EBF2

脂肪组织在机体的代谢与能量平衡中扮演重要的角色。棕色脂肪组织（Brown adipose tissue，BAT）富含大量线粒体，可以利用葡萄糖和脂质产生热量，对于哺乳动物的体温维持和能量消耗至关重要。具有较高棕色脂肪产热活性的小鼠表现出更高的能量消耗，从而具有抵抗体重增加的能力。在婴儿和成人中都存在具有产热功能的棕色脂肪组织。人类棕色脂肪组织的活性增加与体重减轻显著相关。因此，促进棕色脂肪组织的发育和功能可能成为对抗肥胖及其相关代谢紊乱的有效策略。 SOX4是转录因子SRY-related high mobility group box（Sox）家族的一员，可以结合在目标DNA序列上，重塑染色质结构促进转录，在调节细胞干性、细胞分化，神经系统、内分泌胰岛和心脏的发育，以及癌症发生中发挥关键作用。本研究发现急剧冷刺激能够上调BAT组织及基质血管组分细胞（SVFs）中的SOX4表达。棕色脂肪祖细胞敲除SOX4的小鼠BAT表现出比野生型小鼠更加明显的白化现象，小鼠在急性冷刺激下的体温下降更快。 相对于野生型的正常小鼠，遗传性肥胖小鼠（ob/ob小鼠）、高脂诱导的肥胖小鼠以及年老的小鼠，棕色脂肪也会出现白化现象，相应的是BAT的SOX4表达也显著下调，这些结果提示SOX4对于棕色脂肪发育和功能维持具有重要作用。EBF2是决定棕色脂肪细胞命运的重要转录因子，但其上游调控因子尚不明确。该研究通过RNA-Seq和ChIP-Seq等实验发现，SOX4可以通过调控Ebf2转录，进一步调控BAT选择性基因以及产热基因的表达。分析不同阶段小鼠胚胎BAT单细胞转录组的数据，结果显示SOX4与EBF2表达在小鼠BAT早期发育中存在空间一致性，而且SOX4的表达高峰略早于EBF2。 这些结果表明SOX4通过调控EBF2的表达影响棕色脂肪的早期发育。进一步的研究发现，冷刺激可以通过cAMP-PKA信号通路促进SOX4的磷酸化，从而促进其进入细胞核并增强对Ebf2的转录。此外，SOX4 与 EBF2 协同作用，激活控制产热基因表达的转录程序（图1）。通过腺相关病毒（AAV）介导SOX4在棕色脂肪细胞过表达可以增加小鼠BAT的产热基因表达，使小鼠抵抗高脂饮食诱导的肥胖。 图1. SOX4与EBF2协同作用增强Ebf2和产热基因的表达 近日，该研究以题为“SOX4 facilitates brown fat development and maintenance through EBF2-mediated thermogenic gene program in mice” 在线发表于Cell Death & Differentiation。该研究发现了SOX4通过EBF2调控棕色脂肪发育和功能的分子机制，此过程受cAMP-PKA信号调控，揭示了SOX4在棕色脂肪细胞发育和肥胖发生中的生理作用，可能为预防和治疗肥胖和相关代谢疾病提供新的思路。 生命科学学院王帅、何婷和厦门大学医学院罗芽为该论文共同第一作者，厦门大学生命科学学院李博安教授、郭慧玲副教授，厦门大学附属第一医院李卫华教授和厦门大学医学院李奇渊教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、专项博士后科学基金的资助。 论文链接： https://doi.org/10.1038/s41418-024-01397-0 原文链接： https://life.xmu.edu.cn/info/1045/28711.htm 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性和难治性疾病，5年生存率较低。 11月28日,南京医科大学马长艳、姚兵和南京大学曾科共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“EBF2 Links KMT2D-Mediated H3K4me1 to Suppress Pancreatic Cancer Progression via Upregulating KLLN”的研究论文， 研究人员筛选出EBF2作为一种新型的H3K4me1结合蛋白，EBF2和KMT2D共同调节H3K4me1，在KLLN上起到强烈的激活作用，并抑制胰腺导管腺癌（PDAC）的进展。H3K4me1组蛋白修饰与KLLN转录之间的相互作用可以被利用来设计PDAC的新型治疗策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302037 研究背景 01 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性和难治性疾病，5年生存率较低。根据2020年全球癌症统计数据，全球报告了495773例新病例和466003例死亡病例，PDAC在全球的发病率排名第14位，死亡率排名第7位（占所有致癌死亡的4.7%）。PDAC可能由多个因素引起，包括吸烟、糖尿病、肥胖、饮食因素、酗酒、种族、家族史和遗传因素，但其致病机制仍未完全理解。 组蛋白尾部的共价修饰在调节染色质结构和控制转录活性中发挥着基本作用。已经确定组蛋白赖氨酸甲基化是真核基因组表观遗传调控中的一个关键修饰。在这种修饰过程中，组蛋白H3或H4上的赖氨酸残基，如H3K4、H3K9、H3K27和H4K20，会发生单甲基化、双甲基化或三甲基化。新兴证据凸显了组蛋白赖氨酸甲基化受到组蛋白赖氨酸甲基转移酶（KMTs）和去甲基化酶（KDMs）的动态调控。由KMT2D催化并由LSD1去除，H3K4me1在转录控制中是一个重要的表观遗传调节因子。H3K4me1作为一个结合位点，和与基因转录相关的表观遗传调控因子或因素发生相互作用，包括染色质重塑因子、组蛋白乙酰转移酶和转录因子。 EBF2是一种具有基本螺旋环螺旋（bHLH）结构域的转录因子，参与棕色和米色脂肪细胞的分化和功能。全基因组ChIP-seq映射和分析揭示了EBF2优先移动到棕色脂肪特异基因的增强子区域，从而增加RNA聚合酶II和H3K27ac标记在棕色脂肪选择性顺式元件上的占有率。然而，EBF2及其相关分子在胰腺导管腺癌（PDAC）发病机制中的作用尚不清楚。 研究发现 02 本研究发现，早期B细胞因子2（EBF2）是H3K4me1的结合蛋白。通过RNA-seq和ChIP-seq数据的分析，研究人员进一步发现在胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中，KMT2D和EBF2在转录因子KLLN的调控下起到重要作用。KMT2D依赖的H3K4me1和EBF2主要位于KLLN基因转录起始位点（TSS）附近。全面的功能实验表明，KMT2D和EBF2通过上调KLLN协同抑制PDAC细胞的增殖、迁移和侵袭。通过使用GSK-LSD1，一种选择性抑制赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）的药物，可以通过增加H3K4me1水平来抑制PDAC的进展。 这些发现揭示了PDAC进展的新机制，并为PDAC的治疗提供了潜在的治疗靶点。 EBF2抑制胰腺导管腺癌细胞的增殖和转移 03 为评估PDAC组织中EBF2的表达，研究人员构建了一个包括90对PDAC和相应邻近正常组织样本的组织微阵列（TMA）。经过IHC染色处理后，TMA显示EBF2主要位于正常和PDAC肿瘤细胞的细胞核内。H分数显示，与正常组织相比，PDAC组织中EBF2蛋白水平显著下调。EBF2的表达水平与PDAC患者的肿瘤分期、淋巴结转移和远端转移呈负相关。Kaplan-Meier生存曲线显示，EBF2表达水平较低与较差的生存率显著相关。 为评估EBF2对PDAC细胞生物学行为的影响，研究人员通过puromycin筛选获得稳定表达EBF2 shRNA的SW1990和PANC-1细胞系。通过qPCR和Western blot验证了EBF2在SW1990和PANC-1细胞中的缺失。使用CCK-8、EdU、克隆形成和Transwell实验评估了EBF2对PDAC细胞体外增殖、迁移和侵袭的影响。EBF2缺失的SW1990和PANC-1细胞比对照组细胞表现出更明显的增殖、迁移和侵袭能力。此外，沉默EBF2显著促进了SW1990-luc异种移植瘤的生长。为了检查SW1990细胞在体内的转移行为，研究人员将EBF2缺失的SW1990-luc细胞注入BALB/c小鼠的尾静脉。通过活体成像观察，研究人员发现EBF2缺失促进了小鼠肺部转移病灶的形成。H&E染色显示，注入EBF2缺失SW1990-luc细胞的小鼠肝和肺转移均有所增加。这些数据与EBF2下调与PDAC进展的关联一致。 研究结果 04 综上所述， 研究人员筛选出EBF2作为一种新型的H3K4me1结合蛋白，EBF2和KMT2D共同调节H3K4me1，在KLLN上起到强烈的激活作用，并抑制胰腺导管腺癌（PDAC）的进展。H3K4me1组蛋白修饰与KLLN转录之间的相互作用可以被利用来设计PDAC的新型治疗策略。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302037 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情