SLC13A3

*仅供医学专业人士阅读参考敌人的敌人不一定是朋友，但敌人的朋友很大概率还是敌人，奇点糕总在介绍的针对肿瘤微环境里“帮凶”的研究，就很能体现这个道理不是？而癌细胞表面表达的PD-L1，当然是制约抗肿瘤免疫应答的敌人，所以帮助PD-L1存在的“敌人的朋友”，当然也要打击才行。近日，西安交通大学李磊团队与哈佛大学医学院魏文毅团队合作在Cell Metabolism期刊发表的最新研究成果就显示，衣康酸（Itaconate，ITA）转运蛋白SLC13A3可帮助癌细胞经烷基化稳定PD-L1表达水平，由此导致免疫逃逸，而针对SLC13A3进行干预，或能成为新的免疫联合治疗策略。一图总结论文核心内容可能有朋友对SLC13A3所转运的衣康酸还不太熟悉，它是一种新发现的、来自三羧酸（TCA）循环的代谢物，此前最经典的相关研究，就是巨噬细胞在炎症刺激时发生代谢重编程，生成衣康酸来调控自身的抗炎功能[2]。近年来的一些研究也发现，衣康酸会在肿瘤微环境中富集（主要由巨噬细胞外排而来），并可抑制CD8+T细胞等免疫细胞的抗癌功能[3]。但既往的研究焦点，还没转到癌细胞身上，而既然肿瘤微环境中存在衣康酸富集，那癌细胞就有摄取和利用它的可能嘛。在本次研究中，研究者们首先用衣康酸直接处理癌细胞，证实癌细胞可有效吸收衣康酸，而SLC13A3是癌细胞主要的衣康酸转运蛋白，与近期同类研究[4]结论相符，且敲除癌细胞的SLC13A3可直接抑制肿瘤发生进程；外部癌症数据库资料则显示，肺癌、黑色素瘤等常见实体瘤中均存在SLC13A3表达上调，且与不良临床结局相关。癌细胞可经SLC13A3摄取衣康酸，且摄取衣康酸可促进癌症发生接下来，研究者们开始分析衣康酸促癌的具体机制，信号通路富集分析首先显示，经衣康酸替代物（4-OI）处理后，癌细胞的干扰素-γ等免疫应答相关通路信号均发生显著下调，抗原呈递功能也随之减弱，这些当然有利于癌细胞发生免疫逃逸，也类似衣康酸已知的免疫调节作用。而衣康酸此前被报告的免疫调节作用，主要是经烷基化修饰[5]实现的，这次也一样吗？以烷基化修饰为线索，研究者们很快发现PD-L1正是癌细胞摄取衣康酸后，发生烷基化修饰的最主要免疫相关蛋白（Cys272位点烷基化修饰），在被烷基化修饰后，癌细胞内PD-L1蛋白的半衰期延长，意味着其稳定性提高、表达被上调；进一步分析显示，衣康酸的烷基化修饰抑制了PD-L1蛋白经多聚泛素化（polyubiquitination）途径被降解，这也就解释了PD-L1蛋白的稳定性提高，随后PD-L1就会帮癌细胞更容易地实现免疫逃逸。衣康酸对PD-L1的烷基化修饰可增强其稳定性、介导免疫逃逸所以针对性敲除或抑制SLC13A3这个转运蛋白的功能，改善抗肿瘤免疫应答的作用也就不言自明了，研究者们也结合外部数据库资料证实，肿瘤微环境内的SLC13A3表达水平与免疫抑制和肿瘤进展均显著相关，而敲除SLC13A3可显著改善肿瘤内CD8+T细胞等免疫细胞浸润，并与CTLA-4抑制剂治疗实现协同增效，有望用于破解现有免疫治疗遭遇的耐药瓶颈。参考文献：[1]Fan Y, Dan W, Wang Y, et al. Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1[J]. Cell Metabolism, 2025. [2]O’Neill L A J, Artyomov M N. Itaconate: the poster child of metabolic reprogramming in macrophage function[J]. Nature Reviews Immunology, 2019, 19(5): 273-281.[3]Zhao H, Teng D, Yang L, et al. Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+ T cells and promotes tumour growth[J]. Nature Metabolism, 2022, 4(12): 1660-1673.[4]Chen C, Liu C, Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity[J]. Developmental Cell, 2024, 59(21): 2807-2817. e8.[5]Mills E L, Ryan D G, Prag H A, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1[J]. Nature, 2018, 556(7699): 113-117.本文作者丨谭硕

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 衣康酸（Itaconate）是一种新发现的源自三羧酸循环（TCA）的代谢物，由顺乌头酸脱羧酶（ACOD1）催化，主要由活化的巨噬细胞产生，并分泌到细胞外环境中，发挥复杂的生物活性。在肿瘤微环境中，衣康酸被浓缩并诱导免疫抑制反应。然而，衣康酸能否被肿瘤细胞摄取以及其作用机制在很大程度上仍不清楚。 2025 年 1 月 13 日，西安交通大学地第一附属医院李磊、哈佛大学医学院魏文毅等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1 的研究论文【1】。 该研究发现 SLC13A3 是衣康酸的关键转运蛋白，并揭示了其通过对 PD-L1 的烷基化修饰提高其稳定性，从而导致免疫治疗耐药。而抑制 SLC13A3，可提高抗 CTLA-4 免疫疗法的治疗效果，为克服免疫治疗耐药提供了新策略。 该研究发现，溶质载体家族成员 SLC13A3 是一种新型的衣康酸转运蛋白，负责将细胞外的衣康酸转运到细胞内，有助于多种细胞对衣康酸的摄取。该研究还发现，衣康酸的摄取与 SLC13A3 的表达呈正相关，并进一步证实肿瘤细胞是肿瘤微环境（TME）中主要的衣康酸 “消费者”。 此外，该研究还发现，衣康酸能够提高 PD-L1 蛋白水平，降低免疫刺激分子的表达，从而促进肿瘤的免疫逃逸。从机制上来说，衣康酸可使 PD-L1 蛋白的第 272 位的半胱氨酸残基发生烷基化修饰，从而拮抗 PD-L1 的泛素化和降解。在同源移植小鼠肿瘤模型中，抑制 SLC13A3 可增强抗 CTLA-4 免疫疗法的治疗效果，并提高总体生存率。 总的来说，该研究揭示了衣康酸进入肿瘤细胞的新机制，并提出了通过抑制 SLC13A3 介导的衣康酸摄取来增强抗 CTLA-4 免疫治疗效果的新策略。 相关阅读： 2024年11月7日，密歇根大学邹伟平教授团队在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance 的研究论文【2】。 该研究发现，肿瘤中 SLC13A3 表达水平与免疫检查点阻断（ICB）疗效和患者生存相关。SLC13A3 是肿瘤中衣康酸的转运蛋白，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）来源的衣康酸赋予了肿瘤抵抗铁死亡和进展能力，而 SLC13A3 抑制剂增强肿瘤铁死亡并促进了 ICB 耐药性肿瘤的治疗效果。 论文链接： 1. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00480-7 2. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00398-2 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

【导读】 激活的Wnt/β-catenin通路是肝癌发生发展的关键遗传事件。溶质载体(SLC)转运体是很有前景的药物靶点。 8月30日，天津大学与夏威夷大学研究人员合作在期刊《Nature Communications》上发表了题为“SLC13A3 is a major effector downstream of activated β-catenin in liver cancer pathogenesis”的研究论文，本研究中，研究人员发现SLC13A3是肝癌中β-catenin下游可作为药物靶点的效应因子。SLC13A3在β-catenin编码基因CTNNB1 (GOF突变)的人肝癌样本中表达升高。β-catenin激活上调SLC13A3，导致内源性SLC13A3底物在细胞内蓄积。SLC13A3被鉴定为谷胱甘肽(GSH)的低亲和力转运蛋白。沉默SLC13A3通过c-MYC信号通路下调亮氨酸转运蛋白SLC7A5，导致亮氨酸消耗和mTOR失活。此外，在β-catenin激活的肝癌细胞中，沉默SLC13A3可减少GSH并诱导自噬性铁死亡。重要的是，SLC13A3基因抑制和小分子SLC13A3抑制剂均可抑制β-catenin驱动的小鼠肝癌发生。 综上所述，本研究表明，SLC13A3可能是一个有前景的治疗靶点，用于治疗具有GOF CTNNB1突变的人肝癌。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-51860-2#Abs1 背景知识 01 肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌(HCC)占所有肝癌病例的75-85%。CTNNB1是编码β-catenin的基因，在80%以上的儿童肝癌和20-40%的成人肝癌中检测到CTNNB1的功能获得性(GOF)突变。鉴于过度激活的Wnt/β-catenin信号通路在肝癌干性、进展、转移和耐药中的关键作用，各种Wnt/β-catenin抑制剂在肝癌治疗中的潜力已被研究。然而，这些抑制剂均未获得临床批准，因为它们通常靶向β-catenin复合体或β-catenin上游通路，从而不可避免地在正常细胞中导致靶毒性。因此，迫切需要对β-catenin下游可作为药物靶点的效应分子进行研究。 溶质载体(Solute carrier, SLC)转运体调节多种溶质、代谢物、离子和药物跨细胞膜的输入和流出。SLC转运蛋白是药物开发的重要靶点。在包括肝癌在内的多种癌症中，SLC转运蛋白的表达模式发生了显著变化。溶质载体家族13成员3 (SLC13A3)又称钠依赖性二羧酸转运蛋白(NaDC3)，在肝脏中高表达。研究人员通过对TCGA-LIHC数据集的综合分析，确定了三种HCC亚型(iHCC1-3)，并证明SLC13A3 mRNA在CTNNB1突变发生率高的iHCC2亚型中显著高表达。此外，研究人员报道SLC13A3在ctnnb1突变的hcc中高表达。然而，SLC13A3与β-catenin的关系以及SLC13A3在hcc中的功能有待进一步研究。 SLC13A3抑制剂ACA可抑制人肝癌细胞的生长，并阻止β-catenin驱动的小鼠肝癌发生 02 ACA已被用作SLC13A3的抑制剂以探究其功能。研究人员发现，ACA以剂量依赖的方式显著降低了HepG2和SNU398细胞的存活率和克隆形成能力。ACA剂量依赖性地降低了SLC13A3的mRNA和蛋白质水平。尽管ACA也抑制SLC13A2和SLC13A5，但值得注意的是，肝脏组织中SLC13A2的表达较低。而且，HPA分析揭示了肝癌细胞中几乎检测不到SLC13A2的表达。这表明SLC13A2不太可能是ACA抑制HCC细胞存活的靶点。尽管HepG2和Huh7细胞中SLC13A5的mRNA高度表达，但在其他HCC细胞中，包括β-连环激活的细胞中，几乎检测不到SLC13A5的表达。SLC13A5特异性抑制剂PF-06761281对HepG2细胞的存活没有影响，而SLC13A5过表达并不能逆转ACA对细胞存活的抑制作用。这表明SLC13A5也不是ACA抑制HCC细胞存活的靶点。除了SLC13A转运体外，研究人员还报道了ACA可抑制PLA2、TRPM2和AP2M1。HPA分析显示，在肝癌细胞中几乎检测不到TRPM2的表达。虽然抑制PLA2和AP2M1已被证明可抑制自噬，但ACA却在HCC细胞中诱导了自噬。此外，PLA2、TRPM2和AP2M1的过表达并未抑制ACA对HCC细胞的毒性，ACA治疗也没有改变它们的mRNA表达。尽管无法完全排除ACA的潜在“非靶向”效应，但这些发现表明，ACA至少部分通过抑制SLC13A3来抑制HCC细胞活力。 为了确定ACA是否与SLC13A3基因抑制具有相似的作用，研究人员分析了ACA介导的细胞生长抑制的潜在机制。ACA对细胞凋亡没有显著影响，ACA的生长抑制作用可以通过抑制自噬和铁死亡来缓解，但不能通过抑制坏死（NSA）或凋亡（Z-VAD-FMK）来缓解。ACA诱导的铁死亡进一步通过升高脂质ROS（C11-BODIPY荧光）得到证实。蛋白质免疫印迹实验分析显示，ACA以剂量依赖的方式诱导自噬（降低pmTOR和P62，增加ATG5和LC3B）和铁死亡（降低FTH1，增加TfR1）的生物标志物。此外，ACA与索拉非尼在HepG2和SNU398细胞的细胞存活和克隆形成方面显示出协同作用。 ACA抑制β连环蛋白激活的肝癌细胞的生长 接下来，研究人员研究了ACA在体内对小鼠的作用。在正常C57BL/6 N或裸小鼠BALB/C中，ACA未引起明显的毒性反应。ACA（30 mg/kg，每隔一天腹腔注射）在裸小鼠BALB/C中有效地抑制了皮下HepG2异种移植物的生长，与索拉非尼呈协同作用。蛋白质免疫印迹实验和IHC分析显示，ACA在HepG2异种移植物中诱导了自噬和铁死亡。为了进一步研究ACA对β-连环蛋白驱动的肝癌的影响，从注射c-Met/β-连环蛋白和AKT/β-连环蛋白质粒的第4周开始，将30 mg/kg的ACA腹腔注射给C57BL/6 N小鼠。IHC和蛋白质免疫印迹实验分析显示，ACA诱导了自噬（增加了ATG5和LC3B；降低了pmTOR和P62）和铁死亡（增加了4HNE和TfR1；降低了FTH1）。这些发现表明，ACA对β-连环蛋白激活的肝癌具有与基因抑制SLC13A3相似的作用。 研究小结 03 综上所述，本研究强调了SLC13A3在β-catenin激活的肝癌中调节铁死亡的重要性。需要澄清的是，研究人员不是在暗示只有β-catenin激活的肝癌对SLC13A3抑制敏感。相反，研究人员认为β-catenin激活的肝癌将对SLC13A3抑制表现出特异性敏感性。抑制SLC13A3是一种有前景的靶向肝癌β-catenin信号通路的策略，且不会产生明显的不良反应。 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41467-024-51860-2#Abs1 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜09月11日 ▶ 微驭万物-单细胞空间组学技术前沿与临床应用研讨会 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情