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还在为科研难题困扰？中国科学院上海有机化学研究所张新刚课题组研发的DFASs试剂重磅上线！这种偕二氟烯丙基化试剂实用、稳定且具高选择性，在药物化学、化学生物学等领域展现出巨大潜力，能实现偕二氟烷基化合物的快速合成和生物分子修饰。01背景介绍CF₂基团作为生物等排体，引入它能提升母体分子亲脂性、代谢稳定性、改变分子构象等，被广泛用于药物和生物活性分子设计。在引入CF₂基团的方法中，二氟烷基化是重要的方法之一。其中，芳香族、烯烃和炔烃的二氟烷基化已有不少成果，但sp3碳的二氟烷基化，尤其是构建一级、二级和三级烷基C-CF₂R键，依旧是难题。张新刚课题组研发的DFASs试剂于2022年陆续问世，突破了C(sp3)-CF₂R构建的限制，还能高选择性地修饰多肽中酪氨酸和半胱氨酸残基。3,3-二氟烯丙基锍盐(DFASs)的应用2.1 突破C(sp3)-CF₂R构建难题    在低催化剂用量CuBr催化下，DFAS试剂(图2,化合物1a，cas# 2839167-38-1)可与各种芳基或烷基锌试剂高区域选择性地生成系列偕二氟烯丙基化合物，后者可以通过产物中烯烃的各种反应（如环丙烷化、双羟化、烯烃复分解反应等）实现进一步化学转化[1]。图2 铜催化的有机锌试剂与DFASs的交叉偶联反应    以合成CF2修饰的棕榈酸化合物18为例（图3），传统方法需6步，总产率仅32%；而使用DFAS试剂，4步即可完成，总产率达52%。DFASs可用于偕二氟烷基化合物的快速合成。图3 有机锌试剂与DFASs的交叉偶联反应与传统氟化试剂的合成路线比较2.2 构建含氟张力脂肪环    通过有机金属试剂先与TCP亲核加成，然后通过铜催化与DFASs交叉偶联的逐步过程，生成氟烷基化BCPs；通过铜催化TCP、有机锌试剂与DFASs的三组分一锅法碳卡宾转移过程则生成氟化CyBus（图4）[2]。DFASs试剂的应用为复杂氟化张力环的多样化合成提供了方法，在药物化学具有一定的应用前景。图4 基于DFASs试剂的含氟张力脂肪环分子的构建策略    由于TCP的桥联C−C键易被有机金属试剂进攻开环，得到的金属化BCP易于参与后续的交叉偶联反应，因此采用亲核加成TCP，然后与DFAS催化交叉偶联的步骤来合成氟化BCPs，即可避免DFAS与亲核试剂直接交叉偶联产生的副产物。但是当改变反应物与铜催化剂的加入顺序，DFASs便可以高效的用于偕二氟烯丙基化CyBus化合的构建。出乎意料的是，取代基的性质及其在芳环上的位置严重影响了产物的结构。当芳基锌试剂在对位上带有羧酸酯或氰基时，还可以产生一个CyBu和BCP连接的有趣结构，x射晶体结构分析进一步证实了6a的结构（图5）。图5 基于DFASs试剂的含氟张力脂肪环分子的构建2.3 生物活性分子修饰的得力助手2.3.1多肽与蛋白酪氨酸残基修饰    多肽或蛋白酪氨酸残基的氟烷基化不仅可能影响其生物化学过程，还可改善肽的疏水性并提高其代谢稳定性。但传统修饰方法难以精准、高效实现二氟烷基化。DFAS试剂（图6，化合物2a,cas# 2839167-38-1）能在温和碱性缓冲溶液中，选择性地对酪氨酸残基进行O-二氟烯丙基化[2]。该反应官能团兼容性好，不会对多肽或蛋白的其他官能团造成干扰，保证了分子结构的完整性，适用于多种含酚羟基的寡肽和生物活性分子，为药物设计和发现带来了新的契机。图6 在生物活性分子或肽中的酚羟基后期高选择性偕二氟烯丙基化2.3.2 水相下无保护多肽半胱氨酸残基修饰    半胱氨酸残基选择性氟化应用广泛，但未保护肽的半胱氨酸残基选择性氟化方法有限。DFASs试剂（图7，化合物3）凭借其独特的结构设计，能够在水相条件下，在多种官能团（如胍基、胺基、醇羟基、酚羟基、羧基）裸露的情况下，高选择性地修饰多肽中半胱氨酸巯基。借助自由基加成或使用特定的DFAS试剂（图7，化合物3a,cas# 2982242-36-2）进行click反应，还能实现生物正交的级联修饰，助力蛋白质研究和生物探针开发（图8）[3]。图7 水相下无保护多肽 S-选择性偕二氟烯丙基化图8 S-选择性偕二氟烯丙基化，可实现生物正交的级联修饰03DFASs试剂的出现，为药物化学和化学生物学等领域的科研工作带来了新的希望和可能。它解决了长期以来困扰科研人员的难题，为生物分子的精准修饰和含氟化合物的合成提供了高效的方法。如果您也在相关领域从事研究工作，不妨尝试使用DFASs试剂，开启科研新征程！参考文献：1.Angew.Chem.Int.Ed.2022,e202210103.2.ACS Catal.2024,14,5879−5887.3.Chem.Sci.2024,15,2937-2945.4.Chem.Sci.2024,15,10002-10009.

点上方蓝字“ioncology”关注我们， 然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” 编者按 年终岁末，温故知新。由北京肿瘤防治研究会、中国老年保健协会、北京医爱公益基金、北京陈菊梅公益基金共同主办的“2024北京紫禁城肺癌年度会议暨第十六届肺癌多学科诊治进展研讨会”于2024年12月13-14日在北京顺利召开。 会上，南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授以《抗肿瘤血管治疗的现状和展望》为题作主题报告，宋教授系统性回顾了肺癌抗血管治疗发展历程，阐述了大分子、小分子抗血管生成药物治疗策略相关研究进展，并对未来抗血管生成药物在肺癌领域治疗策略探索方向进行展望。肿瘤瞭望对报告内容进行整理，以飨读者。 宋勇教授 宋勇 教授 主任医师、博士生导师 南京大学医学院金陵医院呼吸与危重症医学科 中国药科大学南京天印山医院胸部肿瘤中心 南京大学呼吸病学研究所所长 中华医学会呼吸病分会委员 江苏省医学会呼吸病分会主任委员 江苏省医师协会呼吸分会候任会长 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 《Translational Lung Cancer Research》杂志主编、《中华医学杂志》编委 PART1 1 抗血管治疗起源及机制探索 1971年Judah Folkman提出肿瘤生长依赖血管生成，诱导血管生成是恶性肿瘤的十大特征之一， 它为肿瘤的发生发展提供了生长侵袭的微环境，并参与肿瘤发生发展的各个环节，抑制血管生成可作为治疗肿瘤策略之一。肿瘤新生血管机制多元，涵盖芽生血管生成、骨髓干细胞衍生的血管形成、血管模拟、血管套叠、肿瘤干细胞衍生的血管形成等多种形式，为抗血管治疗提供关键靶点。 2 发展历程 自 20 世纪 70 年代起，肺癌抗血管治疗理论萌芽，历经数十年，从基础理论探索至药物研发与临床应用，不断突破。血管内皮生长因子A（VEGFA）的发现、人源化VEGF单抗合成等关键节点不断推动其发展。 PART2 肺癌抗血管治疗药物分类及临床研究进展 1 大分子抗血管药物 一线联合化疗——可实现OS获益 ECOG 4599研究：一项Ⅲ期多中心临床研究，探索了贝伐珠单抗对比化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的有效性。结果显示，贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂组中位OS达14.2个月，优于对照组10.3个月。 BEYOND研究：探索了贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案在亚裔或中国晚期非鳞NSCLC患者人群中的疗效，结果显示与单纯化疗组比较，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗组的mPFS明显延长，ORR明显提高，mOS明显延长。 一项恩度联合NP（长春瑞滨/顺铂）方案治疗晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究长期生存的随访结果显示，治疗组与对照组的ORR分别为35.4%和19.5%，mTTP分别为6.3和3.6个月，mOS分别为13.75和9.77个月，研究表明恩度联合NP方案对晚期NSCLC患者有良好的疗效和安全性。 REVEL研究对转移性NSCLC 患者接受雷莫芦单抗联合多西他赛与多西他赛单药进行了比较评估，研究结果提示雷莫芦单抗联合化疗的安全性较好，患者生存获益较好。 一线联合靶向治疗——仅PFS获益 JO25567研究：一项随机、开放标签的II期临床研究，旨在比较厄洛替尼单药与厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC患者的安全性及有效性。研究结果显示联合组与单药组相比有更好的PFS和肿瘤反应率，但最终OS差异没有统计学意义。 NEJ026研究：比较了贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗EGFR突变阳性患者的疗效及安全性。结果显示，联合组mPFS显著获益，达到研究主要终点，但两组的mOS差异仍无统计学意义。 一线联合免疫治疗——PD-L1高表达晚期NSCLC获益显著 对于PD-L1≥1%晚期NSCLC患者，WJOG10718L研究结果显示，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1≥50%晚期NSCLC，ORR为64.1%，mPFS为15.9个月，整体疗效良好。 JVDF研究结果证明了在 NSCLC 队列中雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 高表达（TPS≥50%）人群较 PD-L1 低表达（TPS 1%-49%）人群疗效更佳，总体耐受性良好。 EGFR-TKI耐药后治疗——抗血管免疫联合四药方案展现生存获益 CheckMate 722与KeyNote 789两项研究结果均显示，EGFR-TKI耐药后免疫联合化疗疗效有限，未能达到显著性获益。IMpower150研究评估了阿替利珠单抗（A）联合贝伐珠单抗（B）及卡铂（C）和紫杉醇（P）一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效。结果表明，ABCP方案相较于BCP方案，对于EGFR突变亚组TKI经治人群PFS有更显著的获益，OS有获益趋势。由此可见，抗血管生成药物免疫联合方案展现了生存获益的潜力，但仍需要大型前瞻III期研究的验证。 ORIENT-31研究：证实了信迪利单抗+贝伐珠单抗＋化疗对比化疗治疗TKI耐药后NSCLC，PFS有更显著获益。值得一提的是，在年龄≥65、男性、有吸烟史、肝转移、接受两线TKI治疗、T790M突变患者中，均可见PFS获益趋势。此外，信迪利单抗＋化疗对比化疗治疗TKI耐药后NSCLC，PFS仍显示显著获益。 免疫耐药后治疗——抗血管联合方案展现生存获益 MORPHEUS-Lung研究：旨在探索阿替利珠单抗和贝伐珠单抗±放疗对比多西他赛治疗检查点抑制剂经治的转移性NSCLC疗效及安全性。结果提示了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或可成为CPI经治的mNSCLC患者的潜在治疗选择。 对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者，VARGADO研究、Takehiro Tozuka研究证实了抗血管联合化疗治疗既往ICI和含铂化疗经治、驱动基因阴性的转移性NSCLC的疗效和安全性。 双抗（含VEGF）进入临床实践——不同PD-L1表达水平，联合化疗均观察到抗肿瘤活性 HARMONi-2研究：一项随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，接受依沃西单抗单药治疗的患者的mPFS高达11.14个月，这是首个证实相较于帕博利珠单抗显著改善晚期NSCLC疗效的III期研究，成为PD-L1>1%晚期NSCLC患者一线治疗的最佳选择。 对于可切除NSCLC患者，AK112-205研究评估了依沃西单抗单药或联合化疗在可切除NSCLC患者围术期治疗中的疗效和安全性。研究结果显示，依沃西单抗联合化疗组的pCR率和MPR率在数值上较单药更高，在各亚组中均观察到积极的信号，包括不同临床分期、不同PD-L1表达水平。 此外，一项Ⅱ期临床试验（NCT05756972）中，PM8002与化疗联用，针对EGFR-TKI治疗失败的的晚期非小细胞肺癌患者，不论PD-L1表达，均观察到抗肿瘤活性，且PD-L1表达水平与缓解率正相关，安全性可控。基于这些结果，将在 NSCLC 患者中进行进一步的临床试验。 综上，宋勇教授总结道，大分子抗血管治疗领域，未来可在协同增效更优的联合方案方向不断深入探索。 2 小分子抗血管药物 多靶点小分子TKI在NSCLC探索 宋勇教授表示，早期探索性研究NSCLC获益并不明显，其中，LUME-Lung 1研究证实了尼达尼布联合多西他赛二线治疗NSCLC可延长总体患者中位PFS 0.7个月，特别是对肺腺癌患者有显著疗效，延长了肺腺癌患者的中位OS 2.3个月。即在相比单纯化疗，化疗联合尼达尼布具有更长的生存获益。VARGADO研究证实了尼达尼布联合化疗治疗既往ICI和含铂化疗经治、驱动基因阴性的转移性NSCLC的疗效和安全性。 国内研发和上市的小分子抗血管生成TKI在NSCLC的研究 阿帕替尼 2012年ASCO会议上公布的一项阿帕替尼对比安慰剂三线治疗晚期非鳞NSCLC的Ⅱ期随机对照研究（NCT01270386）结果显示, 单药治疗组mPFS、ORR、DCR显著优于安慰剂组，且安全性可控。研究结果证明了阿帕替尼用于三线及以上治疗晚期非鳞NSCLC患者有较好的有效性和安全性。 一项旨在评价阿帕替尼用于一线治疗进展后晚期非鳞NSCLC的安全性和疗效的回顾性研究结果显示，与单纯化疗相比，阿帕替尼联合化疗PFS和OS获益更显著，且安全性可控，可成为此类患者潜在有效的治疗选择。 呋喹替尼 2016年WCLC大会上报告了一项呋喹替尼三线治疗晚期NSCLC的随机、双盲，多中心、安慰剂对照的Ⅱ期研究。研究结果显示呋喹替尼可显著延长既往重度治疗的非鳞NSCLC患者PFS，同时不良事件可防可控。 安罗替尼 ALTER0303研究：一项随机、双盲Ⅲ期临床研究，探索了安罗替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效，研究结果显示，相比安慰剂，安罗替尼作为三线治疗药物改善了NSCLC患者PFS和OS。 2022年ESMO ASIA会议上公布了一项安罗替尼联合免疫二线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性分析研究结果，结果表明安罗替尼联合免疫二线治疗NSCLC显示出良好的疗效，且安全可控。 SUNRISE研究：一项评估信迪利单抗联合安罗替尼对比以铂类为基础的化疗方案一线治疗转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性研究更新结果显示，信迪利单抗联合安罗替尼治疗初治转移性NSCLC，可表现出比化疗更持久的疗效获益，且安全性可控，或成为未来转移性NSCLC潜在一线治疗选择。 此外，小细胞肺癌领域，ETER701研究结果同样展现了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗在广泛期小细胞肺癌领域的显著疗效和可控的安全性，为此类患者带来了新的治疗选择。 综上，宋勇教授强调，目前一线联合抗血管TKI治疗尚缺乏真实世界研究证据，亟待未来深入探索。 PART3 肺癌抗血管治疗挑战与应对策略探索 宋勇教授表示，目前抗血管生成药物在肺癌领域临床实践仍存在诸多挑战，包括大分子和小分子药物选择、优势人群筛选及用药时机把握等。例如，目前EGFR阳性NSCLC一线“A+T”模式争议尚存，尽管联合一代TKI的PFS阳性结果获指南推荐，但大分子联合三代TKI研究结果仍存争议，小分子联合三代TKI一线治疗初显成效但需深入探究。 1 TKI缓慢进展治疗模式优化 CTONG-1803/ALTER-L001研究结果显示，对于既往接受过第一代或第二代TKIs治疗的患者，EGFR-TKI联合安罗替尼mPFS为9.1个月。既往接受第三代TKIs治疗的患者，EGFR-TKI联合安罗替尼PFS为10.4个月。由此可见，对EGFR-TKIs治疗后进展缓慢、局部进展或具有潜在疾病进展风险的NSCLC患者，安罗替尼联合EGFR-TKIs方案显示出显著疗效，且毒性可控。 2 多药联合方案的探索 BACH-NET研究结果显示，真实世界中，适合ABCP方案的EGFR-TKI耐药患者，mPFS仅5.7个月，mOS 16.2个月，生存获益不及IMpower150研究数据，强调ABCP模式安全性需积极管理。 3 “去化疗”探索 ALTER-L038研究结果显示贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗EGF-TKIs耐药的晚期EGFR突变 NSCLC患者可获得显著OS获益，安全性良好。 4 EGFR-TKI耐药应对策略探索 ATTLAS研究首次在随机III期临床试验中证实了ABCP四联方案相比化疗在TKI治疗失败后的EGFR或ALK突变的NSCLC患者有更多临床获益。 5 免疫治疗耐药应对策略探索 目前克服免疫耐药仍然是晚期NSCLC的重大挑战，多项抗血管治疗研究正在探索中。未来应聚焦改善OS、挖掘疗效预测生物标志物及创新联合治疗模式的探索。 最后，宋勇教授总结道，抗血管治疗在肺癌领域的发展，已逐渐从辅助治疗手段提升至关键治疗选择，已被纳入肺癌的全程管理。其中，PD(L)1/VEGF双抗开启了肺癌治疗新格局，小分子抗血管TKI临床地位与日俱增。期待未来随着抗血管治疗创新药物及联合策略的深入探索，不断改善肺癌精准治疗格局，造福肺癌患者。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点上方蓝字“ioncology”关注我们， 然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” CCHIO微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 EGFR基因突变是非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）常见的突变类型之一，EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案。目前，EGFR-TKI的发展经历了三代，不断提高疗效和减少副作用。但耐药情况仍无法避免，目前，EGFR-TKI 耐药患者的后线治疗选择有限，特别是第三代EGFR-TKI的耐药机制复杂，缺乏特异性治疗。 在2024年11月17日2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）肿瘤标志与肿瘤基因诊断分会场，来自武汉大学人民医院以《非小细胞肺癌三代EGFR-TKI耐药后的治疗策略》为题作主题报告，分享NSCLC领域EGFR-TKI耐药机制及治疗策略探索进展，《肿瘤瞭望》特此整理相关要点内容，以飨读者。 章必成 教授 武汉大学人民医院首义院区肿瘤科主任 主任医师，副教授，博士，博士生导师 国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 CSCO免疫治疗专家委员会常委 CSCO患者教育专家委员会常委 中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会常委 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员 湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员 CSCO《ICIs相关的毒性管理指南》编写组专家 CSCO《ICIs临床应用指南》编写组专家 PART-1 三代EGFR-TKI的耐药机制和进展模式 EGFR TKI靶向药发展迅猛，目前共有9款EGFR TKI在国内上市。三代 EGFR - TKI可克服部分一、二代TKI耐药突变，且对脑转移病灶控制良好，已成为 EGFR 突变患者的标准一线治疗。 然而，三代 EGFR - TKI仍面临耐药问题，耐药机制主要包括如下： EGFR依赖性耐药：阻止EGFR TKI抑制靶受体酪氨酸激酶的突变 旁路或下游激活：尽管有足够的TKI结合，但引起旁路和/或下游信号通路的激活，促进细胞存活和增殖 组织学或表型转化：如从腺癌转变为鳞状细胞癌或小细胞肺癌癌症表型和上皮-间质转化（EMT） 总体来说，脱靶耐药（Off-target resistance）的比例高于靶点依赖性耐药（On-target resistance）。 三代EGFR TKI耐药后的进展模式主要分为寡进展、颅内进展、多发进展。对于寡进展和颅内进展后可继续第三代 EGFR - TKI 治疗联合局部治疗；而多发进展后建议根据耐药机制选择合适的治疗方案。 PART-2 寡进展和CNS进展的治疗策略 01 寡进展 指患者经EGFR-TKI治疗后体内病灶总体控制良好，但出现不超过3个受累器官的5个病灶，发生率约为15%-47%。 多项研究表明，EGFR-TKI耐药发生寡进展后，联合局部治疗（如放疗、手术、射频消融）可提升治疗效果，PFS约为5-7个月，mOS约为21.8-41个月。 针对三代TKI寡进展NSCLC患者，现有研究表明采用局部治疗有获益，但仍需前瞻性对照试验证实。 一项Ⅱ期单臂研究（NCT02759835）招募了37例EGFR突变型NSCLC患者，这些患者在一线或二线接受了奥希替尼发生了颅内外寡进展，并进行了不同的局部治疗（放疗、手术、射频消融），初步对8例患者分析显示，PFS2为2.3个月，后续可能会有成熟的结果。 一项我国的回顾性分析发现，对奥希替尼有应答的26例寡进展患者接受SBRT巩固治疗可获得中位无进展生存期mPFS改善。与未接受SBRT患者相比，mPFS分别为17.2个月和11.3个月，P=0.002。 02 CNS进展 EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC中，高达40%的患者在中枢神经系统（CNS）中出现疾病进展，表现为脑转移（BM）或软脑膜转移（LM）。 局部治疗 内科治疗 对于经奥希替尼80mg剂量治疗后发生颅内进展的患者，在颅外病灶稳定且没有再次基因检测的情况下，可以考虑增加奥希替尼剂量至160mg，尤其是病灶累及脑膜时。 PART-3 明确耐药机制的广泛进展的治疗策略 01 C797S突变 C797S是最常见的EGFR依赖性耐药突变之一，一、二线奥希替尼耐药后发生EGFR C797S突变的比例分别为7%和10%-26%。 病例报道显示，第一代EGFR TKI联合奥希替尼有一定的疗效，但无进展时间有限，C797S（in trans）易转变为C797S（in cis）；布加替尼联合西妥昔单抗有一定的疗效，为难治性C797S（in cis）突变患者提供了一种治疗选择。 第四代EGFR-TKI针对C797S突变尽管赛道竞争激烈，但疗效均不佳。现阶段，主要开发路径包括两种，一种是通过高通量筛选得到具有新颖结构的先导分子，再进一步的对活性和成药性进行优化得到临床候选化合物；例如Blueprint公司（BLU945/525）；另一种则是对已上市的Brigatinib布加替尼进行改造，提高其抑制活性，并产生可专利的结构。 02 MET基因异常 目前，奥希替尼一线治疗耐药后发生MET扩增的比例为7%-15%，二线或后线治疗发生MET基因异常的比例为9.8%-30%。现有研究表明，MET-TKI + 奥希替尼针对MET基因异常表现出疗效优势，相关Ⅲ期研究正在积极开展。 03 MET 扩增 针对 MET 扩增，MET-ADC 和双抗可能是未来研发方向。相关研究表明，c-Met ADC 药物 Teliso-V 单药疗效不佳，联合 EGFR-TKI 后疗效有所增加，但仍需更大样本量证据支持。埃万妥单抗（Amivantamab）是一款同时针对 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，初步显示疗效不错，但相关研究的样本量较少。 04 HER2变异 NSCLC中HER2变异包括基因突变、基因扩增和蛋白质过表达，在中国NSCLC患者中的占比分别为2%-4%、1.7%、15.4%。 基于DESTINY-Lung02（NCT04644237）研究中，德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗HER2突变转移性NSCLC展现的显著临床疗效。2022年8月，FDA批准T-DXd用于治疗经FDA批准的检测确认携带活化HER2（ERBB2）突变且既往接受过全身治疗不可切除或转移性NSCLC的成人患者。 05 其他非EGFR依赖性旁路或下游激活 相关通路的靶向药物单药或与EGFR-TKI联合治疗的数据尚在积累中，包括ALK/ROS抑制剂、RET/ALK/多靶点TKI、BRAF抑制剂等。 06 组织类型转化-SCLC 5-14%的EGFR敏感突变经EGFR TKI治疗后耐药的肺腺癌患者会发生SCLC转化，大部分转化性SCLC保留了原有肺腺癌的基因突变（约占84%-88%）和SCLC的基因特征，如TP53和RB1的缺失突变；患者一旦发生SCLC转化，疾病往往进展较快，总体预后欠佳，中位生存期6.0-10.9个月。对于该类患者的治疗目前尚缺乏前瞻性对照试验。 综上，基于耐药机制的治疗策略能够改善患者生存期。 PART-4 非明确耐药机制的广泛进展的治疗策略 尽管第三代EGFR-TKI耐药后可进行再次活检明确耐药机制，但无明确耐药机制的比例仍然高达30%-50%。对此类患者相关治疗策略探索进展如下： 01 免疫联合EGFR-TKI TATTON（Ib期）和CAURAL（III期）两项临床研究均旨在评估免疫联合EGFR TKI治疗EGFR-TKI耐药的可行性和安全性。TATTON研究中，奥希替尼联合度伐利尤单抗治疗方案安全性数据引发关注，有5例（22%）患者出现ILD，其中有2例患者进展为3/4级ILD。由于CAURAL研究主要目的为探索奥希替尼与度伐利尤单抗的联合治疗策略。基于TATTON研究中奥希替尼联合度伐利尤单抗安全性问题导致 CAURAL 研究招募提前终止。 基于两项研究中显著升高的ILD比例，暂不建议将EGFR-TKI与免疫治疗联合使用于TKI耐药患者的治疗。 02 免疫联合化疗 CheckMate722研究：一项随机、对照、开放标签、III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合含铂双药化疗相比含铂双药化疗治疗既往EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性转移性NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗组相较于含铂双药化疗组，中位随访38.1个月PFS无显著改善，未达到主要研究终点。PFS亚组分析，EGFR敏感突变和先前仅接受过一线EGFR TKI的亚组中观察到PFS获益的趋势；PD-L1≥50%亚组6个月后PFS趋势明显。综上，纳武利尤单抗联合化疗在EGFR-TKI治疗耐药的患者中临床获益有限。 KEYNOTE-789研究：一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在探索培美曲塞和含铂化疗联合或不联合帕博利珠单抗在TKI耐药、EGFR突变、转移性非鳞NSCLC患者中的治疗效果。研究未达到PFS和OS主要终点。 综上，EGFR-TKI耐药后，不推荐使用免疫联合化疗方案。 03 免疫联合化疗及抗血管 IMpower150研究：一项探索阿替利珠单抗（A）联合贝伐珠单抗（B）及卡铂（C）和紫杉醇（P）一线治疗晚期非鳞NSCLC的国际多中心、开放标签、随机对照III期临床试验。主要研究终点为意向性治疗人群野生型（ITT-WT）患者和Teff-high WT患者的无进展生存（PFS），以及ITT-WT人群的OS。研究结果表明，在EGFR-TKI失败后非鳞癌mNSCLC患者中，ABCP方案相较于BCP方案，EGFR突变人群的PFS 和 OS均有获益趋势。其中，EGFR敏感突变的患者，PFS 和 OS具有显著获益，其中，mPFS：10.2个月 vs. 6.9个月，HR = 0.61；mOS：NE vs. 18.7个月，HR = 0.61。 IMpower151研究：一项针对转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）一线治疗的Ⅲ期研究，旨在评估阿替利珠单抗（A）联合贝伐珠单抗（B）及卡铂（C）和紫杉醇（P）方案与BCP方案的疗效与安全性。本研究结果与 IMpower150中ABCPac组的PFS和OS阳性和临床意义的改善不一致，在转移性nsqNSCLC中未达到PFS的主要终点。 ATTLAS研究：一项多中心、开放标签、Ⅲ期的随机研究，评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗（ABCP）对比单纯化疗在EGFR突变或ALK易位突变且经过TKI治疗失败的NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，ABCP组相比化疗组可以显著提升患者的PFS获益（8.5个月 vs. 5.6个月；HR = 0.62，95%CI 0.45~0.86；P=0.004），且ABCP组的ORR也明显高于单纯化疗组（69.5% vs. 41.9%；P<0.001）。该研究验证了，对于既往TKI治疗失败的EGFR突变或ALK易位NSCLC患者，ABCP方案较PC方案的PFS有统计学意义的改善，两组OS差异无统计学意义，需要更长时间的随访。 ORIENT-31研究：一项前瞻性、双盲、多中心III期研究，旨在探索信迪利单抗联合化疗和抗血管生成药物在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究纳入了纳入了476例第一、二代EGFR-TKIs一线治疗耐药且EGFR T790M阴性或接受奥希替尼治疗耐药的晚期非鳞状NSCLC患者，按照1：1：1随机分配至信迪利单抗+培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗的生物类似物IBI305组（A组），信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组（B组）或单纯化疗组（C组）。第二次期中分析时，截止2022年3月31日，A组和C组的PFS中位随访时间为12.9个月和14.4个月时，两组的PFS获得显著性差异：7.2 vs 4.3个月，HR 0.51（0.39-0.67）；首次生存分析结果显示，截止2022年7月4日，三组的mOS分别为21.1个月、20.5个月、19.2个月，A组vs C组的生存获益HR为0.98 [0.72–1.34], 调整交叉治疗后，HR范围为0.79（0.57–1.09） 至0.84 （0.61–1.15）。由此可见，信迪利联合IBI315及化疗方案可使EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者PFS显著获益。基于此，2023 年 5 月 9 日，NMPA批准信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药、培美曲塞和顺铂经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。 04 双抗 MARIPOSA-2研究：旨在探索Amivantamab 联合化疗（ACP）组及Amivantamab 联合化疗与 Lazertinib（ACP-L）组治疗奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC的疗效。研究结果显示，在中位随访8.7个月时，ACP组和ACP-L组队列分别降低了52%和56%的进展或死亡风险，但OS获益无显著差异。值得关注的是，ACP组和ACP-L组可延长脑转移患者iPFS，提示了amivantamab可能具有中枢神经系统的抗肿瘤作用，两种治疗方案分别使颅内进展或死亡的风险降低了45%和42%。 AK112-301/HARMONi-A研究：一项随机、双盲、多中心、III期研究（NCT05184712），旨在评估依沃西单抗联合化疗对比化疗在EGFR-TKI 经治失败EGFR突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，依沃西单抗联合化疗可显著改善患者中位PFS（7.1个月vs.4.8个月，HR=0.46），且各亚组PFS全面获益，总生存期亦有明显获益趋势。即使对于一些预后更差患者，例如既往使用过3代EGFR-TKI、既往接受过2线系统治疗，基线存在脑转移、以及存在T790M突变的患者，依沃西单抗联合化疗较安慰剂联合化疗治疗均获益极其显著。此外，现有研究结果显示，依沃西联合化疗OS曲线早期分离，有明显延长趋势，未来将有更多国际多中心研究数据公布以验证其疗效。 05 抗体偶联药物（ADC） HER3-DXd： HER3在多种实体瘤中均发现HER3表达，其中在NSCLC约占 83%。加之其能通过维持抗凋亡HER3 PI3K/ AKT信号传导介导EGFR TKI耐药的潜在特点，HER3成为NSCLC中具有潜力的ADC靶点。  Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402，德帕瑞妥单抗）是一种正在研究的靶向HER3的ADC，关键注册II期研究HERTHENA-Lung01研究结果显示，在EGFR TKI和铂类化疗后疾病进展EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，HER3-DXd治疗的客观缓解率（ORR）为29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括1例完全缓解和66例部分缓解。中位缓解持续时间为6.4个月（95%CI：4.9-7.8）。 Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究结果显示，与铂类加培美曲塞诱导化疗、后续培美曲塞维持治疗相比，HER3-DXd组PFS具有统计学意义的改善，达到主要终点。在进行数据分析时，OS数据尚不成熟，仍需进一步评估。 TROP2 Trop-2是一个跨膜糖蛋白，也是重要的肿瘤发展因子其高表达于多种肿瘤，如乳腺癌（90%）、胃癌、NSCLC（64%的腺癌和75%鳞状细胞癌）、SCLC等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，在正常组织中表达有限。 Dato-DXd是一种靶向TROP2的ADC，可选择性地将强效拓扑异构酶I抑制剂直接有效地运载到肿瘤细胞。一项随机，Ⅲ期，开放标签，全球研究（TROPION-Lung01）旨在评估Dato-DXd与化疗药物多西他赛在既往接受过治疗的晚期非鳞非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。研究结果显示，Dato-DXd非鳞癌亚组分析，mPFS具有显著获益，OS数值上获益。基于此，2024年2月FDA已接受Data-DXd用于既往接受过标准治疗的晚期非鳞状NSCLC的许可证申请。 芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）是我国自研的一款靶向TROP2的TROP2 ADC。MK2870-001研究结果显示，SKB264/sac-TMT在既往接受过多线治疗的晚期NSCLC患者中，尤其是在EGFR突变型NSCLC患者中，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，缓解率高且持久。EGFR突变耐药患者ORR改善更为显著，高达60.0%，mPFS延长效果也十分明显，达到了11.1个月。KB264-Ⅲ-09研究是一项比较SKB264单药对比培美曲塞联合铂类治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR 突变的局部晚期或转移性NSCLC的有效性和安全性的随机、开放性、多中心Ⅲ期临床研究，正在进行中。 整合素beta-6 整合素beta-6在肿瘤发生发展过程中起着重要作用，据报道，包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 在内的许多实体瘤过表达整合素 beta-6。 SGNB6A是一种针对整合素β-6的抗体-药物偶联物（ADC），SGNB6A-001（NCT04389632）Ⅰ期临床研究评估了SGNB6A在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学 (PK) 和抗肿瘤活性（cORR、DOR和PFS和OS）。结果显示，所有NSCLC 患者的cORR 为19%，mDOR为 11.3个月，mPFS 3.5 个月，mOS 11.2 个月。其中，非鳞NSCLC 且未接受紫杉醇治疗的患者cORR 为31%，mDOR为 11.6个月；且在 PFS、OS上有更好的获益，mPFS以及 mOS分别为 6.4个月以及 16.3个月。基于其展现的令人鼓舞的临床疗效及安全性，相关Ⅲ期临床研究正在积极开展。 最后，表示，现阶段无明确机制的三代TKI耐药治疗策略的探索进展显示，四药联合具有PFS获益，双抗获益更优，ADC布局紧密。 总 结 三代EGFR-TKI无论一线还是后线治疗，均面临不可避免的耐药困局，耐药机制类型主要包括EGFR依赖性耐药、非EGFR依赖性旁路或下游激活、组织学或表型转化；耐药后的进展模式主要分为寡进展、颅内进展、多发进展。 多项研究显示一二代EGFR-TKI寡进展患者应采用局部治疗+继续原TKI治疗，三代EGFR-TKI寡进展NSCLC患者采用局部治疗有获益，但仍需前瞻性对照试验证实；对于CNS进展，可考虑局部治疗结合三代EGFR-TKI加量治疗。 对于EGFR-TKI耐药后进行活检明确耐药机制的患者，应根据不同耐药机制选择合适的治疗策略，但目前的临床证据局限在病例报道或小样本临床研究，缺乏确证性三期临床研究证据。 对于非明确耐药机制的广泛进展患者，ORIENT-31研究证明了免疫联合抗血管及化疗具有一定的获益，但生存获益未明显改善；双抗、ADC有望更进一步提升此类患者的生存。AK112-301研究有望建立EGFR-TKI耐药患者的新标准。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。