SLC47A1

– Long-Term Outcomes Reinforce the High Efficacy of Biktarvy® in People with HIV and HBV Coinfection – – Investigational Long-Acting, Twice-Yearly Treatment Regimen of Lenacapavir and Broadly Neutralizing Antibodies (bNAbs) Meets Primary Endpoint in Phase 2 Study and Gains Breakthrough Therapy Designation – – Late-Breaker Oral Presentation of Phase 2 Results from the First HIV Cure Clinical Trial Conducted in South Africa – FOSTER CITY, Calif.--(BUSINESS WIRE)-- Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) today announced the presentation of late-breaking data and multiple oral presentations from its innovative HIV treatment portfolio and pipeline at the Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2025). The new findings reflect a transformative portfolio and a rapidly advancing forward-looking pipeline focused on expanding choices and enhancing outcomes for those with HIV, while continuing to reach towards a cure. “Gilead is fueling the next wave of innovation in HIV to help end the epidemic globally,” said Jared Baeten, MD, PhD, Senior Vice President, Virology Therapeutic Area Head. “Our contributions to CROI spotlight our dedication to scientific discovery, reflect our commitment to addressing the diverse treatment needs and preferences of communities affected by HIV and underscore the vital importance of catalyzing research reaching towards a cure.” Biktarvy Demonstrates High Rates of Viral Suppression in People with HIV/HBV Coinfection ALLIANCE (NCT03547908) is an ongoing Phase 3 study evaluating Biktarvy versus dolutegravir 50 mg (DTG) + emtricitabine 200 mg/tenofovir disoproxil fumarate 300 mg, F/TDF, DTG+F/TDF, in adults with HIV-1/HBV co-infection initiating treatment. The ALLIANCE trial is the first randomized clinical trial of TAF- vs TDF-based regimens in treatment naïve adults with HIV/HBV coinfection. Its goal is to evaluate treatment regimens that may effectively suppress both HIV and HBV. Previously reported results demonstrated the efficacy of both antiretroviral regimens. New outcomes were presented at CROI. Week 48 outcomes from the open-label extension phase following the 96-week randomized phase reported on the longer-term efficacy and safety of the investigational use of Biktarvy in adults with HIV/HBV coinfection initiating treatment. The newly presented data shows that Biktarvy maintained high rates of HIV-1 (95.4%) and HBV (86.6%) virologic suppression, defined as HIV RNA <50 copies/ mL and HBV DNA <29 IU/ mL, respectively, in participants (n=89) following a switch to Biktarvy after 96 weeks of treatment with DTG+ F/TDF. Study drug-related treatment-emergent adverse events (TEAEs) were reported in 19% of participants and most were mild to moderate, with zero discontinuations due to TEAEs. The most commonly reported study drug–related TEAEs were weight gain (9%) and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol increased (3%). These data demonstrate the high rates of viral suppression by Biktarvy in adults with both HIV-1 and HBV switching their treatment to Biktarvy. The use of Biktarvy in individuals with HIV/HBV co-infection is investigational and the safety and efficacy of this use have not been established. Breakthrough Therapy Designation Awarded to Long-Acting, Twice-Yearly Investigational Treatment Combination Regimen of Lenacapavir and Broadly Neutralizing Antibodies (bNAbs) In January 2025, the FDA granted lenacapavir (LEN) with bNAbs (teropavimab [GS-5423, TAB] and zinlirvimab [GS-2872, ZAB]) Breakthrough Therapy Designation, which is intended to expedite the development of new drugs that may demonstrate substantial improvement over available therapy. LEN+TAB+ZAB (LTZ) harbors the potential to be the first long-acting combination treatment regimen with twice-yearly dosing. At CROI 2025, the primary results of a Phase 2 study evaluating the investigational combination of LTZ were presented during an oral session and featured in the press program; those data announced at CROI confirm previously presented Phase 1b results. The Phase 2 (NCT05729568) open-label study from Gilead’s long-acting treatment pipeline evaluated the treatment response of participants receiving the investigational combination of LTZ. Efficacy and safety results were evaluated when virologically suppressed adults switched to LTZ every 6 months versus staying on stable baseline oral antiretroviral regimen. The study met its primary endpoint, which is the proportion of participants with HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL at Week 26 as determined by the US FDA-defined snapshot algorithm. The Week 26 data demonstrated the high efficacy of the LTZ regimen, with 96% (n=51 of 53) of participants who received LTZ and 96% (n=26 of 27) who received SBR remained virologically suppressed. CD4 cell counts also increased from baseline to week 26 in both groups, with a mean change of +23/μL (n=143) with LTZ and +69/μL (n=203) with SBR. The most common AEs with LTZ were injection site reactions related to subcutaneous LEN administration. There were no serious adverse events (AEs) related to LTZ; there were no infusion reactions related to TAB or ZAB. One participant in the SBR arm discontinued the study due to a serious treatment-related AE. Teropavimab and zinlirvimab are investigational compounds. The use of these compounds in combination with lenacapavir are investigational. They are not approved by the U.S. Food and Drug Administration or any other regulatory authority for any use, alone or in combination with lenacapavir. Their safety and efficacy are unknown. The use of lenacapavir in virologically suppressed people with HIV is investigational and the safety and efficacy of this use have not been established. Landmark HIV Cure Clinical Trial Conducted in South Africa Results from the first HIV cure trial to be conducted in South Africa, sponsored by Gilead, demonstrated that complex cure studies can be successfully conducted, alongside community, in resource-limited settings where great unmet need exists. As part of Gilead’s efforts to find a cure for HIV, the Phase 2a GS-US-382-5445 trial (NCT05281510) enrolled 20 South African cisgender women from the FRESH (Females Rising through Education, Support, and Health) cohort who had received antiretroviral therapy (ART) soon after acquiring HIV and were virologically suppressed for at least 12 months. Participants received up to 10 oral doses of Gilead’s investigational TLR7 agonist, vesatolimod, every 2 weeks starting on day 0, plus IV infusions of broadly neutralizing antibodies (bNAbs) VRC07-523LS and CAP256V2LS, provided by the National Institutes of Health (NIH), on day 7. Participants began an analytical treatment interruption (ATI) on Day 35 and remained off ART until Week 48, or until they met restart criteria. Participants who reached week 48 without meeting ART restart criteria had the option of remaining off ART through the end of study follow-up at Week 60. Results presented at CROI showed the treatment combination was generally well-tolerated with no treatment-related serious adverse events (TEAEs) reported. The most common study TEAEs were infusion-related reactions (n = 18; 16 grade 1, 2 grade 2). Seventy percent of participants (n=14) met ART restart criteria. Thirty percent (n=6) remained off ART through Week 48, of which 4 remained off ART through Week 60. While the data suggest that the trial regimen alone is not sufficient as an HIV cure regimen, the mechanistic learnings will inform the development of future cure approaches. There is currently no cure for HIV or AIDS. Vesatolimod, VRC07-523LS and CAP256V2LS are investigational compounds. They are not approved by the U.S. Food and Drug Administration or any other regulatory authority for any use, alone or in combination. Their safety and efficacy are unknown. Please see below for U.S. Indications and Important Safety Information, including Boxed Warning, for Biktarvy. About Lenacapavir Lenacapavir is approved in multiple countries for the treatment of adults with multi-drug resistant HIV in combination with other antiretrovirals. The use of lenacapavir for HIV prevention is investigational and the safety and efficacy of lenacapavir for this use have not been established. The multi-stage mechanism of action of lenacapavir is distinguishable from other currently approved classes of antiviral agents. While most antivirals act on just one stage of viral replication, lenacapavir is designed to inhibit HIV at multiple stages of its lifecycle and has no known cross resistance exhibited in vitro to other existing drug classes. Lenacapavir is being evaluated as a long-acting option in multiple ongoing and planned early and late-stage clinical studies in Gilead’s HIV prevention and treatment research program. Lenacapavir is being developed as a foundation for potential future HIV therapies with the goal of offering both long-acting oral and injectable options with several dosing frequencies, in combination or as a mono agent, that help address individual needs and preferences of people and communities affected by HIV. Science Magazine named lenacapavir its 2024 “Breakthrough of the Year.” About Biktarvy Biktarvy is a complete HIV treatment that combines three powerful medicines to form the smallest 3-drug, integrase strand transfer inhibitor (INSTI)-based single-tablet regimen (STR) available, offering simple once-daily dosing with or without food, with a limited drug interaction potential and a high barrier to resistance. Biktarvy combines the novel, unboosted INSTI bictegravir with the F/TAF backbone. Biktarvy is a complete STR and should not be taken with other HIV medicines. U.S. Indication for Biktarvy Biktarvy (bictegravir 50 mg/emtricitabine 200 mg/tenofovir alafenamide 25 mg) is indicated as a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection in adults and pediatric patients weighing at least 14 kg who have no antiretroviral (ARV) treatment history or to replace the current ARV regimen in those who are virologically-suppressed (HIV-1 RNA <50 copies per mL) on a stable ARV regimen with no known or suspected substitutions associated with resistance to bictegravir or tenofovir. U.S. Important Safety Information for Biktarvy BOXED WARNING: POST TREATMENT ACUTE EXACERBATION OF HEPATITIS B Severe acute exacerbations of hepatitis B have been reported in patients who are coinfected with HIV-1 and HBV and have discontinued products containing emtricitabine (FTC) and/or tenofovir disoproxil fumarate (TDF) and may occur with discontinuation of BIKTARVY. Closely monitor hepatic function with both clinical and laboratory follow-up for at least several months in patients who are coinfected with HIV-1 and HBV and discontinue BIKTARVY. If appropriate, anti-hepatitis B therapy may be warranted. Contraindications Coadministration: Do not use BIKTARVY with dofetilide or rifampin. Warnings and precautions Drug interactions: See Contraindications and Drug Interactions sections. Consider the potential for drug interactions prior to and during BIKTARVY therapy and monitor for adverse reactions. Immune reconstitution syndrome, including the occurrence of autoimmune disorders with variable time to onset, has been reported. New onset or worsening renal impairment: Postmarketing cases of renal impairment, including acute renal failure, proximal renal tubulopathy (PRT), and Fanconi syndrome have been reported with tenofovir alafenamide (TAF)–containing products. Do not initiate BIKTARVY in patients with estimated creatinine clearance (CrCl) <30 mL/min except in virologically suppressed adults <15 mL/min who are receiving chronic hemodialysis. Patients with impaired renal function and/or taking nephrotoxic agents (including NSAIDs) are at increased risk of renal-related adverse reactions. Discontinue BIKTARVY in patients who develop clinically significant decreases in renal function or evidence of Fanconi syndrome.Renal monitoring:Prior to or when initiating BIKTARVY and during therapy, assess serum creatinine, CrCl, urine glucose, and urine protein in all patients as clinically appropriate. In patients with chronic kidney disease, assess serum phosphorus. Lactic acidosis and severe hepatomegaly with steatosis: Fatal cases have been reported with the use of nucleoside analogs, including FTC and TDF. Discontinue BIKTARVY if clinical or laboratory findings suggestive of lactic acidosis or pronounced hepatotoxicity develop, including hepatomegaly and steatosis in the absence of marked transaminase elevations. Adverse reactions Most common adverse reactions(incidence ≥5%; all grades) in clinical studies through week 144 were diarrhea (6%), nausea (6%), and headache (5%). Drug interactions Prescribing information: Consult the full prescribing information for BIKTARVY for more information on Contraindications, Warnings, and potentially significant drug interactions, including clinical comments. Enzymes/transporters: Drugs that induce P-gp or induce both CYP3A and UGT1A1 can substantially decrease the concentration of components of BIKTARVY. Drugs that inhibit P-gp, BCRP, or inhibit both CYP3A and UGT1A1 may significantly increase the concentrations of components of BIKTARVY. BIKTARVY can increase the concentration of drugs that are substrates of OCT2 or MATE1. Drugs affecting renal function: Coadministration of BIKTARVY with drugs that reduce renal function or compete for active tubular secretion may increase concentrations of FTC and tenofovir and the risk of adverse reactions. Dosage and administration Dosage: Adult and pediatric patients weighing ≥25 kg: 1 tablet containing 50 mg bictegravir (BIC), 200 mg emtricitabine (FTC), and 25 mg tenofovir alafenamide (TAF) taken once daily with or without food. Pediatric patients weighing ≥14 kg to <25 kg: 1 tablet containing 30 mg BIC, 120 mg FTC, and 15 mg TAF taken once daily with or without food. For children unable to swallow a whole tablet, the tablet can be split and each part taken separately as long as all parts are ingested within approximately 10 minutes. Renal impairment: For patients weighing ≥25 kg, not recommended in patients with CrCl 15 to <30 mL/min, or <15 mL/min who are not receiving chronic hemodialysis, or <15 mL/min who are receiving chronic hemodialysis and have no antiretroviral treatment history. For patients weighing ≥14 kg to <25 kg, not recommended in patients with CrCl <30 mL/min. Hepatic impairment: Not recommended in patients with severe hepatic impairment. Prior to or when initiating: Test patients for HBV infection. Prior to or when initiating, and during treatment: As clinically appropriate, assess serum creatinine, CrCl, urine glucose, and urine protein in all patients. In patients with chronic kidney disease, assess serum phosphorus. Pregnancy and lactation Pregnancy: BIKTARVY is recommended in pregnant individuals who are virologically suppressed on a stable ARV regimen with no known substitutions associated with resistance to any of the individual components of BIKTARVY. Lower plasma exposures of BIKTARVY were observed during pregnancy; therefore, viral load should be monitored closely during pregnancy. An Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) has been established. Available data from the APR for BIC, FTC, or TAF show no difference in the rates of birth defects compared with a US reference population. Lactation: Individuals infected with HIV-1 should be informed of the potential risks of breastfeeding. About Gilead HIV Gilead Sciences, Inc. is a biopharmaceutical company that has pursued and achieved breakthroughs in medicine for more than three decades, with the goal of creating a healthier world for all people. The company is committed to advancing innovative medicines to prevent and treat life-threatening diseases, including HIV, viral hepatitis, COVID-19, and cancer. Gilead operates in more than 35 countries worldwide, with headquarters in Foster City, California. For more than 35 years, Gilead has been a leading innovator in the field of HIV, driving advances in treatment, prevention and cure research. Gilead researchers have developed 12 HIV medications, including the first single-tablet regimen to treat HIV, the first antiretroviral for pre-exposure prophylaxis (PrEP) to help reduce new HIV infections, and the first long-acting injectable HIV treatment medication administered twice-yearly. Our advances in medical research have helped to transform HIV into a treatable, preventable, chronic condition for millions of people. Gilead is committed to continued scientific innovation to provide solutions for the evolving needs of people affected by HIV around the world. Through partnerships, collaborations and charitable giving, the company also aims to improve education, expand access and address barriers to care, with the goal of ending the HIV epidemic for everyone, everywhere. Gilead has been repeatedly recognized as one of the top two leading philanthropic funders of HIV-related programs in a report released by Funders Concerned About AIDS. Forward Looking Statements This press release includes forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995 that are subject to risks, uncertainties and other factors, including Gilead’s ability to initiate, progress or complete clinical trials within currently anticipated timelines or at all, and the possibility of unfavorable results from ongoing or additional clinical trials, including those involving Biktarvy, bictegravir, lenacapavir, teropavimab, zinlirvimab and GS-1720 (such as the ALLIANCE, ARTISTRY, BICSTaR, NCT04811040 and NCT05585307 studies); uncertainties relating to regulatory applications and related filing and approval timelines, including potential applications for indications currently under evaluation, and the risk that any regulatory approvals, if granted, may be subject to significant limitations on use or subject to withdrawal or other adverse actions by the applicable regulatory authority; the possibility that Gilead may make a strategic decision to discontinue development of programs for indications that are currently under evaluation, including bictegravir, lenacapavir, teropavimab, zinlirvimab and GS-1720, and, as a result, these programs may never be successfully commercialized for such indications; and any assumptions underlying any of the foregoing. These and other risks, uncertainties and factors are described in detail in Gilead’s Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2024, as filed with the U.S. Securities and Exchange Commission. These risks, uncertainties and other factors could cause actual results to differ materially from those referred to in the forward-looking statements. All statements other than statements of historical fact are statements that could be deemed forward-looking statements. The reader is cautioned that any such forward-looking statements are not guarantees of future performance and involve risks and uncertainties and is cautioned not to place undue reliance on these forward-looking statements. All forward-looking statements are based on information currently available to Gilead, and Gilead assumes no obligation and disclaims any intent to update any such forward-looking statements. U.S. full Prescribing Information for Biktarvy, including Boxed Warning, and U.S. full Prescribing Information for lenacapavir is available at www.gilead.com Gilead, Biktarvy and the Gilead logo are registered trademarks of Gilead Sciences, Inc., or its related companies. For more information about Gilead, please visit the company’s website at www.gilead.com , follow Gilead on X/Twitter ( @Gilead Sciences ) and LinkedIn , or contact Gilead Public Affairs at public_affairs@gilead.com , 1-800-GILEAD-5 or 1-650-574-3000. Blair Baumwell, Media public_affairs@gilead.com Jacquie Ross, Investors investor_relations@gilead.com

ChenFJMU团队编辑（原创） 思语湖畔Quote Whatever the mind can conceive and believe, it can achieve.—Napoleon Hill FDA新药速递 【25年1月】看点 FDA于2025年1月批准3款新药，分别为治疗激素受体（HR）阳性和人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌ADC药物Datroway；用作急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的Grafapex。；以及治疗成人中度至重度急性疼痛的Na1.8通道抑制剂Journavx。 01 Trop2抗体药物偶联物——Datroway开创HR+/HER2-乳腺癌治疗新篇章。 02 烷化剂Grafapex为AML和MDS患者带来干细胞移植的“升级版”效果！ 03 急性疼痛的治疗迎来新曙光！Na1.8通道抑制剂Journavx打破阿片类止痛药的成瘾性。 细说FDA新药【25年1月】 （ChenFJMU） Datroway，01 Datroway（Datopotamab deruxtecan-dlnk，德达博妥单抗ADC），由阿斯利康公司与第一三共株式会社共同研发，于2025年1月17日获FDA批准上市，用于治疗既往已接受过基于内分泌治疗和针对不可切除或转移性疾病的化疗的不可切除或转移性、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的乳腺癌。Datroway属于抗体药物偶联物（ADC）,目前，FDA已批准两种Trop2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物，另一种是2020年4月20日获批的用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的Trodelvy。 FDA批准上市的两款Trop2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物 （ChenFJMU原创） 注：ChenFJMU原创，转载需要标注出处！ 【结构与剂型处方】 Datopotamab deruxtecan-dlnk 是一种Trop2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂抗体偶联物（ADC），由人源化抗Trop-2的IgG1单克隆抗体（mAb）通过基于四肽的可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂（Dxd）共价连接。该抗体是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）中生产的，拓扑异构酶抑制剂和连接子则是通过化学合成生产的。大约每个抗体分子上连接有4个Deruxtecan分子。结构式如下： Datroway注射液是一种无菌、白色至黄白色、不含防腐剂的冻干粉。每小瓶冻干粉含有100 mg的Datopotamab deruxtecan-dlnk、3.88 mg的L-组氨酸、5.25 mg的L-组氨酸盐酸盐一水合物、1.50 mg的聚山梨醇酯80和450 mg的蔗糖。用5 mL注射用无菌水配制成药物浓度为20 mg/mL，pH值为6.0的注射液，静脉输注给药。 【作用机制】 TROP-2是一种在HR阳性、HER2阴性乳腺癌过表达的糖蛋白。TROP-2 IgG1是一种人源化抗TROP-2的单克隆抗体，它能够特异性地识别并结合到TROP-2蛋白上，引导抗体药物偶联物（ADC）直接作用于肿瘤细胞，从而提高治疗效果并减少对正常细胞的损害。 Datroway作为一种抗体药物偶联物（ADC），它通过将人源化的抗TROP-2 IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂负载物（DXd）通过四肽的可裂解连接子相连，使得Datroway能够精准靶向癌细胞，在经历内化进入细胞和被溶酶体酶切割连接子，释放出的DXd抑制DNA拓扑异构酶I，导致DNA损伤和细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。 Datopotamab deruxtecan-dlnk作用机制图 （Satoru Yasuda, et al. Mol Cancer Ther. 2021,20 (12): 2329–2340.）  【药效学及药代动力学】 药效学：Datopotamab deruxtecan-dlnk 药效动力学反应的时间过程尚不清楚。 暴露-效应关系：在乳腺癌中，Datopotamab deruxtecan-dlnk 暴露-效应关系尚未完全确定。全身系统暴露量增加与严重不良反应、剂量中断、剂量减少、口腔炎/口腔黏膜炎、眼部不良反应以及3级及以上不良反应的发生率增加有关。 心脏电生理：当Datopotamab deruxtecan-dlnk剂量高达10 mg/kg（推荐剂量的1.7倍）时，未观察到QTc间隔平均增加>20 ms。 药代动力学： 分布：Datopotamab deruxtecan-dlnk 平均稳态分布容积3.5(23%)L。DXd血浆蛋白结合率约为98%，体外血液与血浆浓度比为 0.6。 消除：Datopotamab deruxtecan-dlnk半衰期为4.8 d(1.0, 8.2)，清除率估计为 0.6 (31.5%) L/d。释放的DXd半衰期约为5.5 d(3.2, 8.8)。 代谢：Datopotamab deruxtecan-dlnk在溶酶体酶的作用下发生细胞内裂解，释放DXd。人源化Trop-2 IgG1单克隆抗体预计将以与内源性IgG相同的方式通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。在体外，DXd 主要由CYP3A4代谢。 特殊人群用药： Datopotamab deruxtecan-dlnk和DXd的平均分布容积和清除率随体重的增加而增加（36 kg～156 kg）。 1、轻度肝功能不全或轻度至中度肾功能不全患者：未观察到Datopotamab deruxtecan-dlnk或DXd的药代动力学有临床显著差异。 2、中度肝功能不全患者：Datopotamab deruxtecan-dlnk药代动力学与肝功能正常患者相当，稳态平均DXd AUC比肝功能正常患者高2.4 倍。 3、严重肝功能不全或严重肾功能不全患者：Datopotamab deruxtecan-dlnk或DXd药代动力学的影响尚不清楚。 药物相互作用： 1、临床研究和模型指导方法：当与伊曲康唑（强CYP3A抑制剂）或利托那韦（双重OATP1B和CYP3A抑制剂）同时使用时，预计DXd 药代动力学没有临床显著差异。 2、体外研究：对于CYP450 酶，DXd不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或 CYP3A，也不会诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。DXd不被UGT酶进行显著代谢。DXd是OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、P-gp、MRP1 和 BCRP 的底物。DXd不会抑制 OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP或BSEP转运蛋白。 【非临床毒理学】 Datopotamab deruxtecan-dlnk的拓扑异构酶抑制剂成分DXd在体内大鼠骨髓微核试验和体外中国仓鼠肺染色体畸变试验中均具有致染色体断裂作用，但在体外细菌回复突变试验中不具有致突变作用。尚未进行致癌性研究及专门的生殖毒性研究。 【临床研究】 在一项多中心、开放标记、随机，包含732名不可切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的试验中，将365名分配治疗组，367名分配化疗组，评估每21天周期静脉注射一次Datroway 6 mg/kg和研究者选择的艾日布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨的单药化疗，对不可切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌成年患者的疗效和安全性。主要疗效终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 研究结果显示，治疗组患者的中位无进展生存期（PFS）为6.9个月（范围：5.7~7.4），而单药化疗组的中位无进展生存期（PFS）为4.9个月（范围：4.2~5.5）。风险比为0.63（95% CI：0.52, 0.76），表明Datroway组的风险较低。p值小于0.0001，表明两组之间的差异具有高度统计学意义。化疗组的中位生存期（OS）为18.3个月（95% CI：17.3, 20.5），与Datroway组的18.6个月（95% CI：17.3, 20.1）相似。风险比为1.01（95% CI：0.83, 1.22），表明两组之间的差异不显著。因此，与化疗组相比，随机接受Datroway治疗的患者的PFS有统计学显著改善。 【用药指南】 Grafapex，02 Grafapex (Treosulfan，曲奥凡舒)，由美国制药公司Medexus Pharmaceuticals研发，于2025年1月21日获FDA首次批准。Grafapex作为烷化剂，与氟达拉滨联合使用，作为1岁及以上急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）成人和儿童患者，在接受异基因造血干细胞移植前的准备方案。 常见的FDA批准的烷化剂 （ChenFJMU原创） 注：ChenFJMU原创，转载需要标注出处！ 【黑框警告】 Grafapex会导致严重且长期的骨髓抑制。需要进行造血干细胞移植，以防止长期骨髓抑制可能致命的并发症。监测血液学实验室参数。 【结构与剂型处方】 Grafapex（Treosulfan）是一种装在玻璃小瓶中的白色、无菌、冻干粉末，每瓶含1 g或5 g Treosulfan，用于静脉注射。注射用Grafapex含有一种烷化剂 Treosulfan。Treosulfan 的化学名称为L-苏糖醇-1,4-二甲磺酸盐。Treosulfan 不吸湿，在 25ᴼC 时可溶于水（7% m/v），分子式为 C6H14O8S2，分子量为 278.3 g/mole，化学结构如下： 【作用机制】 Grafapex（Treosulfan）是一种具有细胞毒性活性的双功能烷化剂的前药，它在体内自发转化为单环氧化物中间体和L-二环氧丁烷。这些环氧化物的高反应活性使其能够与鸟嘌呤的N7位点发生亲核攻击，形成烷化产物，诱导DNA链内交联或链间交联，阻碍DNA的正常复制和转录，干扰癌细胞和造血前体细胞的正常功能。由于DNA损伤无法修复，细胞会启动凋亡程序，从而导致细胞死亡。 【药效学及药代动力学】 药效学：Treosulfan的暴露量增加与感染相关死亡率的增加有关，药效学反应的时间过程尚不清楚。 药代动力学：Treosulfan是一种前体药物，其平均值±标准差（SD）下的曲线下面积（AUC）为1200±211 hr mcg/mL。没有剂量累积。 分布：Treosulfan平均分布容积约为41 L（CV% : 19%），且不与血浆白蛋白结合。 消除：Treosulfan平均（±标准差）终末半衰期为1.7±0.4 h。 代谢：药理学上无活性的Treosulfan在生理条件下自发转化为活性单环氧中间体（2S,3S）-1,2-环氧丁烷-3,4-二醇-4-甲磺酸盐），最终转化为活性L-二环氧丁烷（2S,3S）-1,2：3,4-二环氧丁烷。 排泄：约有42%的Treosulfan剂量在24 h内以原形随尿液排出，其中89%的原形部分在给药后的前8 h内排出。 特殊人群用药： 1、轻度肾功能或肝功能不全对Treosulfan药代动力学无临床显著差异。中度或重度肾功能、肝功能不全对Treosulfan药代动力学的影响尚不清楚。 2、儿童患者：与成年人相比，体表面积<0.7 m2和体表面积为0.7至< 1.1 m2的儿科患者中，Treosulfan暴露量分别高出11% 和5%，中位终末半衰期没有显著的临床差异，活性单环氧中间体的中位终末半衰期为 1.6 h。 药物相互作用： 1、体外研究：对于CYP酶，Treosulfan是CYP2D6 底物，其单环氧化物中间体是CYP2C8 底物。Treosulfan 抑制 CYP2C19 和 CYP3A4（使用咪达唑仑作为底物）,但不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6 或 CYP3A4（使用睾酮作为底物）。 2、转运系统：Treosulfan不抑制 BCRP、BSEP、MATE1、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1 或 OCT2。 【非临床毒理学】 Treosulfan有致突变性、有一定的生殖毒性、尚未进行致癌性研究。 【临床研究】 一项随机、活性对照试验（MC-FludT.14/L试验II；NCT00822393）评估了Grafapex的疗效，将其与白消安联合氟达拉滨作为异基因移植的预处理方案进行比较。共有570名患者被随机分配到GRAFAPEX组（n = 280）或白消安组（n = 290）。 疗效的确定是基于总生存期（OS），定义为从随机分配到因任何原因死亡的时间。在随机人群中，与白消安相比，按供体类型和风险组分层的总生存期的风险比（HR）为0.67（95% CI：0.51，0.90），表明接受Grafapex治疗的患者总生存期更长。在急性髓细胞白血病（AML）患者中为0.73（95% CI：0.51，1.06）；在骨髓增生异常综合征（MDS）患者中为0.64（95% CI：0.40，1.02）。因此，Grafapex在总生存期（OS）方面，作为AML或MDS患者的异基因造血干细胞移植预处理方案，其疗效优于白消安。 【用药指南】 Journavx，03 Journavx（Suzetrigine，苏泽曲林），由美国福泰制药公司研发，于2025年1月30日获FDA批准。Journavx作为一种新型非阿片类止痛药，通过选择性抑制外周神经中的NaV1.8钠通道，用于治疗成人中度至重度急性疼痛，可以在发挥镇痛作用的同时，避免阿片类药物治疗的成瘾风险。 【结构与剂型处方】 Journavx是一种蓝色薄膜包衣的口服片剂，每片含有50 mg名为Suzetrigine的钠通道阻滞剂，以及以下非活性成分：羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、硬脂酸镁和微晶纤维素。片剂的薄膜包衣含有FD&C蓝色2号铝色淀、聚乙二醇、部分水解的聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。 Suzetrigine是一种白色到灰白色的固体，几乎不溶于水。其化学名称为4-[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-酰胺]吡啶-2-羧酰胺，分子量为473.39 g/mol，分子式为C21H20F5N3O4，结构： 【作用机制】 人类钠离子通道有9种，分别为NaV1.1至1.9。其中NaV1.8主要表达在外周神经系统的痛觉神经元（伤害感受神经元）上，当组织受到损伤或炎症刺激时，NaV1.8通道的激活会导致钠离子内流，引发动作电位，从而将疼痛信号传递到中枢神经系统。Journavx（Suzetrigine）对NaV1.8通道具有高度选择性，通过与NaV1.8的第二个电压感应域（VSD2）结合，稳定通道的关闭状态，阻止钠离子的流入。这种阻断作用抑制了痛觉神经元的动作电位生成和传导，减少疼痛信号向脊髓和大脑的传递。Journavx的活性代谢物M6-SUZ也对NaV1.8通道具有一定的抑制效力。 Nav1.8抑制剂的作用机制图 【药效学及药代动力学】 药效学： 心脏电生理：在最大推荐Journavx剂量的2倍剂量下，未观察到临床上显著的QTc延长。 药代动力学： 吸收：Journavx达到最大浓度（Cmax）的中位时间为3 h（范围在1.50~5.03 h），其主要活性代谢物M6-SUZ的中位达峰时间为10 h（范围在4.0~48.1 h之间）。 分布：Journavx平均（CV%）表观分布容积为495 L（25.0%），蛋白结合率为99%。M6-SUZ的蛋白结合率为96%。 消除：Journavx的平均（CV%）有效半衰期为23.6 h（36.2%）, 稳态均值（CV%）表观口服清除率为13.9 L/h（37.5%）。M6-SUZ的平均（CV%）有效半衰期为33.0 h (34.9%) 代谢：Journavx与M6-SUZ主要被CYP3A酶代谢。 排泄： Journavx的49.9%剂量（9.1%为Suzetrigine ，其余为代谢物）从粪便排出，44.0%剂量（主要为代谢物）从尿液中排出。 特殊人群用药： 1、肾功能轻度至中度损害的患者中，未观察到Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的显著差异。对于eGFR < 15 mL/min的肾功能损害对Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的影响尚不清楚。 2、肝功能损害患者： ①轻度：未观察到Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的显著差异； ②中度：Suzetrigine的稳态AUC0-12 h增加1.5倍（90% CI: 1.1-2.1），Cmax增加1.3倍（90% CI: 1.0-1.7），M6-SUZ的AUC0-12 h和Cmax均增加1.2倍（AUC 90% CI: 0.83-1.6; Cmax 90% CI: 0.84-1.6)）； ③重度：Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的影响尚不清楚。 药物相互作用： 1、CYP3A抑制剂的影响： 强效CYP3A抑制剂（如伊曲康唑）：与Journavx联用时，显著增加Suzetrigine和M6-SUZ的AUC，而M6-SUZ的Cmax有所降低。 中效CYP3A抑制剂（如氟康唑）：预计会增加Suzetrigine和M6-SUZ的AUC和Cmax，但影响较小。 2、CYP3A诱导剂的影响： 强效CYP3A诱导剂（如利福平）：显著降低Suzetrigine和M6-SUZ的AUC和Cmax。 中效CYP3A诱导剂（如依非韦伦）：预计会降低Suzetrigine的AUC和Cmax， M6-SUZ的AUC降低及Cmax增加。 3、敏感的CYP3A底物（如咪达唑仑）： Journavx使咪达唑仑的AUC和Cmax显著降低。 4、质子泵抑制剂（如奥美拉唑）：与Journavx同时使用时，未观察到对Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的显著影响。 5、其他药物（如地高辛、炔雌醇、左炔诺孕酮）：与Journavx联用时，未观察到显著的药代动力学差异。 6、体外研究：CYP450酶：Suzetrigine抑制某些CYP酶，但预计不会导致显著的药物相互作用。M6-SUZ不抑制主要CYP酶。Suzetrigine不抑制UGT1A1。Suzetrigine和M6-SUZ不是主要转运蛋白的底物，且它们对这些转运蛋白的抑制作用预计不会导致显著的药物相互作用。 【非临床毒理学】 Suzetrigine无致突变性及生殖毒性、尚未进行致癌性研究。 【临床研究】 Journavx治疗成人中度至重度急性疼痛的疗效已在两项随机、双盲、安慰剂和活性对照急性疼痛试验中得到证实，其中一项试验在全腹部成形术后进行（试验1），另一项试验在拇趾囊肿切除术后进行（试验2）。 试验1分为三组：Journavx组、安慰剂组和HB/APAP组（氢可酮/对乙酰氨基酚）。通过Journavx组与安慰剂组以及HB/APAP组相比0至48小时疼痛强度差异的时间加权和（SPID48）来评估疗效。LS平均值越大，表明SPID48测量的功效越好。Journavx组与安慰剂组的LS均值差异为48.4（95% CI: 33.6, 63.1），表明Journavx组的疼痛强度差异显著高于安慰剂组，且这种差异具有统计学意义（P值<0.0001）。Journavx组与HB/APAP组的LS均值差异为6.6（95% CI: -5.4, 18.7），表明两组之间的差异不具有统计学意义。Journavx在减轻全腹成形术后的中度至重度急性疼痛方面比安慰剂更有效（P值<0.0001），但与HB/APAP相比，差异不显著。 在一项探索性分析中，使用最小二乘法报告的0至24小时疼痛强度差异的时间加权和（SPID24），在Journavx组为48.0，在安慰剂组为24.2。图1描绘了Journavx、安慰剂和HB/APAP组随时间变化的平均疼痛强度。 试验2中，Journavx组与安慰剂组的LS均值差异为29.3（95% CI: 14.0, 44.6），说明Journavx组的疼痛强度差异显著高于安慰剂组，且这种差异具有统计学意义（P值=0.0002）。Journavx组与HB/APAP组的LS均值差异为-20.2（95% CI: -32.7, -7.7），表明HB/APAP组的疼痛强度差异显著高于Journavx组。因此，Journavx在减轻拇外翻术后的中度至重度急性疼痛方面比安慰剂更有效（P值=0.0002），但与HB/APAP相比，效果较差。 在一项探索性分析中，Journavx组中，使用最小二乘法报告的0至24小时疼痛强度差异的时间加权和（SPID24）为30.6，在安慰剂组中为19.8。图2描述了Journavx、安慰剂和HB/APAP组随时间变化的平均疼痛强度。 【用药指南】 编辑：周纯情 排版：周纯情 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）

ChenFJMU团队编辑（原创） 思语湖畔Quote Define your priorities, know your values and believe in your purpose. Only then can you effectively share yourself with others. — Les Brown FDA新药速递 【24年12月】看点 FDA于2024年12月批准7款新药，分别为治疗患有NRG1基因融合的晚期NSCLC/胰腺癌的Bizengri；治疗不适合治疗性手术或治疗性放疗的mCSCC或laCSCC的Unloxcyt；治疗先天性肾上腺皮质增生的Crenessity；治疗未接受间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的Ensacove。治疗家族性乳糜微粒血症综合征的反义核酸药物ASO药物Tryngolza；治疗囊性纤维化的Alyftrek、减少血友病出血率的Alhemo。 05   针对家族性乳糜微粒血症综合征的创新ASO疗法：Tryngolza为患者提供更安全、更有效的治疗选择。 06 Alyftrek：为囊性纤维化带来新的希望，针对特定基因突变提供有效治疗。 07 Alhemo：出血率减少86%，首个皮下注射治疗带来更便捷的治疗体验。 细说FDA新药【24年12月】 （ChenFJMU） Tryngolza，05 Tryngolza（Olezarsen,奥列扎森）由Ionis Pharmaceuticals公司研发，2024年12月19日获美国FDA批准上市，这是首个获得FDA批准用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的反义寡核苷酸（ASO）疗法，作为饮食控制的辅助治疗，用于降低FCS成人患者的甘油三酯（TG）水平，并减少急性胰腺炎（AP）事件。 【结构与剂型处方】 Tryngolza含有Olezarsen作为活性成分。奥列扎森钠是一种白色到黄色的固体，可溶于水和磷酸盐缓冲液。Olezarsen的分子式为C296H419N71O154P20S19Na20，分子量为9124.48，化学结构为N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合的反义寡核苷酸，结构如下图所示。 Tryngolza是一种无菌、不含防腐剂的皮下注射剂，每支单剂量自动注射器含80 mg 奥列扎森（相当于84 mg 奥列扎森钠），溶于0.8 mL溶液中。该溶液还含有以下非活性成分：磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠和注射用水。该溶液可包括盐酸和/或氢氧化钠，用于将pH调节在6.9至7.9之间。每剂Tryngolza注射液含有6 mg磷和5 mg钠。 【作用机制】 Olezarsen是一种反义寡核苷酸-N-乙酰半乳糖胺3（ASO-GalNAc3）结合物，能够通过靶向载脂蛋白C-III（apoC-III）的mRNA，与其结合并降解，从而减少肝脏中apoC-III蛋白的生成。apoC-III是调节甘油三酯代谢的关键蛋白，其水平降低可促进极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒的清除，进而显著降低血液中的甘油三酯水平。 Gordts PL, et al, Esko JD, J Clin Invest. 2016 Aug 1;126(8):2855-66. 【药效学及药代动力学】 药效学： 空腹载脂蛋白C-III（apoC-III）水平 在家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者中，每4周给予80 mg剂量的Tryngolza治疗后，Olezarsen可降低空腹apoC-III水平。与安慰剂组相比，空腹apoC-III水平自基线的校正百分比变化分别为：第1个月-57%，第3个月-69%，第6个月-72%，第12个月-80%。 心脏电生理学 在1.5倍于最大批准推荐剂量下，Tryngolza不会导致QT间期延长至任何具有临床意义的程度。 药代动力学：在FCS（家族性乳糜微粒血症综合征）患者中，按推荐剂量给药后，Olezarsen的稳态平均（标准差）最大浓度（Cmax）为883（662）ng/mL，曲线下面积（AUCτ）为7440（3880）ng·h/mL。在健康志愿者中，单次皮下注射10至120 mg（即推荐剂量的0.13至1.5倍）后，Olezarsen的Cmax和AUC呈剂量比例增加。重复给药未观察到Olezarsen蓄积。 吸收：Olezarsen皮下给药后达到Cmax的时间Tmax约为2 h。 分布：Olezarsen的表观中央分布容积群体估计值为91.9 L，表观外周分布容积为2960 L。体外实验表明，Olezarsen与血浆蛋白的结合率大于99%。皮下给药后，Olezarsen主要分布于肝脏和肾脏。 消除：Olezarsen的终末消除半衰期约为4周。 代谢：Olezarsen在肝脏中通过内切酶和外切酶代谢为不同大小的短寡核苷酸片段。 排泄：给药后24 h内，少于1%的Olezarsen以原形通过尿液排出。 药物相互作用研究 体外研究 CYP450 酶：Olezarsen既不是 CYP450 酶的抑制剂，也不是其诱导剂。 转运体系统：Olezarsen既不是OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、BCRP、P-gp和BSEP的底物，也不是它们的抑制剂。 蛋白结合：Olezarsen不会从血浆蛋白结合位点置换华法林和布洛芬。 【免疫原性】 抗药物抗体（ADAs）的观测发生率在很大程度上取决于检测方法的灵敏度和特异性。由于检测方法存在差异，无法将以下所述研究中 ADAs 的发生率与其他研究（包括Olezarsen相关研究）中抗药物抗体的发生率进行有意义的比较。 在试验 1 中，治疗时长最长达 53 周，43 名接受 Tryngolza 治疗的患者中有 18 名（42%）出现了治疗引发的 ADAs。ADAs 的存在未影响Olezarsen的血浆 Cmax（最大血药浓度），但增加了 Ctrough（谷浓度）。尽管在这些患者中，未发现 ADAs 的产生会影响 Tryngolza的药效学、安全性或疗效，但现有数据有限，无法得出确切结论。 【非临床毒理学】 Olezarsen尚未在动物中进行的长期致癌性研究、无遗传毒性和生殖毒性。 【临床研究】 Tryngolza的疗效在一项随机、安慰剂对照、双盲的临床试验中得到验证，该试验针对的是患有遗传性家族性乳糜微粒血症（FCS）且空腹甘油三酯（TG）水平≥880 mg/dL的成年患者（试验1；NCT04568434）。在试验开始前，患者经过了至少4周的导入期，在此期间，患者继续遵循每天摄入脂肪量不超过20克的低脂饮食。随后，患者被随机分配到每4周接受一次Tryngolza 80 mg（n=22）或等体积安慰剂（n=23）的皮下注射治疗，治疗周期为53周。两组患者的基线人口统计学和基线特征总体相似。在入组时Tryngolza 80 mg组中有32%的患者患有糖尿病，而安慰剂组为26%。在研究开始时，Tryngolza 80 mg组和安慰剂组的患者中分别有27%使用他汀类药物、42%使用ω-3脂肪酸、49%使用贝特类药物，以及13%使用其他降脂治疗。在Tryngolza 80 mg组和安慰剂组的患者中，合并计算后有71%的患者在过去10年内有急性胰腺炎的病史。基线时，患者的平均（标准差）空腹甘油三酯水平为2,604（1,364）mg/dL，中位数为2,303 mg/dL（范围为334~6,898 mg/dL）。主要终点是与安慰剂相比，从基线到第6个月（第23、25和27周的平均值）空腹甘油三酯水平的百分比变化。Tryngolza 80 mg组与安慰剂组在从基线到第6个月空腹甘油三酯水平的百分比变化差异为-42.5%（95%置信区间：-74.1%，-10.9%；p=0.0084）。更多结果见表2。 以上结果表明，Tryngolza能够显著降低患者的空腹甘油三酯水平，且统计学上具有显著性差异，并且可能对那些因高甘油三酯血症而面临急性胰腺炎风险的患者具有潜在的临床益处。此外，Tryngolza可以在现有的降脂治疗方案中作为补充，进一步降低甘油三酯水平。 【用药指南】 Alyftrek，06 Alyftrek（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor），由美国 Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）研发，2024 年 12 月 20 日 FDA 批准 Alyftrek 用于治疗 6 岁及以上患有囊性纤维化（CF），且在 CFTR 基因中至少有一个 F508del 突变或其他对 Alyftrek 有缓解的突变的患者，成为又一款针对囊性纤维化患者的有效疗法。 【黑框警告】 在用Alyftrek治疗的患者中观察到转氨酶升高。在使用含有elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor的固定剂量组合药物的患者中报告了严重和潜在致命的药物引起的肝损伤和肝衰竭病例，该药物含有与Alyftrek相同或类似的活性成分。肝损伤在治疗的第一个月和开始使用elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor后长达15个月内都有报告。 在开始使用Alyftrek之前、治疗的前6个月每月以及接下来的12个月每3个月评估所有患者的肝功能测试（ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素），然后至少每年评估一次。对于有肝病史或基线时肝功能测试升高的患者，考虑更频繁的监测 在肝功能测试显著升高或出现肝损伤迹象或症状时中断Alyftrek。考虑转诊至肝病专家。在异常解决之前，通过临床和实验室监测密切跟踪患者。如果异常解决，只有在预期的益处超过风险时才恢复治疗。在恢复使用Alyftrek后建议进行更密切的监测。 Alyftrek不应在严重肝功能损害（Child-Pugh C级）的患者中使用。 对于中度肝功能损害（Child-Pugh B级）的患者，不推荐使用Alyftrek，仅在有明确的医疗需求且益处超过风险时才考虑使用。 【结构与剂型处方】 Alyftrek（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor）是固定剂量组合片剂，口服使用，可提供以下剂量： ①10 mg的vanzacaftor、50 mg的tezacaftor、125 mg deutivacaftor； ②4 mg的vanzacaftor、20 mg的tezacaftor、50 mg deutivacaftor。 这些片剂含有以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸镁、微晶纤维素和月桂基硫酸钠。片剂包衣含有亮蓝铝色淀 / FD&C 蓝 1 号、胭脂红、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁红、滑石粉和二氧化钛。以下是Alyftrek活性成分的介绍。 Vanzacaftor Vanzacaftor以钙盐形式提供。vanzacaftor钙二水合物是一种白色固体，在水中几乎不溶（< 0.1mg/mL）。其化学名称为钙双（(14S)-8-[3-(2-{双螺[2.0.24.13]庚烷-7-基}乙氧基)吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2,2,4-三氧化-2λ⁶-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四碳-1(23),5,7,9,19,21-六烯-3-酰亚胺）二水合物，分子式为 C32H38N7O4SꞏCa0.5ꞏH2O，分子量为654.82，结构式为： Tezacaftor Tezacaftor是一种白色至类白色固体，几乎不溶于水（< 5 mg/mL）。其化学名称为1-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷-1-甲酰胺。其分子式为C26H27N2F3O 6，分子量为520.50。 Deutivacaftor Deutivacaftor是一种白色至类白色固体，几乎不溶于水（< 0.1 mg/mL）。药理学上，它是CFTR增效剂。其化学名称为N-(2-叔丁基-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)异丙基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺，其分子式为C24H19D9N2O3，分子量为401.55，结构式为： 【作用机制】 囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）是一种常见的遗传性疾病，主要影响人体的呼吸系统、消化系统和生殖系统等多个器官和系统。囊性纤维化是由位于 7 号染色体长臂上的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变引起的。CFTR 基因负责编码 CFTR 蛋白，该蛋白主要功能是作为一种氯离子通道，调节细胞内外的离子运输和水分平衡。当 CFTR 基因发生突变后，导致 CFTR 蛋白结构和功能异常，使得氯离子无法正常通过细胞膜转运，进而引起细胞外的水分减少，分泌物变得黏稠。 Alyftrek 的作用机制主要是通过其三种成分vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor协同作用，来改善囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的功能。Vanzacaftor和tezacaftor能与CFTR蛋白上的不同位点结合，并且在促进CFTR的选择突变形式（包括F508del-CFTR）的细胞加工和运输方面具有累加效应，与单独的任一分子相比，可以增加递送至细胞表面的CFTR蛋白的量。Deutivacaftor能够结合到已经位于细胞表面的 CFTR 蛋白上，增加 CFTR 蛋白通道开放的概率和开放时间。这使得 CFTR 蛋白能够更有效地将细胞内的氯离子转运到细胞外，恢复细胞内外离子浓度的平衡，从而改善因 CFTR 功能缺陷导致的离子转运异常，进而使盐和水能够更正常地跨细胞膜流动，从而使粘液能够从器官（如肺部）中清除，最终缓解囊性纤维化患者的相关症状。 通过这三种成分的共同作用，Alyftrek 从增加 CFTR 蛋白数量和提高其功能活性两个方面入手，全面改善 CFTR 的功能，为囊性纤维化患者的治疗提供了有效的手段。 图片引自www.alyftrek.com 【药效学及药代动力学】 药效学： 对汗液氯离子的影响 在携带F508del突变和一个对ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor无反应的CFTR突变（最小功能突变）的CF杂合子患者中（试验1），与ELX/TEZ/IVA相比，Alyftrek在治疗24周内对汗液氯离子平均绝对变化的影响为-8.4 mmol/L（95%置信区间：-10.5，-6.3；P <0.0001）。 在F508del突变纯合子的CF患者中，携带F508del突变和任一闸门或残余功能突变的杂合子患者，或至少有一个对ELX/TEZ/IVA有反应且无F508del突变的突变（试验2）中，与ELX/TEZ/IVA相比，ALYFTREK在治疗24周内对汗液氯离子平均绝对变化的影响为-2.8 mmol/L（95%置信区间：-4.7，-0.9；P = 0.0034）。 在一项针对至少有一个对ELX/TEZ/IVA有反应的突变的6至12岁以下CF患者的开放标签试验中（试验3）[见不良反应（6.1）]，24周内汗液氯离子平均绝对变化为-8.6 mmol/L（95%置信区间：-11.0，-6.3）。 这些汗液氯离子差异的临床相关性尚未在干预性临床试验中确定。 心脏电生理学 在大约6倍于最大推荐剂量的Vanzacaftor剂量下，未观察到临床显著的QTc间期延长。同样，在对tezacaftor和ivacaftor进行的单独研究中，评估了高达各自最大推荐剂量3倍的剂量，也未观察到临床显著的QTc间期延长。 药代动力学：除非另有说明，表1给出了12岁及以上囊性纤维化（CF）患者中vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor的药代动力学参数，以均值（标准差）表示。在健康成年受试者与CF患者之间，未观察到vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor的药代动力学存在临床显著差异。 药物相互作用研究 体外研究 CYP450酶：Vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor是CYP3A的底物。Deutivacaftor抑制CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4。Vanzacaftor和tezacaftor不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。Vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor不诱导CYP3A4。 转运蛋白系统： Tezacaftor和deutivacaftor是P-gp的底物，但Vanzacaftor不是P-gp的底物。Tezacaftor是BCRP、OATP1B1的底物，但不是OATP1B3的底物。Vanzacaftor和deutivacaftor不是OATP1B1或OATP1B3的底物。Vanzacaftor和deutivacaftor是BCRP的抑制剂。Vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor是P-gp的抑制剂。Vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor不抑制OATP1B1或OATP1B3。 【非临床毒理学】 Vanzacaftor、Tezacaftor 和 Deutivacaftor 的单独成分研究显示，这些药物在致癌性、遗传毒性和生殖毒性方面均未发现显著问题。Ivacaftor 的研究结果表明，在高剂量下可能会对生殖能力产生影响，但这些影响归因于严重的毒性，而非药物本身的直接作用。 【临床研究】 Alyftrek在两项为期52周的随机、双盲、活性对照试验中，针对12岁及以上、携带至少一个F508del突变或对药物有反应的CFTR基因突变的囊性纤维化（CF）患者进行了疗效评估。试验1招募了398名F508del杂合子且携带最小功能突变的患者，试验2招募了573名F508del纯合子、杂合子或携带其他反应性突变的患者。两项试验均比较了Alyftrek与ELX/TEZ/IVA的疗效。 在试验1中，与ELX/TEZ/IVA相比，Alyftrek治疗导致从基线至第24周ppFEV1绝对变化的最小二乘（LS）平均差异为0.2个百分点（95% CI：-0.7，1.1）。在试验2中，与ELX/TEZ/IVA相比，Alyftrek治疗导致从基线至第24周ppFEV1绝对变化的LS平均差异为0.2个百分点（95% CI：-0.5，0.9）。由于试验1和试验2中LS平均差异的95%置信区间下限（从基线至第24周ppFEV1绝对变化）均大于-3.0个百分点（预先指定的非劣效性界限），这些结果表明Alyftrek相对于ELX/TEZ/IVA具有非劣效性。 以上结果表明： Alyftrek在主要终点上显示出对ELX/TEZ/IVA的非劣效性。这意味着Alyftrek在改善ppFEV1（用力呼气一秒量）方面至少与ELX/TEZ/IVA一样有效，这是评估CF患者肺功能的关键指标。Alyftrek在降低汗液氯离子水平方面也显示出效果，这是CF患者病情严重程度的另一个重要生物标志物。另外，这两项试验包括了不同基因型的CF患者，包括F508del纯合子、杂合子以及具有其他反应性突变的患者，显示了Alyftrek可能对广泛的CF患者群体有益。 【用药指南】 Alhemo，07 Alhemo（Concizumab-mtci，康赛珠单抗）是由诺和诺德研发，于2024年12月20日获得FDA批准上市。Alhemo是一种用于常规预防以预防或减少成人和12岁及以上儿童（伴有VIII因子抑制剂的血友病A患者和伴有IX因子抑制剂的血友病B患者）出血发作频率的皮下注射药物。目前，许多使用抑制剂治疗血友病 A 或 B 是通过静脉输注进行的，而 Alhemo 是针对该人群的首个皮下注射治疗。 【结构与剂型处方】 Alhemo（Concizumab-mtci）是一种通过重组DNA技术在CHO（中国仓鼠卵巢）细胞中生产的全人源化IgG4单克隆抗体，其分子量约为149 kDa。Alhemo（康赛珠单抗）注射液是一种澄清至微乳光、无色至微黄色的溶液，可能含有半透明至白色的颗粒。Alhemo以单患者使用预充注射笔的形式提供，用于皮下注射。每1 mL Alhemo预充注射笔（60 mg/1.5 mL）含有40 mg康赛珠单抗的活性成分；每1mL Alhemo单患者使用预充注射笔（150 mg/1.5 mL）含有100 mg康赛珠单抗的活性成分；每1 mL Alhemo预充注射笔（300 mg/3 mL）含有100 mg康赛珠单抗的活性成分。每1 mL Alhemo预充注射笔中还含有以下辅料：盐酸精氨酸（5.27 mg）、组氨酸（5.12 mg）、苯酚（3.5 mg）、聚山梨酯80（0.25 mg）、氯化钠（1.46 mg）、蔗糖（51.3 mg）以及注射用水。盐酸和氢氧化钠可用于调节pH值至6.0。 Blood (2012) 119 (24): 5871–5878. 【作用机制】 Concizumab-mtci是一种针对组织因子途径抑制剂（TFPI）的单克隆抗体，特异性结合TFPI的第二个Kunitz结构域（K2结构域）。TFPI是一种多价的Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过FXa依赖的反馈机制抑制组织因子（TF）诱导的凝血过程。TFPI通过其K2结构域与FXa结合，抑制FXa的活性，从而限制凝血过程的启动。Concizumab-mtci通过与TFPI的K2结构域结合，阻断TFPI对FXa的抑制作用，从而恢复FXa的活性。通过抑制TFPI对FXa的抑制作用，康赛珠单抗能够增强凝血启动阶段的FXa生成，进而促进凝血酶的生成和血凝块的形成，从而实现止血。Concizumab-mtci的作用机制不依赖于FVIII或FIX的存在，因此不受FVIII或FIX抑制性抗体的影响。这使得Concizumab-mtci成为治疗伴有抑制剂的血友病A或B患者的有效选择。 Drugs (2018) 78:881–890 【药效学及药代动力学】 药效学： 增加康赛珠单抗（Concizumab-mtci）的剂量水平导致游离TFPI（未与康赛珠单抗结合的血浆TFPI）水平降低，并延长了游离TFPI抑制的持续时间。在接受Alhemo预防治疗的患者中，给药前游离TFPI的血浆水平从基线时的几何平均值（变异系数%）88.3（20%）ng/mL降至第24周的10.7（105%）ng/mL，而在未接受Alhemo预防治疗的患者中，第24周的几何平均值（变异系数%）为76.0（18%）ng/mL。正常血浆范围内的平均凝血酶峰值反映了康赛珠单抗重新建立了凝血酶生成能力。 药物相互作用 体外研究 在接受康赛珠单抗（Concizumab-mtci）预防治疗的血友病患者中，同时使用重组FVIII（rFVIII）、重组FIX（rFIX）或旁路制剂（包括重组FVIIa，rFVIIa和活化凝血酶复合物浓缩剂，aPCC）时，通过凝血酶生成试验（TGA）测得的凝血酶峰值呈现相加甚至有时协同增加的效果。根据康赛珠单抗和止血剂的浓度，对凝血酶峰值的影响范围从与所有止血剂的相加效果到与rFVIIa的额外40%效果、与aPCC的额外33%效果、与rFVIII的额外22%效果以及与rFIX的不到13%的效果。 药代动力学：表2显示了稳态时康赛珠单抗（Concizumab-mtci）的峰值和谷值几何平均血浆浓度。在给予单剂量Alhemo负荷剂量1 mg/kg后，稳态浓度在第4天左右达到，并在每日维持剂量下保持在稳定的暴露范围内。在皮下给药后，随着剂量的增加，康赛珠单抗的AUC（曲线下面积）和Cmax（最大血浆浓度）以超过剂量比例的方式增加。 吸收：在健康和血友病受试者中，单次皮下注射Alhemo剂量为0.05至3 mg/kg后，Concizumab-mtci达到最大血浆浓度的时间范围为8 h至99 h。 分布：对于一个典型的70 kg患者，Concizumab-mtci的分布体积约为3 L。 代谢：Concizumab-mtci 预计通过分解代谢途径代谢为小肽 消除：Concizumab-mtci 通过线性和非线性机制清除。由于其与靶点（TFPI）结合形成Concizumab-mtci/TFPI 复合物，导致靶点介导的药物处置（TMDD），从而表现出非线性药代动力学特征。当靶点饱和后，线性途径（即分解代谢）占主导地位。根据群体药代动力学分析，预计在末次给药后约4 d，90% 的Concizumab-mtci 会被清除（药物半衰期约为1 d）。 特殊人群用药：目前尚未开展专门研究评估肾功能或肝功能损害对其药代动力学的影响。由于 Concizumab-mtci 是一种单克隆抗体，预计其在肾功能或肝功能损害患者中的暴露量不会发生显著变化。Concizumab-mtci的表观清除率和分布体积随着体重的增加（27公斤至130.7公斤）而增加。 【免疫原性】 观察到的抗药物抗体的发生率高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。检测方法的差异排除了以下研究中抗药物抗体（ADA）发生率与其他研究（包括Concizumab-mtci或其他Concizumab-mtci产品的研究）的ADA发生率进行有意义比较的可能性。在4项持续时间分别为11周、≥76周、≥76周和≥32周的治疗期间的试验中，185名接受治疗的患者中有47名（25.4%）产生了抗Concizumab-mtci抗体。在检测出ADA阳性的47名患者中，有12名患者（25.5%）产生了针对Concizumab-mtci的中和抗体（NAbs）。在1名产生针对Concizumab-mtci的NAb的患者中，游离TFPI水平恢复到基线水平，表明疗效可能受到损害。在其余46名患者中，未发现抗体对Conizumab-mtci的药代动力学、药效学、安全性或疗效产生任何临床显著影响。 【非临床毒理学】 Concizumab-mtci的致癌潜力尚未进行长期动物研究,无生殖毒性。 【临床研究】 Alhemo（Concizumab-mtci）在带有抑制物的血友病A和B患者中的疗效是在explorer7试验（NCT04083781）中评估的，这是一项多国、多中心、开放标签的3期试验，患者患有血友病A或B并带有抑制物，他们已被开具或需要使用旁路制剂进行治疗。在explorer7中使用的重组FVIIa是Eptacog alfa（重组凝血因子VIIa）。 试验包括4个组，两个随机组和两个非随机组： 第1组和第2组：52名患者（27名血友病A带抑制物患者和25名血友病B带抑制物患者），以前按需治疗，以1:2的比例随机分配到无预防治疗（第1组：按需使用旁路制剂治疗）或Alhemo预防治疗（第2组），按血友病类型（血友病A带抑制物患者、血友病B带抑制物患者）和前24周出血率（<9或≥9）进行分层。 第3组和第4组：另外81名患者（53名血友病A带抑制物患者和28名血友病B带抑制物患者）接受Alhemo预防治疗。 Alhemo治疗包括在第一天给予1 mg/kg的负荷剂量，从第二天开始每天给予0.20 mg/kg的剂量。如果治疗4周后测量的Alhemo血浆浓度<200 ng/mL或>4000 ng/mL，则分别将剂量个性化调整为0.25 mg/kg或0.15 mg/kg。在治疗4周后测量康赛珠单抗血浆浓度用于优化每日维持剂量。在试验中，共有108名患者接受了个性化剂量，1名患者接受0.15 mg/kg，79名患者接受0.20 mg/kg，28名患者接受0.25 mg/kg。当第1组和第2组的所有患者至少完成了24周或至少32周时，通过比较Alhemo预防治疗（第2组）和无预防治疗（第1组）之间的治疗出血发作次数来评估疗效。使用负二项模型，估计年化出血率（ABR）的比率为0.14（p<0.001），相当于与无预防治疗相比，接受Alhemo预防治疗的受试者的ABR减少了86%。估计的平均ABR为1.7 [95%CI: 1.01; 2.87]，对于接受Alhemo预防治疗的患者（第2组），以及11.8 [95%CI: 7.03; 19.86]，对于未接受预防治疗的患者（第1组）。 以上结果表明，Concizumab-mtci在减少血友病A和B患者（伴有抑制物）的年化出血率（ABR）方面显示出显著的疗效。与未接受预防治疗的患者相比，接受Alhemo预防治疗的患者ABR减少了86%。 【用药指南】 编辑：李清 排版：周纯情 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）