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在中国医药行业发展的关键时期，控销模式作为主流营销策略正面临着前所未有的挑战。随着国家市场监督管理总局发布《关于药品领域的反垄断指南（征求意见稿）》，这一长期主导医药营销的模式正站在转型的十字路口。本文将深入分析控销模式在新规下的风险，并探讨未来可能的发展方向。 01 控销模式的现状 控销模式，即制药企业通过独家代理商控制药品销售渠道的营销策略，多年来在中国医药市场占据主导地位。这种模式使得制药企业能够有效管控药品价格、销售区域和市场份额，同时也为企业带来了可观的利润。 然而，随着医药行业改革的深入和监管的加强，控销模式的弊端逐渐显现： 1. 市场垄断：部分企业利用控销模式形成区域垄断，抑制了市场竞争。 2. 价格虚高：层层加价导致药品终端价格居高不下，增加了患者负担。 3. 销售乱象：为达成销售目标，部分代理商采取不正当竞争手段。 02 反垄断新规下的风险 随着《关于药品领域的反垄断指南（征求意见稿）》的发布，医药行业的控销模式面临着前所未有的挑战。这份指南不仅明确了反垄断执法的重点领域，还为识别和规制药品领域的垄断行为提供了具体指引。对于长期依赖控销模式的医药企业而言，这意味着需要重新评估和调整其营销策略。以下是控销模式在新规下面临的主要风险： （1）垄断协议风险 控销模式的核心在于制药企业与代理商之间签订的独家销售协议。然而，新的反垄断指南明确禁止具有竞争关系的药品经营者达成固定或变更药品价格的垄断协议。 具体风险： 价格限制条款可能被视为纵向垄断协议。例如，企业要求代理商按照指定价格销售或限定最低转售价格的做法，可能被认定为违法。 独家代理安排可能被视为市场分割。如果这种安排显著减少了市场竞争，可能会受到反垄断调查。 数量限制条款也可能引起关注。如果企业限制代理商的销售数量，可能被视为变相控制市场供给。 潜在后果： 企业可能面临高额罚款，最高可达上一年度销售额的1%-10%。 相关协议可能被认定为无效，企业将被要求立即停止违法行为。 企业声誉可能受损，影响其市场地位和投资者信心。 （2）滥用市场支配地位风险 在某些细分市场，特别是专利药品领域，制药企业可能占据主导地位。新指南对滥用市场支配地位行为进行了详细规定，这使得控销模式中的某些常见做法面临风险。 具体风险： 高价销售可能被视为掠夺性定价。如果企业利用其市场地位设定不合理的高价，可能被认定为滥用市场支配地位。 拒绝交易行为可能受到质疑。如果企业无正当理由拒绝与某些经销商或医疗机构、商业终端客户交易，可能违反反垄断法。 排他性安排可能被视为限制竞争。要求代理商不得经营竞争对手产品的做法，可能被认定为违法。 潜在后果： 企业可能被要求调整定价策略，这可能影响其利润率。 排他性协议可能被强制终止，企业需要重新构建销售网络。 严重案例可能导致企业被处以巨额罚款，甚至面临刑事责任。 （3）地域限制风险 控销模式通常涉及对代理商销售区域的严格限制，这在新的反垄断环境下可能面临挑战。 具体风险： 绝对地域保护可能被禁止。严格限制代理商只能在特定区域销售的做法可能违反反垄断规定。 跨区域销售限制可能受到质疑。禁止代理商响应其他地区客户主动请求的做法可能被视为不合理的竞争限制。 潜在后果： 企业可能被要求取消或大幅调整区域限制政策。 这可能导致代理商之间的激烈竞争，影响上游厂商对市场的控制力。 价格体系可能因区域限制的放开而被打破，影响企业的整体定价策略。 （4）差别待遇风险 在控销模式下，企业常常对不同规模或地区的代理商采取差异化政策。新指南明确禁止无正当理由实施差别待遇，这使得此类做法面临风险。 具体风险： 价格歧视可能受到审查。对不同代理商或客户群体实施显著不同的价格政策，可能被视为差别待遇。 返利政策可能引起关注。如果返利标准不公平或不透明，可能被认定为变相的差别待遇。 供货优先级别的区分也可能存在风险。在供货紧张时优先供应某些代理商，可能被视为歧视性行为。 潜在后果： 企业可能被要求统一交易条件，这可能影响其灵活运营的能力。 现有的激励机制可能需要重新设计，影响销售策略的有效性。 在极端情况下，企业可能面临反垄断调查和处罚。 （5）搭售风险 控销模式中常见的捆绑销售策略在新指南下面临挑战，特别是当企业在某些产品上具有市场优势地位时。 具体风险： 强制搭售可能被禁止。要求购买某一产品必须同时购买另一产品的做法可能违法。 变相搭售也可能受到scrutiny。通过价格优惠等方式诱导客户购买搭配产品的做法可能引起关注。 潜在后果： 企业可能被要求停止相关销售策略，影响产品组合销售。 这可能导致某些产品销量下降，影响企业整体业绩。 严重案例可能面临反垄断调查和处罚。 03 控销模式的转型方向 （1）全渠道营销策略 "未来全渠道营销才是关键，一定要在控制好价格及渠道体系的情况下尽快拥抱互联网，拥抱BTB、BTC、OTO。" 具体措施： 1、工业企业积极发展线上销售渠道，包括B2B、B2C和O2O模式。 2、工业企业建设由商业公司入驻的分销推广平台，赋能商业渠道，推广终端。 3、建立全渠道数据整合平台，实现线上线下渠道的无缝对接。 4、开发适合不同渠道特点的产品和服务。 潜在影响： 1、有助于扩大市场覆盖面，提高产品可及性。 2、能够更好地应对反垄断法对渠道限制的禁止。 3、可能导致渠道管理复杂度增加，需要更强的协调能力。 工业企业自建分销推广平台，欢迎联系赛柏蓝渠道管理营销专家： 近期国家各项政策出台，对整个医疗体系，零售体系，批发体系，控销体系都是很多不确定因素。最关键的是，医保支付肯定会收紧，而控销随着信息透明化，还有市场不确定因素导致控销体系必将是夕阳业务。而工业联合第二/第三终端更应该让“药品销售回归本质”工业提供优质的产品供应给零售端，零售端合理定价，并且历史的政策红利时代已经结束了，药店需要从卖货属性转向患者服务属性改变，真正从专业服务角度上解决患者的问题，形成地区口碑式销售才能解决当下问题。 该办法的出台，是利国利民的，药品是治病的，不是机会性产品。药价虚高无非是两头买单（国家财政和消费者）在经济下行，零售疲软的时代，工业要承担起精准病症人群专业化服务的下沉，才能持久有市场份额。 （2）价格体系调整 将6-8倍代理空间的产品，降低到3-4倍空间左右。 具体措施： 重新评估产品定价策略，缩小出厂价与零售价之间的差距。 建立更加透明的价格体系，减少层层加价的情况。 考虑经济下行因素，适当降低零售价，提高消费者购买率和回购率。 潜在影响： 可能导致短期利润下降，但有利于提高产品竞争力。 有助于应对反垄断法对"不公平高价"的规定。 可能改变现有的渠道利益分配格局，需要重新设计激励机制。 （3）渠道管理模式创新 对业务员采用工资、费用加提成，对代理商采用佣金制管理。 具体措施： 改革销售团队薪酬体系，从纯提成制转向基本工资加提成的模式。 对代理商实行佣金制，根据实际销售业绩支付报酬。 加强对终端的流向管理、进销存管理和纯销返利管理。 潜在影响： 有助于降低销售人员的不当行为风险。 可能提高渠道管理的透明度和公平性。 需要重新设计考核和激励机制，可能面临一定的执行阻力。 专业化培训和赋能。 （4）加大专业化培训和赋能 具体措施： 加强对销售团队和代理商的产品知识培训。 提供市场分析和客户管理等方面的专业技能培训。 开发数字化工具，支持销售团队和代理商的日常工作。 潜在影响： 提高销售团队和代理商的专业素质，增强市场竞争力。 有助于从单纯的产品销售转向提供综合解决方案。 可能需要增加培训投入，但长期有利于提高销售效率。 （5）合规管理强化 对贴补返利低价的客户只能停止供货，同时里面不能有任何的奖罚管理机制，否则还是会被《反垄断法》打击。 具体措施： 制定严格的合规政策，明确禁止贴补返利等不当行为。 建立健全的内部监督机制，及时发现和纠正违规行为。 定期开展合规培训，提高全员的合规意识。 潜在影响： 有助于降低企业的法律风险。 可能在短期内影响部分客户的合作积极性。 长期有利于建立公平、透明的市场环境。 反垄断新规无疑给传统的医药控销模式带来了巨大挑战，但同时也为行业的健康发展提供了契机。企业需要审时度势，主动调整战略，在合规经营的基础上探索新的营销模式。那些能够快速适应新环境、实现创新转型的企业，将在未来的市场竞争中占据优势地位。 医药行业的未来，不仅需要高质量的产品，更需要负责任的企业公民。通过转型升级，医药企业不仅能够实现自身的可持续发展，更能为患者提供更优质、更可及的医疗服务，最终推动整个行业向着更加健康、公平的方向发展。 更多关于医药终端营销模式变革的学习资料，请联系赛柏蓝：

1 整体表现 AZN近年来的表现绝对堪称MNC中“戴维斯双击”的典范，刨掉中间新冠业务的扰动，业绩和市值的增长曲线如此稳健到丝滑的程度，四年内收入翻倍、市值逐步从$150b逼近$250b。 单季度收入同比增长17%（EPS同比下滑是因为去年有资产处置和交易安排变化等一次性收益），而且肿瘤/心血管/呼吸/罕见病等板块、美/欧/中等市场的增长都较为均衡，属于一眼看去没毛病的健康水平。 凭借如此坚挺的成长，公司果断又上调了全年业绩指引，收入和每股收益的增长都从之前的10-15%上调到15%左右，而且并未考虑诸如Enhertu等分成收入增长的影响。 2 已上市产品 AZN可以说这几年是扛起了肿瘤一哥的大旗，肿瘤板块坐拥五个以上的重磅品种，而且几乎都还有持续爬坡的潜力：Osimertinib在上市多年的情况下，在ADAURA和FLAURA系列试验所推动的辅助治疗和一线NSCLC适应症陆续获批后，销售额仍在持续爬升，LTM累计已超过$6b、且增速仍超过10%，在这个卷疯了的适应症里展现出惊人的统治力；Durvalumab看似在PD-(L)1队伍中排不上号，但通过BTC/HCC/SCLC等差异化适应症，也不声不响爬到LTM累计$4.5b、增速保持在25%；Acalabrutinib与泽布替尼共同侵蚀着Ibrutinib的份额，特别是在1L CLL，LTM累计$2.7b、增速近30%，不过与泽布替尼的差距在不断拉近、目前是后者的1.6倍左右；Olaparib今年大概率能超过$4b水平（加上MRK部分），仍旧是PARP抑制剂中的带头大哥；备受关注的Enhertu，主要其实是靠DS带飞，特别是在HER2 Low乳腺癌和泛肿瘤等适应症在美国市场获批后，近几个季度爬坡显著提速，单季度AZN与DS的销售额合计已超过$1.3b、全年预期超过$5b应该是很妥了，总算有点对得起ADC一哥的咖位；此外，Capivasertib获批短短几个季度的涨势也相当可喜。 心血管板块就靠大腿Dapagliflozin的炸裂表现带飞，在心衰和CKD两大适应症获批后，销售额爬升姿态完全不似已经上市超过10年的老药，LTM累计已接近$7b、增速保持在35-40%，在降糖领域已经有GLP-1这种毁天灭地大杀器存在的情况下依然十分耀眼。 吸入制剂板块的Symbicort和Pulmicort等传统强势品种依然保持平稳，Breztri今年有望接近$1b大关。 自免板块虽然没有那么闪耀的超重磅品种，但也都还算有看点，特别是TSLP单抗Tezepelumab上市两年来爬坡势头不错，单季度销售额近$300m（加上Amgen部分）。 在后新冠时代，传染病板块主要靠RSV，不过Nirsevimab上市后的体量还远不及预期。 收购Alexion得到的罕见病板块LTM累计销售额$7.6b，看起来跟当初$39b的收购对价还有不小的距离，好消息是在Ravulizumab的NMOSD适应症获批后，销售额爬坡有所提速，使得C5 Franchise整体总算有了一定增长，而不只是简单的内部市场份额迭代；至于刚获批的TTR ASO产品Eplontersen，在ATTR-CM适应症之前估计销售额还上不得台面。 3 在研管线 Enhertu在凭借DESTINY-Breast04研究，突破性地将HER2-low（IHC1+, IHC2+/ISH-）纳入乳腺癌治疗范畴之后，今年ASCO上公布的DESTINY-Breast06研究又进一步突破这个边界，还纳入了HER2-ultralow（IHC0），在这个setting里Enhertu相比SOC化疗方案的mPFS为13.2 vs 8.1月（HR=0.62，p<0.0001），特别是对HER2-ultralow患者的mPFS为13.2 vs 8.3月（HR=0.78）、12个月OS率为84.0% vs 78.8%（HR=0.75）。 Osimertinib在凭借FLAURA系列试验征服1L NSCLC后，又在LAURA试验中补齐了最后一块拼图，在这个针对III期EGFR突变的NSCLC根治性放化疗后的巩固治疗研究中，Osimertinib相比安慰剂的mPFS为39.1 vs 5.6月（HR=0.16，p<0.001），OS尚未成熟、且因对照组有81%患者接受奥希替尼的交叉治疗可能降低差异。这无疑又是EGFRm NSCLC领域里程碑式的研究结果，对Osimertinib继续制霸提供进一步的支持。 最近AZN的肿瘤板块确实是捷报频传，除了以上两个最重大的，其他看点包括：另一款ADC重要品种Dato-DXd宣布在TROPION-Lung01试验中针对2L+ nsqNSCLC展现出OS获益（去年ESMO已公布积极的PFS数据），PD-L1单抗Durvalumab在LS-SCLC和NMIBC各有积极的三期临床结果，BTK抑制剂Acalabrutinib联用化疗在治疗1L MCL的三期临床中取得积极结果，不过AKT抑制剂Capivasertib针对TNBC的CaPItello290三期临床却未能达到终点。 顺便再次感叹下公司的PR和IR水平，每次看到下面这种图，感觉就是“哪怕知道你们在画饼我也愿意信”，别说中国企业还有很长的学习之路，放眼全球能把故事讲得如此清晰的药企也是凤毛麟角。 除了肿瘤一路在摧城拔寨，近期还值得关注的主要是心血管两个相对早期的资产，口服PCSK9小分子药物在一期临床展现出在他汀基础上额外52%的降脂效果，醛固酮受体拮抗剂Balcinrenone与Dapagliflozin复方药物在2b期针对CKD患者展现出远优于单药的降低蛋白尿效果、且不引起高血钾风险。 除此以外，管线里还增加了一款FRα ADC、靶向RXFP1的心衰药物、以及靶向OX1R的治疗阿片滥用药物。 4 2030年计划 在今年投资者日上，公司高调官宣了至2030年将年收入提高到$80b的宏伟计划，从2023年的$45.8b起步要在短短7年呢增加75%左右并非易事，而公司显然对现有管线抱有高度信心，高到了可以宣称这一目标已经考虑了管线风险且并不考虑未来的并购增长。 AZN应该说是布局最全面均衡的大药企，肿瘤、心血管、自免、罕见病等板块的重要资产布局几无遗漏，自研和BD两手都硬，而手头的重磅产品又都还在当打之年，公司自己对业绩成长的信心都已经溢于言表，估值又远比前两大更合理，所以继续维持它作为笔者心目中MNC里梦中情股的定位。

■ 双抗 (bsAb) 可使用新作用机制进行治疗和应用，而传统 IgG 抗体无法实现。因此在过去十年中，双抗的开发引起了研究人员的极大兴趣，截至 2023 年底，已有 14 种双抗成功获批：11 种用于治疗癌症，3种用于非肿瘤适应症。 ■ 本文概述了用于治疗癌症的双抗领域的最新进展，专注于已获批或处于临床开发中的双抗，包括双抗介导的信号通路双重调节剂、肿瘤靶向受体激动剂、双抗-药物偶联物、双特异性 T 细胞、自然杀伤细胞和先天免疫细胞接合剂以及双特异性检查点抑制剂和共刺激器。 双特异性抗体（bsAb，bispecific antibodies）是一种通过基因重组、化学偶联或四重杂交瘤的方式构建的、包含两个靶向结合单元的抗体分子，其中每个单元均可独立识别特异性表位，bsAb在体内可以通过不同作用模式（MoA，mechanism of action），以组合或专性方式发挥作用，能够介导超越天然单抗的治疗效果，例如通过向癌细胞招募免疫效应细胞或用单个分子靶向不同的信号传导途径。 靶标选择、表位位置、亲和力、化合价、结合位点之间的距离、分子大小、灵活性、是否存在 Fc 区以及 Fc 介导的效应器功能等特性都是可开发性的重要影响因素。越来越多的癌症治疗方法正在开发中（图 1）。根据癌症类型、临床阶段和作用方式进行分组，临床开发中50% 的双抗处于 II 期和 III 期或已获批。 大约75%的 bsAb 被开发用于治疗实体瘤，实体瘤的治疗主要以 T 细胞接合剂 (TCE；32.9%) 和具有检查点抑制和/或免疫调节作用机制的 bsAb (45.1%) 为主。 大约25%用于治疗血液恶性肿瘤，主要是TCE（75%）和其他 MoA（21.9%），涉及免疫活性，例如由于可用性而通过检查点抑制和/或免疫调节来参与自然杀伤细胞和其他免疫细胞高度肿瘤选择性或谱系特异性抗原。大约 10% 的用于治疗实体瘤的双抗使用了双重信号抑制。迄今为止，bsAb 抗体-药物偶联物 (ADC) 已被开发用于治疗实体瘤。 CPI，检查点抑制剂；ICE，先天免疫细胞接合器；NKCE，自然杀伤细胞接合器。 对 ClinicalTrials.gov、Cortellis 和抗体协会提供的数据进行的搜索显示，有超过 300 项临床试验涉及 200 多种不同的双特异性分子，其中大约 75% 用于治疗实体瘤，（图 1）。前有10种双抗药物被获批用于癌症治疗，其中9种在美国和欧洲获批，卡多利单抗在中国获批。在这 10 种双抗中，有 9 种可归类为 TCE。卡妥索单抗是第一个获批的双抗，于 2013 年撤回市场（表 1 和图 2）。 表 1 | 获批用于癌症治疗的双抗 ADCC，抗体依赖性细胞毒性；ALL，急性淋巴细胞白血病；BCMA，B细胞成熟抗原； BiTE，双特异性 T 细胞接合器；bsAb，双抗；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；EGFR，表皮生长因子受体；EpCAM，上皮细胞粘附分子；GPRC5D，C类G蛋白偶联受体5组成员D； MoA，作用机制；NSCLC，非小细胞肺癌；NHL，非霍奇金淋巴瘤；scFv，单链可变片段； TCR，T细胞受体；TDCC，T 细胞依赖性细胞毒性。获批地区仅限于美国、欧盟 (EU)、日本和中国；产品也可能在其他国家获批，截至 2023 年底。 与疾病相关的表型经常由不止一种途径触发，允许细胞通过使用其他补偿性信号传导途径，通过单一靶标或途径克服药理生长抑制或诱导细胞毒性。同时调节不同疾病相关信号受体和/或途径的双抗可以减少或克服这一限制。 阿米万他单抗 (JNJ-61186372) 靶向 EGFR 和肝细胞生长因子受体 (MET)，这两种受体都会触发非小细胞肺癌 (NSCLC) 的增殖，因此，阻断这两种受体可以比仅阻断一种途径更有效地抑制 NSCLC 生长。 可以通过干扰受体二聚化或络合，或通过阻断受体的配体结合位点来抑制受体激活。在癌症中，来自多个互补或代偿途径的配体和受体通常会导致肿瘤进展和治疗耐药。双抗可以同时阻断两种不同的配体，无论是可溶性的还是细胞膜附着的，或者是配体和受体的组合。 许多抗肿瘤反应是通过激活细胞表面受体介导的，包括免疫反应或通过诱导细胞凋亡导致的细胞死亡。癌症治疗的一种方法是靶向递送受体激活配体，如生长因子、细胞因子和(共)免疫刺激配体，通过将它们融合到抗体或抗体片段上，诱导局部或组织特异性激动活性，从而产生细胞反应。越来越多的抗体-配体融合蛋白正在进入临床试验阶段。 有两种方法使用双抗来靶向递送有效负载（例如细胞毒性剂或放射性）。第一种方法是预靶向治疗，利用双抗的一种结合特异性来靶向肿瘤细胞，另一种结合特异性随后捕获肿瘤上的有效负载。有一种新的自组装双特异性预靶向概念，称为 SADA，使用修饰的 p53 四聚化结构域来延长 GD2 × DOTA 的肿瘤保留。双抗GD2 x DOTA可识别 GD2（一种在癌症中高表达的二唾液酸神经节苷脂）和放射性有效负载 177 Lu-DOTA ，在 TME 中组装并保留，但如果没有四聚化，缺乏半衰期延长，它会迅速从外围清除。到目前为止，临床试验中很少有双抗使用这种 MoA，这可能是由于放射性预先靶向所涉及的复杂后勤工作，不具普遍适用性。 图2| 已获批用于癌症治疗的双抗概述。a，双特异性 T 细胞接合器 (TCE)。b，其他双抗 (bsAb)（非 T 细胞接合剂）。11 种获批的 bsAb 中的 6 种具有 IgG 样结构，由 2 条重链（以深灰色显示的恒定区和以深蓝色或深红色显示的 Vh 结构域）和 2 条轻链（以浅灰色显示的恒定区和以深蓝色或深红色显示的 Vl 结构域）组成）。BCMA，B细胞成熟抗原；EGFR，表皮生长因子受体；EpCAM，上皮细胞粘附分子；GPRC5D，C 类 G 蛋白偶联受体第5成员D。 目前临床开发中很大一部分双抗已处于后期阶段（II 期和 III 期）。治疗实体瘤的bsAb以免疫调节剂为主，包括双CPI（约45%）和TCE（约33%），其次是针对双通路、ICE和双ADC的bsAb。相比之下，TCE 是用于治疗血液恶性肿瘤的主要 bsAb 类别（约 75%），其次是 ICE、双重 CPI 和 NKCE（图 3）。 图3| 目前在临床试验中的双特异性抗体的作用方式。a，通过受体阻断两种不同信号受体（用不同颜色表示）来抑制信号。b，通过抑制可溶性配体（蓝色）和受体来抑制信号。c，通过两种不同配体的双重阻断来抑制信号。d，通过双抗 (bsAb) 药物缀合物进行药物输送（缀合物以浅蓝色表示）。e，有针对性地阻断“别吃我”信号（CD47-SIRPα相互作用），导致巨噬细胞吞噬。f，封锁“不要吃我信号”与检查点抑制相结合。g，效应细胞通过作为 T 细胞上 T 细胞受体 (TCR) 一部分的 CD3 或自然杀伤细胞上 CD16 (FcγRIIIa) 的参与。h，肿瘤细胞结合介导的免疫细胞（共）刺激。i，PDL1 结合介导的免疫细胞（共）刺激。j、双重免疫细胞共刺激。k，肿瘤靶向 PDL1 通路抑制。l，肿瘤靶向PD1通路抑制。m，检查点结合介导的免疫细胞（共）刺激。n，双重检查点抑制。o，通过配体阻断实现双重检查点和可溶性转化生长因子-β (TGFβ) 信号传导抑制。展示了实体瘤和血液恶性肿瘤的靶分子和肿瘤相关抗原 (TAA) 的示例。注意：bsAb 可以同时发挥多种作用模式 (MoA)。 Ang2，血管生成素2；APC，抗原呈递细胞；BCMA，B细胞成熟抗原；CDH17、钙粘蛋白17；DLL4，类δ典型Notch配体4；EGFR，表皮生长因子受体；EpCAM，上皮细胞粘附分子；FRα，叶酸受体-α；GPRC5D，C类G蛋白偶联受体5组成员D；HLA，人类白细胞抗原；ICOS，诱导性T细胞共刺激；LAG3，淋巴细胞相关基因3；TIGIT，具有免疫球蛋白和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体；VEGF，血管内皮生长因子。 癌症免疫治疗中使用的大多数双抗或是通过 T 细胞驱动的天然或内源免疫发挥作用，例如通过增强预先存在的抗肿瘤反应和/或克服检查点抑制，或是通过双抗驱动参与、激活等提供合成免疫或通过提供合成免疫，例如通过bsabb驱动的免疫细胞的参与、激活和募集(图3)。本文概述了 bsAb 和多特异性抗体的最重要的 MoA，包括 CPI、效应细胞接合器（包括 TCE 和 ICE）以及共刺激 bsAb。 表 2 | 后期临床开发中选定的双抗概述 BiTE，双特异性 T 细胞接合器；BCMA，B细胞成熟抗原；bsAb，双抗；BTC，胆道癌；cL，共同轻链；DART，双重亲和力重新定位；DLL4，δ样典型Notch配体4；EGFR，表皮生长因子受体；EpCAM，上皮细胞粘附分子；Fchet，异二聚化Fc；LAG3，淋巴细胞相关基因3；Nb，纳米抗体；NHL，非霍奇金淋巴瘤；NSCLC，非小细胞肺癌；PDC，胰腺导管腺癌；scFv，单链可变片段；TIGIT，具有免疫球蛋白和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体；TGFβ，转化生长因子-β；VEGF，血管内皮生长因子。a晚期包括关键的II期、II/III期和III期临床研究。 许多干扰免疫检查点的单特异性抗体（例如 CTLA4 或 PD1/PDL1）被获批用于癌症免疫治疗，包括 ipilimumab、tremelimumab、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、avelumab、durvalumab 或 cemiplimab59。 效应细胞接合器 在过去的二十年中，特异性结合肿瘤表面抗原和 TCR 的 CD3ε 链的 TCE 在此类 bsAb 中占据主导地位。第一个获批上市的bsAb是小鼠/大鼠嵌合上皮细胞粘附分子（EpCAM）×CD3ε bsAb catumaxomab101，该药物于2009年在欧盟（EU）获批用于腹腔内治疗恶性卵巢腹水，但随后被撤回。目前中国正在再次进行腹腔给药临床试验评估。 尽管 TCE 在效应细胞接合器领域占据主导地位，但仍在大力开发下一代 ICE，其中包括 NKCE 和 bsAb，可接合骨髓源性细胞 (MDC) 进行吞噬作用，包括中性粒细胞和巨噬细胞/单核细胞。与传统单克隆抗体相比，几种具有增强 ADCC 功能的 Fc 工程化 IgG1 抗体已获批，包括 obinutuzumab、mogamulizumab、tafasitamab、margetuximab 和 amivantamab190。 为了进一步增强 ADCC 功能，使其超越 Fc 工程 IgG1 抗体的功能，针对自然杀伤细胞上不同表面分子（例如 CD16、NKG2D、NKp46 或 NKp30）的各种双特异性 NKCE191 已被开发为免疫疗法。这些 NKCE 中最先进的是用于治疗霍奇金淋巴瘤的短半衰期 CD30 × CD16 双特异性 bsAb，可用作单一疗法、与检查点抑制相结合或与自然杀伤细胞输注相结合。 bsAbs领域仍在不断进步，以进一步探索和扩展技术和应用。学术界、生物技术和制药行业所追求的各种早期探索性双抗方法都是有前景的。 a，三特异性 T 细胞接合器 (TCE)，具有集成共刺激，通过 CD3 结合同时激活 T 细胞受体 (TCR)（信号 1），并通过与 CD28 结合进行共刺激（信号 2）。 b，双抗（bsAb）前药的作用模式。灭活抗体以产生前药并重新激活位于所需作用位点的前药的一般概念包括封锁结合位点以灭活和蛋白酶诱导的被封锁抗原结合位点的激活、响应于目标环境（例如酸性 pH 或 ATP）的亲和力调节以及组装 或由于补充前药通过高局部浓度局部富集而引起的交换反应。 c，蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 方法通过与表面抗原（肿瘤相关抗原 (TAA)）和降解剂部分（例如膜 E3 连接酶）结合，导致细胞表面靶标的内化和蛋白酶体降解。 d，bsAb 递送（例如通过基因疗法）至 CAR-T 细胞中。 e，细胞因子模拟bsAb通过将受体结构域引入空间附近来触发细胞因子受体途径， bsAb 领域最近取得了实质性进展，到 2023 年底，已有十多种 bsAb 获批，许多不同的方法正在临床中进行测试。抗体需要针对某些应用进行定制，并且将依赖与其他方法的组合来最大化其功效和安全窗口。在不久的将来，具有多种特异性的抗体疗法的开发可能会出现在以下四个领域： ①针对具有明确依赖性的肿瘤的肿瘤相关 RTK 的 bsAb； ②bsADC 用于以更高的选择性靶向肿瘤； ③用于靶向降解适用于各种途径的细胞表面蛋白的双特异性 PROTAC； ④以及用于癌症免疫治疗的多特异性抗体，如T细胞疗法，TCE或CAR-T 。 与其他癌症药物一样，通过改进诊断方法和新开发模式，将bsab和基于多特异性抗体的疗法应用于疾病早期的患者，对于实现治愈癌症患者的目标至关重要。 参考文献： Brinkmann, U. & Kontermann, R. E. Bispecific antibodies. Science 372, 916–917 (2021). Weber, F. et al. Brain shuttle antibody for Alzheimer’s disease with attenuated peripheral effector function due to an inverted binding mode. Cell Rep. 22, 149–162 (2018). Zhao, P., Zhang, N. & An, Z. Engineering antibody and protein therapeutics to cross the blood–brain barrier. Antib. Ther. 5, 311–331 (2022). Galvez-Cancino, F. et al. Fcγ receptors and immunomodulatory antibodies in cancer. Nat. Rev. Cancer 24, 51–71 (2024). Pyzik, M., Kozicky, L. K., Gandhi, A. K. & Blumberg, R. S. The therapeutic age of the neonatal Fc receptor. Nat. Rev. Immunol. 23, 415–432 (2023). 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。