EPHA7

11月18日，河北医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Transcriptomics-Based Liquid Biopsy for Early Detection of Recurrence in Locally Advanced Gastric Cancer”的研究论文，本研究中，研究人员通过转录组数据分析确定了与复发相关的四种mRNA生物标志物（AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5）。将这些生物标志物与临床特征相结合的风险分层评估（RSA）模型对术后复发的预测准确性更高，手术组和液体活检验证组的AUCs分别为0.919和0.935。功能研究表明，沉默已鉴定的mRNA面板基因会损害细胞的迁移、侵袭和增殖。体内实验进一步表明，cAMP信号通路可能介导了小鼠肿瘤生长、转移和淋巴管生成的减少。这种非侵入性方法为加强复发检测和实现个性化治疗策略提供了巨大的潜力，从而改善了LAGC治疗的患者结果。 11月18日，河北医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Transcriptomics-Based Liquid Biopsy for Early Detection of Recurrence in Locally Advanced Gastric Cancer”的研究论文，本研究中，研究人员通过转录组数据分析确定了与复发相关的四种mRNA生物标志物（AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5）。将这些生物标志物与临床特征相结合的风险分层评估（RSA）模型对术后复发的预测准确性更高，手术组和液体活检验证组的AUCs分别为0.919和0.935。功能研究表明，沉默已鉴定的mRNA面板基因会损害细胞的迁移、侵袭和增殖。体内实验进一步表明，cAMP信号通路可能介导了小鼠肿瘤生长、转移和淋巴管生成的减少。 这种非侵入性方法为加强复发检测和实现个性化治疗策略提供了巨大的潜力，从而改善了LAGC治疗的患者结果。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406276 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406276 背景知识 背景知识 01 01 胃癌仍然是全球主要的健康挑战，是第五大常见恶性肿瘤和第三大癌症相关死亡原因。诊断为局部进展期胃癌（LAGC）的患者预后特别差，主要是由于高复发率和转移率。尽管包括手术切除、化疗和靶向治疗在内的治疗策略不断改进，但局部进展期胃癌患者的总体生存率仍不理想，约50 ~ 60%的局部进展期胃癌患者在初始治疗后2年内复发。早期发现复发是至关重要的，因为它对患者的生存和生活质量有重大影响。复发通常意味着疾病进展到更晚期状态，更难有效治疗。 胃癌仍然是全球主要的健康挑战，是第五大常见恶性肿瘤和第三大癌症相关死亡原因。诊断为局部进展期胃癌（LAGC）的患者预后特别差，主要是由于高复发率和转移率。尽管包括手术切除、化疗和靶向治疗在内的治疗策略不断改进，但局部进展期胃癌患者的总体生存率仍不理想，约50 ~ 60%的局部进展期胃癌患者在初始治疗后2年内复发。早期发现复发是至关重要的，因为它对患者的生存和生活质量有重大影响。复发通常意味着疾病进展到更晚期状态，更难有效治疗。 目前诊断LAGC复发的方法包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）等影像学技术以及内镜评估。虽然这些方法有助于胃癌的治疗，但它们有固有的局限性。首先，影像学检查方法的灵敏度通常不足以发现早期或隐匿性转移，导致诊断延迟和疗效降低。其次，这些技术有创、昂贵，并可能使患者面临辐射或操作风险。此外，这些治疗通常按预定的时间间隔进行，这可能错过早期分子复发的时间窗，从而推迟了潜在的干预措施。 目前诊断LAGC复发的方法包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）等影像学技术以及内镜评估。虽然这些方法有助于胃癌的治疗，但它们有固有的局限性。首先，影像学检查方法的灵敏度通常不足以发现早期或隐匿性转移，导致诊断延迟和疗效降低。其次，这些技术有创、昂贵，并可能使患者面临辐射或操作风险。此外，这些治疗通常按预定的时间间隔进行，这可能错过早期分子复发的时间窗，从而推迟了潜在的干预措施。 开发无创、灵敏、特异的早期检测胃癌复发的诊断工具已成为研究的活跃领域。液体活检是传统诊断方法中最有希望的替代方法之一。液体活检是指对非固体生物组织（主要是血液）进行分析，以检测癌症相关的生物标志物，如循环肿瘤细胞（CTC）、游离细胞DNA （cfDNA）和细胞外囊泡（EVs）。尽管有很大的潜力，传统的液体活检成分，如cfDNA和CTC，在敏感性和特异性方面仍然面临挑战。这就是转录组学的潜力所在，转录组学是对RNA转录物的研究，它可以更动态、更全面地了解与癌症复发相关的基因表达变化。RNA分子，包括信使RNA （mRNA）、miRNA和长链非编码RNA (lncRNA)，反映了肿瘤细胞的实时活性，可以为肿瘤复发的分子基础提供有价值的见解。 开发无创、灵敏、特异的早期检测胃癌复发的诊断工具已成为研究的活跃领域。液体活检是传统诊断方法中最有希望的替代方法之一。液体活检是指对非固体生物组织（主要是血液）进行分析，以检测癌症相关的生物标志物，如循环肿瘤细胞（CTC）、游离细胞DNA （cfDNA）和细胞外囊泡（EVs）。尽管有很大的潜力，传统的液体活检成分，如cfDNA和CTC，在敏感性和特异性方面仍然面临挑战。这就是转录组学的潜力所在，转录组学是对RNA转录物的研究，它可以更动态、更全面地了解与癌症复发相关的基因表达变化。RNA分子，包括信使RNA （mRNA）、miRNA和长链非编码RNA (lncRNA)，反映了肿瘤细胞的实时活性，可以为肿瘤复发的分子基础提供有价值的见解。 体内外复发mRNA组基因促进胃癌增殖和转移 体内外复发mRNA组基因促进胃癌增殖和转移 02 02 考虑到4个mRNA组合预测LAGC患者术后复发的潜在临床价值，研究人员研究了4个mRNA组合（AGTR1、DNER、EPHA7和SUSD5）的生物学效应。研究人员采用了靶向这些基因的特异性siRNA序列。划痕愈合实验和迁移实验表明，AGTR1、DNER、EPHA7和SUSD5的沉默显著降低AGS和HGC-27细胞的迁移和侵袭能力。此外，EdU实验显示，与对照组相比，转染这些sirna的AGS和HGC-27细胞的DNA复制活性降低。克隆形成实验和CCK-8实验进一步表明，沉默这些基因后，细胞增殖和克隆形成能力显著降低。 考虑到4个mRNA组合预测LAGC患者术后复发的潜在临床价值，研究人员研究了4个mRNA组合（AGTR1、DNER、EPHA7和SUSD5）的生物学效应。研究人员采用了靶向这些基因的特异性siRNA序列。划痕愈合实验和迁移实验表明，AGTR1、DNER、EPHA7和SUSD5的沉默显著降低AGS和HGC-27细胞的迁移和侵袭能力。此外，EdU实验显示，与对照组相比，转染这些sirna的AGS和HGC-27细胞的DNA复制活性降低。克隆形成实验和CCK-8实验进一步表明，沉默这些基因后，细胞增殖和克隆形成能力显著降低。 4个复发相关mRNA基因在体外可促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭 4个复发相关mRNA基因在体外可促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭 研究人员在BALB/c裸鼠中进行了靶向AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5的体内敲低实验，以研究这些复发mRNA组合基因对胃癌生长和转移的影响。与对照组相比，siRNA组的皮下肿瘤生长和重量均降低。皮下移植瘤的免疫组化分析显示增殖标记物Ki-67和间质标记物N-cadherin和波形蛋白的表达降低，同时上皮标记物E-cadherin的表达增强。与对照组相比，siRNA组的腹膜转移显著减少。与皮下移植瘤模型一致，IHC染色显示沉默这些基因降低了转移（MMP9）和间质（N-cadherin, vimentin）标志物的表达，同时增加了上皮（E-cadherin）标志物的表达。此外，对原发性足垫肿瘤和腘窝淋巴结的分析表明，在siRNA组中，淋巴结转移负荷降低。值得一提的是，在腘窝淋巴结的免疫组化分析中，敲低AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5后，淋巴管生成标志物LYVE1，间质标志物（N-cadherin, vimentin）的表达降低，上皮标志物（E-cadherin）的表达增加。综上所述，这些体外和体内的研究结果表明，mRNA组合基因的复发增强了胃癌的迁移，侵袭，上皮-间质转化，淋巴管生成和转移。 研究人员在BALB/c裸鼠中进行了靶向AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5的体内敲低实验，以研究这些复发mRNA组合基因对胃癌生长和转移的影响。与对照组相比，siRNA组的皮下肿瘤生长和重量均降低。皮下移植瘤的免疫组化分析显示增殖标记物Ki-67和间质标记物N-cadherin和波形蛋白的表达降低，同时上皮标记物E-cadherin的表达增强。与对照组相比，siRNA组的腹膜转移显著减少。与皮下移植瘤模型一致，IHC染色显示沉默这些基因降低了转移（MMP9）和间质（N-cadherin, vimentin）标志物的表达，同时增加了上皮（E-cadherin）标志物的表达。此外，对原发性足垫肿瘤和腘窝淋巴结的分析表明，在siRNA组中，淋巴结转移负荷降低。值得一提的是，在腘窝淋巴结的免疫组化分析中，敲低AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5后，淋巴管生成标志物LYVE1，间质标志物（N-cadherin, vimentin）的表达降低，上皮标志物（E-cadherin）的表达增加。综上所述，这些体外和体内的研究结果表明，mRNA组合基因的复发增强了胃癌的迁移，侵袭，上皮-间质转化，淋巴管生成和转移。 （KEGG）通路富集分析显示，所有4个复发mRNA面板基因均与神经活性配体-受体相互作用、钙信号和cAMP信号通路相关。值得注意的是，大量的文献检索表明cAMP信号通路与胃癌复发密切相关。与此相一致的是，蛋白质印迹法显示，敲低四个复发mRNA组合基因后，cAMP通路的关键效应因子CREB的磷酸化降低，表明它们的潜在促癌作用是通过cAMP信号介导的。 （KEGG）通路富集分析显示，所有4个复发mRNA面板基因均与神经活性配体-受体相互作用、钙信号和cAMP信号通路相关。值得注意的是，大量的文献检索表明cAMP信号通路与胃癌复发密切相关。与此相一致的是，蛋白质印迹法显示，敲低四个复发mRNA组合基因后，cAMP通路的关键效应因子CREB的磷酸化降低，表明它们的潜在促癌作用是通过cAMP信号介导的。 结论 结论 03 03 总之，本研究提出了一种开创性的方法，通过基于转录组学的液体活检组合，早期检测局部进展期胃癌的复发。与传统的临床模型或单一生物标志物方法相比，将4-mRNA组合与临床特征相结合的RSA模型显示出更好的预测性能。尽管有一定的局限性，但本研究代表了液体活检和胃癌个性化治疗领域的重大进展。该方法具有无创、敏感和特异的特点，有望实现对LAGC患者的连续监测，促进早期干预和个性化治疗策略，最终改善患者预后。（转化医学网360zhyx.com） 总之，本研究提出了一种开创性的方法，通过基于转录组学的液体活检组合，早期检测局部进展期胃癌的复发。与传统的临床模型或单一生物标志物方法相比，将4-mRNA组合与临床特征相结合的RSA模型显示出更好的预测性能。尽管有一定的局限性，但本研究代表了液体活检和胃癌个性化治疗领域的重大进展。该方法具有无创、敏感和特异的特点，有望实现对LAGC患者的连续监测，促进早期干预和个性化治疗策略，最终改善患者预后。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406276 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406276 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

如今，我们仍面临着新冠疫情反复，毒株变异的风险，似乎很难马上为这场疫情画上终止符，但医药企业一直在为让这场旷日持久的战争结束而努力着。对此，有关伊马替尼、Ponatinib、奥雷巴替尼等TKI药物与新冠的故事，正不断被书写……01掘金明星老药，新冠治疗迎来新进展近日，《我不是药神》中的“主角”伊马替尼传来好消息，一项近期在美国胸科学会（ATS）2022国际会议上发表的研究显示，使用伊马替尼治疗的 Covid-19 住院患者死亡率较低；危重患者的有创通气时间更短；入驻重症监护室（ICU）的时间也较短，无呼吸机天数更多。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。研究人员在统计了385 名 COVID-19 患者使用伊马替尼的临床结果后发现，在90天的随访期内，未服用伊马替尼的患者死亡率为16%，而服用伊马替尼的患者死亡率仅为9%。在入住重症监护病房的患者中，接受伊马替尼治疗的患者中不使用呼吸机的时间为84天，而安慰剂组的患者不使用呼吸机的时间为64天。伊马替尼患者有创通气的中位持续时间为 7天，而安慰剂组为12天。研究人员表示，这项研究是治疗 COVID-19 患者并让他们出院的又一积极进展。事实上，这已经不是伊马替尼首次发现针对新冠的治疗潜力。此前，伊马替尼已经被提议作为 COVID-19 的潜在治疗方法。早在2020年9月，一项用于COVID-19的伊马替尼病例报告显示：伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），该药物还显示出抗病毒、免疫调节和内皮保护特性，有 COVID-19 治疗潜力。一名由于临床恶化而接受伊马替尼治疗的患者最终治疗结果显示，在完成9天的 HCQ 和 LPV/r 后，患者随后在出现症状的第16天出院。她在4月11日（出院后20天）仍然无症状，当时其血液检查正常和肺部混浊几乎消失了。这是首例用伊马替尼成功治疗的 SARS-CoV-2 感染病例。考虑到上述所有数据，研究者认为，伊马替尼应被视为 COVID-19 的潜在治疗方法。而官方机构对伊马替尼与新冠病毒治疗关系的探索，早在一年前就已草灰蛇线的埋下了伏笔。2021年8月，WHO启动“团结试验+”测试三种新冠治疗药物，目的是寻找可用的证据来证明三种有前途的药物青蒿琥酯、伊马替尼和英夫利昔单抗对 COVID-19 的有效性和安全性。某种程度上，尽管针对新冠病毒感染的疫苗取得了毋庸置疑的进展，但我们仍然面临着在完全接种疫苗的人群中管理新病例的挑战。因此，研究者们还在继续寻找针对COVID-19 的潜在治疗方法，他们意在寻求具有抗病毒活性的疗法，或者调节在一些患者身上出现的难以预测的炎症反应。在此背景下，重新利用以前被批准用于其他疾病的药物，仍然是对抗该病毒的主要战略——以伊马替尼为代表的明星药物屡次传来好消息，就是一个积极的信号。02TKI们，会是战胜新冠的新希望吗？资料显示，伊马替尼是一种小分子蛋白激酶抑制剂，它具有阻断一种或多种蛋白激酶的作用。临床上用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。初代TKI伊马替尼因电影《我不是药神》被人熟知。20多年前该药物的出现让慢性髓性白血病（CML）从不治之症成为像高血压、糖尿病一样的“慢性病”，被誉为治疗CML的“神药”。伊马替尼彻底改变了CML的治疗进程，但紧接着，获得性耐药成为了治疗CML最大的挑战。为了克服这一困境，这20余年间TKI不断迭代。以达沙替尼、尼洛替尼为代表的第二代TKI，和以奥雷巴替尼、Ponatinib为代表的第三代TKI纷纷涌现。老药伊马替尼“掘金”出新冠治疗潜力，不禁让人畅想其“焕发第二春”的可能性。但是TKI们和新冠之间的故事，远不止于此。2021年9月，华盛顿大学福瑞德·哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)团队借助AI筛选，发现SARS-CoV-2刺突蛋白N端可促进免疫细胞中细胞因子的释放，而这一过程与JAK1、EPHA7、IRAK1、MAPK12和MAP3K8等激酶相关，进一步地筛选出Ponatinib或可抑制新冠病毒诱导的细胞因子风暴。不过，公开信息显示，彼时武田未参与开展Ponatinib治疗COVID-19的研究。当然，Ponatinib并非是该研究团队筛选出的唯一潜在药物。2022年5月18日，该研究中心发布的一项重磅临床前研究显示，Ponatinib的同类药奥雷巴替尼可高效抑制新冠病毒变异毒株奥密克戎诱导的人外周血单核细胞中细胞因子风暴的产生，进而提示奥雷巴替尼具有治疗中重症COVID-19患者的潜力。武田制药旗下的TKI药物Ponatinib靶点包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3等，目前已在BCR-ABL阳性的白血病患者中得到疗效验证。同属第三代药物，亚盛医药原创的1类新药奥雷巴替尼对包括BCR-ABL、KIT、PDGFR、FGFR、b-RAF、DDR1、FLT3等多种激酶有良好的活性，是中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，具全球“best-in-class”潜力。同属TKI“家族”，初代药物伊马替尼和第三代药物Ponatinib、奥雷巴替尼皆被发现新冠治疗潜力，这不仅是巧合，更是某种潜在的暗示。如果说Ponatinib和奥雷巴替尼是AI辅助筛选的智慧，表明TKI或许有治疗新冠的潜力，那么此次伊马替尼的最新成果，则为这个发现提供了更有力的证据。03弯道超车：「淘金」与「炼金」借着资本的光环和新冠的多点爆发，有一批药企投身于寻找新冠治疗药物的道路中，但在这条失望与惊喜并存的赛道上，已经多了一批重要的玩家——以伊马替尼、奥雷巴替尼为代表TKI们。相比于全新候选药物，这些已上市药物因为已经拥有“可靠的临床依据”而被研究者青睐。因为有着丰富的临床经验，医生知道这个药副作用是什么，耐受性水平是什么，使用多少以及治疗窗口的宽窄，也更有利于患者对药物的安全用药。而这就是一个「炼金」的过程——如果说用AI等先进技术辅助筛选候选药物是在「淘金」，那么如何在现有的选择中打磨更有潜力的药物，不仅仅是挖矿，则更像是一种「炼金」——我们可以在原先的基础上发现并赋予药物新的价值。根据我国新冠肺炎的标准疗法，中重症患者的核心治疗策略以免疫抑制治疗+中药治疗+呼吸支持为主；一方面是进行抗病毒治疗，降低患者体内的病毒载量，另一方面是进行免疫类药物的治疗，减少患者体内的炎症反应，细胞因子风暴等免疫反应，最终达到降低死亡率的目标。这也由此引发了两个亟待关切的问题：一是重症和危重症患者缺乏特效药可以用；二是为肺功能受损的人提供更好的氧气支持成为衡量药物效果如何的客观标准。针对新冠重症住院患者，目前小分子药物竞争格局相对温和：目前有2款小分子药物在美国获批上市，分别为吉利德的瑞德西韦注射液和礼来的巴瑞替尼。国内的两款药物已在乌兹别克斯坦和乌拉圭获得批准，并正在开展国际多中心3期临床的中期数据。而伊马替尼、奥雷巴替尼等TKIs表现出对新冠中重症患者的治疗潜力，则有较大机会在国内相对温和的竞争中分一杯羹，有较高的投资前景。如今，我们仍然面临着新冠疫情反复，毒株变异的风险，似乎很难马上为这场疫情画上终止符，但医药企业一直在为让这场旷日持久的战争结束而努力着。最近，伊马替尼、奥雷巴替尼频频传出好消息，似乎为TKI的新冠治疗潜力提供了有力的论据，这也为如今仍在为击败新冠而奋斗的研究者和科学家们提供了一个新的方向。版权声明/免责声明本文版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读FDA批准本维莫德启示录：我们真正需要的是敢为天下先的勇气和唐僧那样的意志品质！重磅传闻！制药巨擘默沙东正在评估收购ADC“学霸”Seagen的可能性。Seagen股价大涨！全票通过！FDA专家咨询委员会支持2款新冠mRNA疫苗婴幼儿适应症获批2022医保目录调整将至，3大亮点，为哪些药品带来了机会？又一个免疫治疗潜力靶点！法国biotech借此获得1.03亿美元投资，而国内药企，尚未布局...FDA两场专家咨询委员会后，蓝鸟生物和CRISPR的「股价」头对头变化...蛋白降解赛道新秀，Degron靠着分子胶库脱颖而出中国药企金榜题名！恒瑞加大国际化力度；传奇、艾博、原启、多禧、蔼睦、研健、迈杰也喜讯频传 | 药时代出海系列聊聊恒瑞——从恒瑞向左股价向右，到中国制药一哥大胆向前走！。。。【药时代恒瑞系列】高票通过！FDA专家咨询委员会首日，蓝鸟生物「闯关成功」，这次他们能缓过来吗？点击这里，欢聚药时代！

文 | Linan 新冠肺炎疫情爆发于2020年初，至今仍未完全消失。新冠病毒不断变异，其中奥密克戎已经成为了当前全球主要流行病株。 两年多的时间里，自首款被称为“人民的希望”瑞德西韦开始，陆陆续续有一些新冠治疗药物出现在大众视野，但随着新冠病毒不断地变异与进化，也让治疗变得更加复杂化。人们对于新冠“特效药”的期待一直未曾改变。 01新冠药物研发现状：与变异毒株竞速 据国泰君安证券统计，截至2022年3月28日，全球获批的新冠治疗性药物达10余款。主要以大分子生物药中和抗体和小分子口服药物为主。 其中，中和抗体在欧美国使用较广，治疗费用高，现阶段美国新冠中和抗体的定价普遍为2000美元/疗程以上。由于中和抗体需要注射，口服小分子药凭借给药便捷、成本低等优势备受市场关注。 然而，最不得不面对的是，中和抗体主要靶向S蛋白发挥功能，而Omicron毒株产生的突变主要位于S蛋白，中和抗体的治疗产生逃逸。今年以来，礼来、再生元、葛兰素史克等多家药企的中和抗体产品都因对突变株无效而被停用或限制地区使用，给未来的治疗带来了许多不确定性。 新冠口服抗病毒药则一般针对病毒酶结构（RdRp、3CLpro、PLpro等）发挥功能，该位置产生突变的概率较低，因此新冠口服药受新冠病毒突变影响较小。多款新冠口服药均在体外表现出对Omicron毒株的抑制活性。 因此，小分子新冠口服药成为当前迎战奥密克戎最寄予厚望的药物。截至目前，全球有四款抗新冠口服药获批上市/紧急使用授权。国内仅有辉瑞的Paxlovid获批上市，且被纳入医保并在国内用于临床一线。此外，君实生物、真实生物、开拓药业等旗下三款国产新冠口服药临床进展最快。 宏观来看，目前获批上市的中和抗体、新冠口服药等大部分药物还是主要针对轻症患者，以及阻止轻症向重症转化。对于轻症患者来说，可以选择的治疗方案也有许多。但是，对于中重症新冠肺炎患者，仍然缺乏有效治疗手段，是临床亟需攻克的难题。 02降低新冠中重症和死亡率，防控重中之重 2021年11月24日，南非首次向WHO报告了Omicron变异株感染病例。此后，短短10周内Omicron变异株感染了约9000万人，超过2020年全年的COVID-19报告病例数，其传播速度比原始株提高10倍。在2个月内，其原始毒株（21K，BA.1）就逐渐取代Delta成为全球主要流行株，引起全球关注。 Omicron也有一系列子变体，其中BA.2已经在全球至少68个国家占据主要流行地位，而与此同时，BA.4、BA.5已经成为了南非的主要变体。 整体来看，Omicron变异株感染病例大多为无症状或轻型病例，有朝流感化发展的趋势，但是由于其传染性强，对于高危人群的危害性依然不可小觑。 来自国际权威医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）最新的研究显示：在马萨诸塞州，新冠病毒变异株奥密克戎造成的超额死亡人数比德尔塔更多。而且所用时间更短：奥密克戎持续8周，德尔塔持续了23周。 当前我国的主要流行毒株是奥密克戎BA.2亚型，这一毒株传播速度快、隐匿性强，引发吉林、上海、香港等地出现了规模性疫情。 2022年5月22日，张文宏教授在一场学术交流中发表了对我国新冠肺炎最新研判。报告指出，随着疫情形势变化，奥密克戎已经成为了我国当前防控最大的挑战。奥密克戎繁殖数（R0）为9.5，由于奥密克戎的中和效价因为病毒的变异而出现了一定程度的逃逸，这使得已有的抗体治疗和疫苗发生大幅效果的降低。 报告指出，脆弱人群是奥密克戎暴发以来的最大挑战。奥密克戎会诱发一定程度的炎症反应，但是程度要弱于流感。但如果病人年龄比较大，且基础疾病比较重，这种炎症反应有可能就是致死性的。 新冠肺炎疫情发生至今，尽管有核酸检测、新冠疫苗、治疗药物等防控手段，但是面对短期内可能不会消失的新冠病毒，降低新冠中重症和死亡率的任务预计仍然是当前防控中的重中之中。 03AI辅助筛选，部分候选药物浮现 据权威学术机构数据，尽管多数COVID-19患者仅出现轻中度症状，但15-20%的患者仍会出现由大量细胞因子产生而引起的过度炎症，即“细胞因子风暴”，并最终导致肺泡损伤及呼吸衰竭。 一旦患者出现细胞因子风暴，通常需要使用呼吸机。解决患者细胞因子风暴是治疗重症新冠肺炎的有效手段之一，主要有抗细胞因子抗体或抗细胞因子受体抗体，这部分的药物屈指可数。 在细胞因子疗法中，此前仅有礼来/ Incyte的JAK抑制剂Baricitinib（巴瑞替尼）和罗氏的抗炎药Tocilizumab获得美国FDA的紧急使用授权，Humanigen的Lenzilumab提交了NDA，天境生物的Plonmarlimab，Kiniksa的Mavrilimumab、舒泰神的BDB-001在临床试验中。今年5月11日，巴瑞替尼获得FDA的正式批准，用于补充氧气、机械通气或体外膜肺氧合（ECMO）的住院新冠成年患者治疗。此外，巴瑞替尼还获得世界卫生组织（WHO）最新更新的新冠治疗指南的推荐，用于治疗有肺炎和缺氧表现的重症患者。 此外，值得关注的是，在寻找中重症新冠治疗药物的路上，华盛顿大学福瑞德·哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)团队也取得了一些前沿的研究成果。 该研究团队发现SARS-CoV-2刺突蛋白N端可促进免疫细胞中细胞因子的释放，早在去年9月，哈金森癌症研究中心的研究人员借助AI筛选，发现这一过程与JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等激酶相关，进一步地筛选出多激酶抑制剂Ponatinib可以抑制这一炎症风暴的发生过程，Ponitinib的一个主要靶点即Bcr-Abl。 在此之前也有BCR-ABL抑制剂治疗新冠药物的相关研究。例如：2020年6月，荷兰科学家在预印本期刊BioRxiv上发表文章，发现Bcr-Abl抑制剂Imatinib、Ponatinib可以μM级别亲和力结合RBD，为其应对新冠炎症风暴的作用机制提供了另一种解释；2021年2月，荷兰科学家在Blood Advances期刊上发表了一篇关于血液瘤激酶抑制剂对于新冠免疫调控的综述文章，指出了JAK抑制剂、BCR-ABL抑制剂调控炎症风暴的机制和潜在治疗价值。 Ponatinib是武田制药研发生产的一款新型的口服活性多靶点TKI，既往已获批慢性粒细胞白血病适应症。靶点包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3。目前已在BCR-ABL阳性的白血病中得到疗效验证。 不过，公开信息显示，彼时武田Ponatinib供应不足，并未有额外剂量开展治疗COVID-19的临床试验。值得注意的是Ponatinib并非是Gujral团队筛选出的唯一潜在药物。 就在不久前，2022年5月18日，哈金森癌症研究中心的一项临床前研究显示Ponatinib的同靶点药物奥雷巴替尼（耐立克®，olverembatinib）可高效抑制新冠病毒变异毒株奥密克戎（SARS-CoV-2-Omicron）诱导的人外周血单核细胞（PBMCs）中细胞因子风暴的产生，进而提示奥雷巴替尼具有治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潜力。 该研究成功发表在欧洲分子生物学组织旗下顶级期刊《EMBO Molecular Medicine》上，此次研究证实SARS-CoV-2-Omicron变异种NTD（Omicron-NTD）同样可以显著刺激PBMCs中释放的多种细胞因子，包括IL-1β、IL-6及肿瘤坏死因子（TNF-α）等。相较巴瑞替尼和Ponatinib，奥雷巴替尼显示了对于Omicron-NTD介导的细胞因子释放更为强效的抑制作用。而巴瑞替尼本身已获得在重症新冠治疗的双重认证，一方面从紧急授权使用到FDA的正式批准，另一方面还获得WHO最新指南推荐。这也让外界对奥雷巴替尼治疗潜力有了更多的期待。 奥雷巴替尼是亚盛医药原创1类新药，具全球“best-in-class”潜力，已在中国获批上市，用于治疗任何TKI耐药，并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，是中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。 该研究结论仅是临床前研究，具体疗效如何还需要推进到临床试验中来看。不过，利用AI来筛选候选药物，已经减少了药企试错成本。奥密克戎还在全球肆虐，若药企将已上市的药推进临床试验，相对于那些全新候选药物来说，无疑更占有一定的优势。