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欢迎关注凯莱英药闻 近日，信立泰宣布，旗下子公司美国Salubris Biotherapeutics自主研发的JK07在用于治疗成人慢性心力衰竭的的MRCT II期临床试验中获得积极的中期数据。 JK07是一款重组人神经调节蛋白1（NRG-1）-抗HER3抗体融合蛋白注射液，是心衰领域首个进入临床开发阶段的抗体融合蛋白、选择性ErbB4激动剂，拟开发适应症包括射血分数降低的心衰（HFrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）。 关于II期研究最新数据 II期临床试验为一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，旨在评估JK07在HFrEF和HFpEF患者中的安全性和有效性。试验计划纳入282例心衰患者，按照2:1的比例随机接受JK07或安慰剂治疗。本次中期分析纳入了最初随机的68名患者。 数据显示，JK07在低剂量组（0.045mg/kg）中显示出良好的安全性和耐受性，两组（试验组与安慰剂组）在不良事件（AE）的发生频率和严重性方面不存在有意义的差异。此外，也初步观察到了JK07积极的疗效信号。 关于JK07 JK07 是一种重组融合蛋白，由完全人源免疫球蛋白 IgG1 单克隆抗体和NRG-1的活性多肽片段组成。 NRG-1 是一种经过临床验证的生长因子，在心力衰竭中表现出良好的活性，但也有不良副作用。研究表明，NRG-1 通过与两种不同的受体（ErbB3 和 ErbB4）相互作用来诱导信号传导。ErbB4 通路似乎负责心脏的再生作用，而 ErbB3 通路似乎主要负责重组 NRG-1 的安全性和耐受性限制。通过使用抗体融合设计阻断ErbB3 信号传导，JK07 选择性地刺激具有良好药代动力学特征的 ErbB4 通路，这有可能显着拓宽 NRG-1 的治疗窗口并产生更好的临床效果。 1b 期临床试验显示，单次服用 JK07 后，所有剂量组的患者在第 90 天内射血分数 (EF) 均有所改善。与安慰剂组相比，JK07 在所有剂量组均显示出有临床意义的 LVEF（左室射血分数）的改善，且靶点相关的替代生物标志物呈剂量依赖性改变。D180（单次给药 180 天后），中、高剂量组 LVEF 平均改善 ≥ 31%。JK07总体耐受性良好，大多数不良事件为轻度至中度，仅在最高剂量组发生一例严重不良事件（3 级）。 临床前研究显示，JK07在体外选择性激活ErbB4。在HF的啮齿动物LAD模型中，选择性ErbB4激活与NRG-1一样有效地改善LVEF和症状。在恒河猴自发性心力衰竭模型中，JK07治疗HFrEF的效果与沙库巴曲/缬沙坦相当，治疗HFpEF的效果优于沙库巴曲/缬沙坦。 关于ErbB4药物 ERBB家族成员主要包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）四种同源受体。已知HER4有七种配体，包括NRG1-4，HB-EGF，BTC，EPR，HER4与配体结合后被激活，通过MAPK和PI3K-AKT信号通路向下游传递信号。HER4在人体许多组织中都有表达，对心血管、神经和内分泌系统的正常发育至关重要。 据不完全统计，目前在研的ErbB4药物约20余种。 关于心衰 心衰（Heart Failure）是由多种原因导致心脏结构和（或）功能异常改变，心室收缩和（或）舒张功能发生障碍引起的一组复杂临床综合征，主要表现为：呼吸困难、疲乏和液体潴留等。 根据中国心力衰竭诊断和治疗指南（2024），心衰分为三大基本类型：射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF），其中HFrEF 和HFpEF为主要的心衰类型。 流行病学数据显示，2000 年以来国内心衰患病率持续升高。2017 年中国25 岁及以上成人心衰患病率达1.10%（相当于1210 万患者），发病率达248/10 万人（相当于每年新增300 万患者）。 目前治疗慢性心衰的药物包括： 降低死亡和/或心衰住院风险：肾素‑血管紧张素系统抑制剂（RASI），包括：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）；β受体阻滞剂（BB）、醛固酮受体拮抗剂（MRA）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂等； 缓解症状和改善功能：利尿剂、洋地黄类和其它血管扩张剂等。 根据GlobalData 预测，全球主要国家的心衰药物市场规模将从2018 年的37 亿美元增长至2028年的221 亿美元，CAGR 高达19.5%，主要系患病率的升高和新药获批驱动扩容。根据智研瞻产业研究院，中国心衰药物市场规模从2019 年的51 亿元增长至2023年的74 亿元。 关于信立泰 信立泰药业成立于1998年，是一家立足中国、面向全球、研产销一体化的创新驱动型医药企业。公司拥有全链条创新药研究和开发能力，聚焦心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤、骨质疏松以及慢性肾脏病等慢病领域；全球范围内设有五大创新药研发中心，形成以小分子化药、生物药、siRNA小核酸与基因编辑药物、医疗器械为主的创新平台，开发具有临床价值的创新产品。公司不断提高药品可及性，产品覆盖欧洲、亚洲、非洲、北美洲、南美洲的多个国家和地区，惠及全球患者。 参考资料 1、公司官网 2、东方证券 3、Insight数据库 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

2024年，美国食品药品监督管理局(FDA)药品评价研究中心(CDER)共批准了50种新药，包括34个化药和16个生物药，获批数量虽然低于2023年，但仍处于历史高位水平。 图1 美国FDA历年批准的新药数量 数据来源：FDA官网、药智网整理 1 化药：小分子仍是主流 从药物类型来看，2024年FDA批准的50个新药中，化药有34个，其中小分子28个，占比56%，可见小分子仍然是新药的最主要类型，远超其他形式药物。 另外获批的化药新药中还有3个显像剂，2个小核酸和多1个肽药物。新型药物虽然备受期待，但获批数量还很少，小核酸和多肽药物在经历了2023年的小高峰后，2024年获批数量有所回落，仅有3个获批上市。 图2 2024年FDA批准的新药药物类型分布 资料来源：FDA官网、药智网整理 但是我们也看到这些新型药物正在不断拓展疆域，例如小核酸药物此前主要集中在罕见病领域，然后拓展到慢性病领域，而2024年又将适应症拓展到了肿瘤领域。 2024年6月，美国FDA批准Geron公司的Rytelo（imetelstat）上市，用于治疗患有低风险至中等-1风险的骨髓增生异常综合征（MDS），并伴有输血依赖性贫血（需要在8周内使用4个或更多红细胞单位）的成年患者，这些患者对红细胞生成刺激剂（ESA）没有应答或失去应答或不符合使用ESA的条件。这是首个获得美国FDA批准的端粒酶抑制剂。 Rytelo是一种“first-in-class”的寡核苷酸端粒酶抑制剂，通过抑制端粒酶活性，控制癌变干细胞和祖细胞的无序增殖，诱导癌变细胞凋亡，具有改变疾病进程的活性。它被行业媒体Evaluate列为今年有望获批的十大潜在重磅疗法之一。 2 生物药：双抗抢占实体瘤市场 生物药方面，2024年美国FDA共批准16个生物新药，其中单抗10个，双抗3个，融合蛋白和其他蛋白3个。 适应症方面，肿瘤和免疫疾病依然是抗体药物的主战场。但与往年不同的是，2024年FDA批准的3个双特异性抗体都是针对实体瘤，而此前除了强生的Amivantamab和Immunocore公司的Tebentafusp适应症为实体瘤，其余获FDA批准的抗肿瘤双抗都是针对血液瘤。 Imdelltra 2024年5月，FDA批准了安进公司的CD3/DLL3双特异性T细胞结合器（BiTE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。Imdelltra是第一个也是唯一一个靶向DLL3的双特异性T细胞接合疗法，可激活患者自身的T细胞攻击表达DLL3的肿瘤细胞。 随着Imdelltra的获批，针对DLL3靶点的交易持续火热。 2024年12月29日，恒瑞医药与美国IDEAYA Biosciences公司就DLL3 ADC药物SHR-4849达成许可交易，交易总金额可达10.45亿美元（包括7500万美元首付款，研发里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过7.7亿美元）。 2025年1月2日，信达生物与罗氏就新一代DLL3 ADC药物IBI3009达成全球独家合作与许可协议，信交易总金额可达10.8亿美元（包括8000万美元首付款和最高达10亿美元的开发和商业化潜在里程碑付款，以及销售提成）。 Ziihera 2024年11月，FDA加速批准Jazz Pharmaceuticals与Zymeworks联合开发的Ziihera（Zanidatamab）上市，用于治疗经治的、不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）的胆道癌（BTC）成人患者。这是首个也是唯一一个用于治疗HER2+BTC的靶向HER2的双特异性单抗。 百济神州曾于2018年以4000万美元首付款+3.9亿美元的里程碑付款，获得zanidatamab和另一款在研药物ZW49在亚洲（除日本外）、澳大利亚和新西兰的独家开发和商业化权利。 Bizengri 2024年12月，FDA加速批准Merus公司的HER2/HER3双特异性抗体Bizengri（zenocutuzumab）上市，用于治疗携带NRG1基因融合（NRG1+）的晚期不可切除或转移性胰腺导管腺癌或非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，这些患者在接受既往全身治疗后出现疾病进展。根据Merus公司新闻稿，这是美国FDA批准的首款治疗这一患者群体的靶向疗法。 另外，康方生物的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗于2024年5月在中国获批上市，联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 3 企业：小公司脱颖而出 从企业来看，FDA获批的新药来源很分散，除了罗氏和礼来斩获了2个新药，其他药企都只有1个，而2023年辉瑞曾一家获批6个新药。从药企类型来看，跨国大药企（MNC）占比较往年有所减少，而小公司表现亮眼。 这一变化一方面可能是小公司在新技术中占据重要地位，是创新的主要来源；另一方面也反映了生物技术公司更愿意自己销售产品，而不是被收购或引入大型制药合作伙伴。 在2024年凭借新药声名鹊起的生物技术公司不在少数，包括Madrigal拿下首个MASH新药Rezdiffra、Verona推出20年来首款COPD新机制药物Ohtuvayre等。 Rezdiffra 2024年3月，FDA批准Madrigal公司Rezdiffra(resmetirom)联合饮食和运动，用于治疗F2-F3期的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，曾称为NASH）成人患者。这是美国FDA批准的首款MASH疗法。 Ohtuvayre 2024年6月，FDA批准Verona（VRNA）公司的Ohtuvayre(ensifentrine)上市，作为维持疗法治疗慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者。Verona新闻稿指出，该药是COPD治疗领域近20年以来首个获批上市的新机制吸入制剂。 另外，Ascendis Pharma的Yorvipath是首款获FDA批准用于治疗成人甲状旁腺功能减退患者的药物，Geron公司的Rytelo是首个获得美国FDA批准的端粒酶抑制剂…… 今年，FDA批准的新药中还有2款来自中国药企，分别为贝达药业的ALK抑制剂恩沙替尼和百济神州的PD-1单抗替雷利珠单抗。 4 结语 2024年已悄然落幕，步入2025年，生物医药行业依旧面临挑战也迎来机遇。随着美国新一届总统及其团队的履新，生物医药行业或将迎来一系列变革，例如《通胀削减法案》（IRA）是否会进一步推进。与此同时，人工智能（AI）及其他前沿技术的蓬勃发展，正以前所未有的动力推动着生物技术领域的创新与突破，引领着行业迈向新的高度。总体而言，尽管生物医药领域面临种种挑战，但依然拥有一个充满希望的未来。 附表 2024年美国FDA CDER批准的50款新药 注：清单包括CDER批准的多种新药及部分生物制品，不包括疫苗、过敏性产品、血液和血液制品、血浆衍生物、细胞和基因治疗产品，以及生物制品评估和研究中心在2023年批准的其他产品。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

点击蓝字 关注我们 编者按 胆道恶性肿瘤（BTC）发病率逐年升高，恶性程度高，预后差，且具有高度异质性，分子诊断与精准治疗对于BTC的临床诊疗具有重要意义。近日，在2024中国抗癌协会肝癌专业委员会亚太论坛暨第四届大连肝胆胰肿瘤综合诊疗学术会议上，解放军总医院第五医学中心陆荫英教授作题为《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床的前沿性探索》的精彩报告，深入介绍BTC驱动基因及治疗现状，并分享了HER2分子诊断和精准治疗研究方面的最新进展。 01 BTC驱动基因及治疗现状 国内外权威指南推荐将免疫检查点抑制剂联合化疗作为晚期胆管癌（BTC）的一线标准治疗方案。特别是TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项Ⅲ期研究的结果表明，化疗结合免疫治疗能够为晚期BTC患者带来显著生存获益（图1）。然而，即便如此，现有的疗效仍未能满足当前的临床需求，而精准治疗为提高晚期BTC的疗效提供了新的思路。 图1. 国内外权威指南晚期BTC一线治疗推荐免疫+化疗 （源自讲者幻灯） 在BTC患者中，大约有一半存在基因突变，而且根据肿瘤发生的解剖位置，肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌的突变基因及发生率各有不同（图2）。针对这些特定突变的靶向治疗正在不断开发中，目前以HER2、FGFR2、IDH1为靶点的多种靶向治疗药物为临床提供了更多的个性化治疗选择。 图2. BTC潜在治疗获益的分子靶向突变频率 （源自讲者幻灯） 02 晚期BTC抗HER2治疗的前沿进展 HER2基因在多种恶性肿瘤中表达显著升高，与肿瘤的侵袭性、复发和转移风险紧密相关。HER2阳性率/高表达发生率在BTC不同解剖部位存在差异，其中胆囊癌发生率最高。既往研究表明HER2阳性是胆囊癌独立预后因素，HER2阳性晚期BTC患者与阴性患者相比，死亡率显著升高（图3）。 图3. HER2阳性与胆囊癌预后不良相关 （源自讲者幻灯） 目前晚期BTC后线抗HER2治疗主要药物分为四类。其中，抗HER2单抗类药物以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为代表。作为抗HER2人源化单抗，这两种药物均可通过与HER2特定结构域结合，阻断HER2下游信号通路从而实现抗肿瘤效应。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗后线治疗HER2阳性BTC的客观缓解率（ORR）为23%（MyPathway研究，NCT02091141），成为CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南推荐二线治疗方案（2A类证据）；此外，曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性BTC的ORR可达29.4%。 HER2靶向小分子药物，如拉帕提尼、伐利替尼、来那替尼单药或联合卡培他滨治疗BTC未能展示出显著临床获益，因此需要考虑更为有效的联合治疗方案。而图卡替尼+曲妥珠单抗治疗后线HER2阳性BTC展现出良好疗效，确认的ORR（cORR）高达46.7%（SGNTUC-019研究）。 为进一步提升疗效，抗体偶联药物（ADC)、抗HER2双特异性抗体等创新药物正在为后线BTC治疗带来更进一步的临床获益（图4）。 图4. 晚期BTC后线抗HER2治疗主要药物研究进展 （源自讲者幻灯） ADC是由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体与不同数目的小分子毒素药物通过连接子（Linker）偶联组成的，其核心作用机制包括：①内吞释放毒素；②ADC抗体成分与免疫效应细胞结合，引发抗肿瘤免疫（CDC、ADCC和ADCP效应）；③ADC的抗体成分保留其活性特征，因此仍可干扰靶标功能从而抑制肿瘤生长（图5）。目前已有研究证实此类药物T-DXd在≥2线治疗HER2阳性BTC患者具有良好获益（DESTINY-PanTumor02研究），且由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1偶联而成的ADC类药物T-DM1治疗HER2扩增BTC的ORR也可达17%。 图5. ADC类抗HER2治疗药物作用机制 （源自讲者幻灯） 泽尼达妥单抗（ZW25）是一种HER2双特异性抗体，可同时结合两个非重叠的HER2表位，即双互补位结合，较既往抗HER2药物具有更强的抑制作用。临床前研究表明其具有更强的CDC、ADCC和ADCP效应，抗肿瘤活性高于曲妥珠单抗单药或联合帕妥珠单抗（图6）。 图6. 抗HER2双特异性抗体类药物作用机制 （源自讲者幻灯） 在HERIZON-BTC-01研究中，ZW25作为单药治疗HER2阳性BTC的Ⅱb期临床试验取得了积极成果。在既往经治的HER2阳性BTC患者中，ZW25显示出显著的抗肿瘤效果和良好的安全性。长达两年的中位随访期间，cORR为41.3%，中位缓解持续时间（mDoR）达到14.9个月，中位生存期（mOS）为15.5个月，其中IHC 3+患者的mOS更是达到了18.1个月。 此外，ZW25安全性良好，严重不良事件的发生率较低，且未观察到治疗相关的死亡事件。与其它抗HER2治疗非头对头数据相比，ZW25疗效优异且安全性良好。目前泽尼达妥单抗已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入优先审评，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性BTC患者。 当前T-DXd与ZW25均在开展Ⅲ期临床试验，探索HER2阳性BTC一线治疗数据，期待结果造福患者（图7）。 图7. 抗HER2靶向治疗主要药物疗效及安全性数据（非头对头对比） （源自讲者幻灯） 03 分子诊断在BTC抗HER2治疗中的临床应用 分子诊断对于肝胆肿瘤临床诊断、个体化治疗方案的制定等方面具有重要意义。陆荫英教授牵头的专家组更新并修订了2024年版《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》（图8），旨在进一步规范并推动肝胆分子诊断技术的临床应用。关于HER2的分子诊断与治疗推荐，共识推荐意见4指出：对于不可切除或转移性BTC患者，建议行HER2（ErbB2）过表达/扩增检测。二线系统治疗时，HER2过表达/扩增的无法切除或转移性BTC患者，建议帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（证据级别：2，推荐等级：C），或者德曲妥珠单抗（证据级别：2，推荐等级：C），或者泽尼达妥单抗（证据级别：2，推荐等级：B）。 图8. 肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识（2024年版） （源自讲者幻灯） 总结与展望 BTC中HER2阳性或过表达与患者的不良预后密切相关，因此针对HER2的靶向治疗已成为治疗选择的重要方向。其中，ZW25作为HER2靶向双抗类药物的代表，展现出优异的疗效和安全性。精准治疗是晚期BTC治疗的未来发展趋势，随着对HER2相关发病机制的深入研究和新型药物的不断开发，我们期待能够为患者带来更好的临床获益。未来的治疗策略将更加注重个体化和精准化，以进一步满足患者的临床需求，提高治疗效果，改善患者的生活质量。 （来源：肿瘤瞭望消化时讯） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。