SLC39A10

欢迎关注凯莱英药闻 今日，创胜集团于2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，发表了基于人源化LIV-1抗体的新型抗体偶联药物（ADC）MDA-MB-468（ADC-1）和MCF-7（ADC-2）的最新临床前研究结果。 关于ADC-1和ADC-2 创胜集团基于研发的48D6，一种专有的新型人源化抗LIV-1单抗，开发了MDA-MB-468和MCF-7；采用糖基转移酶介导的特定位点偶联，两款基于拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体偶联药物的药物-抗体比（DAR）均为4，但采用了两种不同的拓扑异构酶 I 抑制剂载荷。作为对照，公司还合成了一种具有相同特定位点偶联和药物-抗体比的，基于MMAE的抗体偶联药物（ADC-3）。 在体外，ADC-1和 ADC-2对人类LIV-1表达的肿瘤细胞展现了与SGN-LIV1A类似物（DAR4）或ADC-3相似且特异的细胞毒活性；在体内，ADC-1和 ADC-2展现出远高于SGN-LIV1A类似物的最大肿瘤细胞杀伤能力。此外，ADC-1和ADC-2均展显出强大的旁观者效应。 体内药理研究结果表明，在人类LIV-1转染的MDA-MB-468（一种TNBC肿瘤模型）中，ADC-1和ADC-2展示出剂量依赖且相较于SGN-LIV1A类似物更强的抗肿瘤活性。 具体来看， 第30天时，在3 mg/kg剂量下，肿瘤生长抑制率 (TGI)% 分别为：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、SGN-LIV1A 类似物 57.0%、ADC-3 68.5%；总体缓解率（ORR），即肿瘤体积相较于基线减少50%，SGN-LIV1A类似物或ADC-3的ORR为0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分别为40%和70%。 在6 mg/kg剂量下，第42天时，ADC-1和ADC-2的ORR分别为90%和100%，完全缓解率（CR）分别为90%和100%。 3 mg/kg或6 mg/kg剂量下，ADC-1或ADC-2没有显著影响小鼠体重。 关于靶向LIV-1 ADC LIV-1，又称SLC39A6或ZIP6，属于锌转运蛋白SLC39A家族。该家族包含14个成员，可分为4个亚家族，即ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。 LIV-1主要功能是将锌离子从细胞外转移至细胞内，且是酶、转录因子和信号分子发挥作用机制中的关键蛋白。LIV-1在组织的表达具有异质性，主要表达在激素控制组织中，且表达对雌激素水平敏感。近年来，研究发现LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和肝癌等多种肿瘤细胞中高表达，但在正常组织有限表达。 在分子机制上，LIV-1在肿瘤发生过程有待进一步阐明。由于信号转导及转录激活因子３（STAT3）和锌指蛋白（Snail）是上皮间质转化（EMT）通路的主要标志物；LIV-1是STAT3的下游靶基因，促进锌指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低与细胞黏附有关的基因表达，在上皮细胞转化为间质细胞的过程中起重要作用。因此，LIV-1可通过影响Snail表达，调节细胞分化过程。 据不完全统计，目前在研的LIV-1药物约十余种，其中针对ADC的研究有8种。 Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是Seagen开发的一款ADC，由LIV1靶向人源化IgG1单抗SLC39A6和Seagen经典的mc-VC-MMAE偶联而出，DAR值为4。2020年9月，Seagen与默沙东就包括SGN-LIV1A在内的两款ADC达成最高42亿美元的合作；然而，默沙东在发布2023H1财报时，宣布降低开发ladiratuzumab vedotin的优先级。 BRY812是博锐生物采用CysLink不可逆化学偶联技术平台开发的靶向LIV-1 ADC，通过高度稳定的连接子，将LIV-1靶向抗体与小分子毒素偶联。2023年7月，BRY812在国内获批临床；临床前研究显示，相比于其他同类药物，BRY812具有更稳定的循环稳定性，能在肿瘤中有效释放载荷的同时增强ADC循环稳定性，显著减少毒素的脱落和交换，具有良好的安全性及更优的治疗窗。 关于三阴性乳腺癌 三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体ER、孕激素受体PR和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性的一类乳腺癌，约占全部乳腺癌的15-20%。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌是一类异质性很强的疾病，常见于年轻女性，具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发转移的特点，其治疗的主要目标是延缓疾病进展，延长生存时间，改善患者生活质量。 对于TNBC（激素受体阳性HER2低表达乳腺癌患者可参照三阴性乳腺癌治疗）推荐化疗或化疗联合免疫治疗，一线治疗失败后，应首选ADC治疗。 据不完全统计，目前主流开发TNBC适应症的ADC代表药物及靶点统计如下： 关于创胜集团 创胜集团是一家临床阶段的在生物药发现、研发、工艺开发和生产方面具有全面综合能力的生物制药公司。其开发管线已有十四个治疗用抗体新药分子，涵盖肿瘤、骨科和肾病等领域。 公司专有的 IMTB 技术平台能促进一种难以在啮齿类动物中生成的非保守及保守蛋白质抗体，且能帮助找到传统平台难以发现的隐藏表位。这使公司能够获得具有经扩展的表位多样性、差异化的生物特性及强大的 CMC 特性的先导候选抗体，从而甄选出具有增强的成药性及知识产权地位的候选分子。 参考资料 1、公司官网 2、CPHI制药在线 3、平安证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

关注并星标CPHI制药在线 LIV-1，又称SLC39A6或ZIP6，属于锌转运蛋白SLC39A家族。SLC39A家族被证明可促进细胞外或细胞器内的锌离子转运到细胞质，具有锌离子吸收（influx）摄取功能。该家族包含14个成员，可分为4个亚家族，即ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。而锌离子在信号转导、基因表达、减数分裂、免疫功能、凋亡控制和细胞周期进程等生命活动中发挥重要作用。 关于LIV-1 LIV-1蛋白包括6-8个跨膜域，氨基和羧基末端均位于细胞外或囊泡内，其中第3和4跨膜域间存在富含组氨酸的结构域，该区域具有结合锌离子的功能，并具有金属蛋白酶活性。LIV-1主要功能是将锌离子从细胞外转移至细胞内，并且是酶、转录因子和信号分子发挥作用机制中的关键蛋白。 LIV-1在组织的表达具有异质性，主要表达在激素控制组织中，且表达对雌激素水平敏感。LIV-1最早作为雌激素调节基因被发现存在于淋巴结累及的乳腺癌中，近年来研究发现其在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和肝癌等多种肿瘤细胞中高表达，但在正常组织有限表达。LIV-1在不同肿瘤中的表达率不同，文献显示其在乳腺癌中表达率达93%，黑色素瘤中表达率为82%，前列腺癌中表达率为72%，卵巢癌中为48%，子宫癌中为30%，肺癌中为10%。 作为肿瘤相关的潜力分子，LIV-1在肿瘤发生过程的分子机制复杂，有待进一步阐明。信号转导及转录激活因子３（STAT3）和锌指蛋白（Snail）是上皮间质转化（EMT）通路的主要标志物。LIV-1是STAT3的下游靶基因，促进锌指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低与细胞黏附有关的基因表达，在上皮细胞转化为间质细胞的过程中起重要作用。因此，LIV-1可通过影响Snail表达，调节细胞分化过程。 但在不同肿瘤中，LIV-1的作用机制有所不同。研究发现，在乳腺癌中，LIV-1运输锌离子进入细胞，会抑制GSK3β的活性，失活的GSK3β不能磷酸化Snail，使Snail留在核内抑制细胞交联基因E-cadherin的转录，促进细胞迁移。在食管鳞癌中，LIV-1是STAT3的下游靶基因，LIV-1通过调控Snail2基因，参与食管鳞癌的EMT过程 。 此外，研究发现，肿瘤微环境中LIV-1的表达会被例如EGF、IGF-1等生长因子所激活。在前列腺肿瘤细胞系中，LIV-1过表达会引起EGFR磷酸化和ERK磷酸化，其下游信号可诱导细胞的迁移和入侵行为 。在食管癌中，过表达LIV-1的细胞，可激活AKT和ERK通路，调节MMP1、MMP3、MYC和SLUG表达。 LIV-1靶点进展 LIV-1被认为是肿瘤药研发的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已开发出几款药物，如Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A，Seagen）、BRY812（博锐生物）、HLX41（复宏汉霖），其中Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）进展最快，目前已进入2期临床。 Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是Seagen开发的一款ADC，由LIV1靶向人源化IgG1单抗SLC39A6和Seagen经典的mc-VC-MMAE偶联而出，DAR值为4。Ladiratuzumab vedotin被开发用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）等实体瘤，2021年ESMO年会公布的临床1/2期研究数据显示：ladiratuzumab vedotin每周一次给药治疗安全性可控，且有初步抗肿瘤活性，二线治疗29例转移性TNBC的ORR为28%；另一项1b/2期临床研究数据显示：ladiratuzumab vedotin联合帕博利珠单抗治疗TNBC的ORR为35%，且对初诊时即为IV期或此前接受过辅助/新辅助治疗的患者均能诱导缓解。 2020年9月，Seagen与默沙东达成2项新的肿瘤学战略合作，其中包括ladiratuzumab vedotin方面签订的总价值42亿美元的合作。然而，由于TNBC领域竞争激烈，新疗法的出现导致药物开发需要达到更高的疗效阈值，2023年默沙东在发布2023H1财报时宣布降低开发ladiratuzumab vedotin的优先级。 BRY812是国内首款获批临床的LIV-1靶向ADC，其采用博锐生物CysLink不可逆化学偶联技术平台和高度稳定的连接子，将LIV-1靶向抗体与小分子毒素偶联。BRY812可识别肿瘤细胞表面过表达的LIV-1，并与其结合，ADC-靶点复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞溶酶体内，释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。2023年7月，BRY812在国内获批临床，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。 临床前研究显示：BRY812具有明显的肿瘤生长抑制效果，具备潜在同类最佳的抗肿瘤活性，相比于其他同类药物具有更稳定的循环稳定性，能在肿瘤中有效释放载荷的同时增强ADC循环稳定性，显著减少毒素的脱落和交换，具有良好的安全性及更优的治疗窗。此外，BRY812能够诱导免疫原性细胞死亡（ICD），增强 PD(L)-1 等免疫疗法的抗肿瘤作用。 总结 ADC是目前研发非常火热的一条赛道，在今年ASCO大会上更是大放异彩。但相较于HER2、TROP2、Nectin-4等热门靶点，LIV-1进展相对较慢，且在研药物较少，进展较快的ladiratuzumab vedotin治疗TNBC的临床试验数据并不很亮眼。我国药企在LIV-1领域也有布局，但鉴于该靶点进展状况，研发失败的风险还是挺高的。不过，总有人要做第一个吃螃蟹的人，期待LIV-1靶点可以早日迎来重大突破。 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

点击关注，星标CPhI制药在线近期，据华尔街日报报道，制药巨擘默沙东正与ADC药物上市公司Seagen讨论关于收购的交易，这一消息让Seagen的股价当天上涨了16.6%，市值一度超过310亿美元。       业内人士表示交易并非迫在眉睫，并指出监管批准的挑战，可能会引发反垄断问题。如果默沙东不进行收购，两家公司可能会达成商业化合作协议。       Seagen是全球ADC（抗体偶联药物）领域的龙头公司，目前拥有3款已获批的ADC和至少5个其他在研ADC管线。       此次交易并非默沙东第一次表达对Seagen的垂青。2020年9月，默沙东引进Seagen的LIV-1 ADC新药Ladiratuzumab Vedotin，同时对Seagen进行10亿美元的股权投资。       ADC赛道竞争白热化，LIV-1或成突围新靶点       ADC的基本设计思路是将抗体与细胞毒性药物通过连接子进行偶联，从而同时发挥抗体的高度特异性与细胞毒性药物对肿瘤细胞的高杀伤性。ADC被提出已有四十多年的时间，经过众多科学家不断的优化抗体、小分子毒性药物、连接子等，近两年迎来了丰收。       近年来，多个ADC药物获批，对于难治性癌症取得了一系列突破，荣昌生物靶向Her2的ADC药物爱地希的成功上市，给国内ADC药物的研发注入了强心剂，将ADC药物研发再次推向高潮，潜在ADC重磅药物与靶点不断涌现。       从靶点布局来看，目前ADC药物研发集中在成熟靶点，主要是已有上市ADC药物或者已在其他疗法中得到验证的靶点。其中，国内药企研发管线布局最多的靶点为Her2，其次是Trop-2靶点。与国外相比，靶点选择较为集中，后期市场竞争大。所以，差异化布局，选择其他潜力靶点已是众多ADC研发的制胜法宝。       LIV-1（也称为SLC39A6或ZIP6）属于锌转运蛋白SLC39A家族，SLC39A（ZIP）家族包含14个家族成员，分为4个亚家族：ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。所有的SLC39A转运蛋白都有5到8个跨膜结构域，具有转运锌（Zn）离子的功能。       锌离子涉及到生命的许多方面，包括DNA复制、转录、蛋白质合成、细胞增殖、细胞凋亡和信号传导等重要方面。细胞内的锌水平受到特定的锌转运蛋白的严格调控。目前已知哺乳动物有两个互补的锌转运蛋白家族（SLC39A和SLC30A）直接参与细胞内锌离子的稳态代谢。SLC39A家族已被证明可促进细胞外或细胞器内的锌离子转运到细胞质，SLC30A家族（ZnT家族）与SLC39A家族功能相反，多个家族成员可协助锌离子从细胞质内流出到细胞外或流进到细胞器内。       目前已经发现，LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和肝癌等多种肿瘤细胞中高表达而在正常组织有限表达，从而成为ADC治疗的有希望的候选者并且很有可能成为某些癌症的预后及检测指标。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，与正常的乳腺组织相比，锌离子在乳腺肿瘤细胞中有较高富集，LIV-1是乳腺癌细胞中发现的第一个可受雌激素诱导表达的锌离子转运蛋白，所以它被认为与乳腺癌的发生和发展密切相关。而且LIV-1既可以通过其作为锌转运蛋白的功能在细胞生长中发挥作用，又通过与基质金属蛋白酶的结合而在乳腺癌的转移中发挥作用。       Ladiratuzumab vedotin临床试验数据       Ladiratuzumab vedotin由一种LIV-1靶向单克隆抗体与一种有效的微管破坏剂-单甲基auristatin E（MMAE），通过蛋白酶可裂解的连接器连接。这种新型ADC被设计成与癌细胞上的LIV-1结合，一旦内化，将释放杀细胞剂到靶细胞中。       在2021年的ESMO年会上，公布了Ladiratuzumab vedotin的临床数据。在接受Ladiratuzumab vedotin 1.25 mg/kg 的29例转移性三阴性（mTNBC）患者中，客观缓解率为28%。药代动力学分析表明，与q3w给药相比，q1w给药降低了峰谷波动，降低了Cmax，同时保持较高的Ctrough。       目前，Ladiratuzumab vedotin正在进行II期临床试验，用于联合派姆单抗（pembrolizumab）治疗三阴性和HER-2阴性乳腺癌，以及作为单药疗法治疗不能切除的局部晚期或转移性实体肿瘤。       ADC药物这两年获得飞速发展，国内也有众多企业加入研发行列。截至2021年8月，全球处于活跃状态的ADC药物共288个，其中已上市13个，处于早期临床阶段的高达186个。目前ADC药物研发存在靶点拥挤的现象，因此如何布局、如何差异化竞争考验着每一家创新型药企。寻找新靶点成为差异化布局的关键，LIV-1就是一个新希望。       参考来源：       1. Sussman D, et al. (2014). SGN-LIV1A: a development stage antibody drug-conjugate targeting LIV-1 for the treatment of metastatic breast cancer.      2. Kuan-Lin Wu, Chenfei Yu, Catherine Lee et al.Precision Modification of Native Antibodies.Bioconjugate Chem 2022.     3. Stephen J. Walsh, Soleilmane Omarjee, Warren R. J. D. Galloway et al.A general approach for the site-selective modification of native proteins, enabling the generation of stable and functional antibody-drug conjugates.Chem.Sci.2019.       智药研习社小程序上线，三重福利扫码领取！来源：CPhI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多精彩制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~