EGFR x ROR1 x Tubulin

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 蔡九 在血液瘤领域，ADC的预期变得越来越明确。 2023年销售额超过10亿美元的ADC中，辉瑞的Adcetris（16.5亿美元）位居第二，罗氏的Polivy销售额也直逼10亿美元。 不难理解，得益于独特的机制，ADC一方面能弥补部分血液瘤后线治疗无药可救的窘境。复发是血液瘤难以逃脱的问题，而ADC与化疗、免疫治疗的机制并不相同，因此在血液瘤的后线治疗中仍能占据一席之地。 另一方面，ADC还能成为前线疗法的有效手段。虽然双抗、CAR-T疗法来势汹汹，但ADC可以通过均衡的安全性和疗效等综合优势，换取更高的可及性。例如，Polivy成为近20年来获FDA批准一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的首款新疗法；Adcetris的持续放量，也正是得益于其从后线到前线的跃迁。 这样的逻辑，将在更多新靶点上演。 12月5日，据clinicaltrials官网，默沙东启动了Zilovertamab Vedotin作为一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的3期研究，凸显了巨头对ROR1 ADC在血液瘤治疗中的期待。 而在2024 ASH年会上，基石药业发布的CS5001最新临床数据，进一步引起了市场对于关注。 CS5001目前全球研发进展前二，ASH数据显示，它在霍奇金淋巴瘤（HL）以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，甚至在某些惰性的B细胞NHL中（MZL、FL等）, 均展现出“搅局”的能力：治疗潜力突出，且安全性良好。 这也明确了，血液瘤将成为价值催化剂。 / 01 / 认知大扭转 作为一个理想的成药靶点，ROR1 ADC在血液瘤领域并不是新话题，先驱Zilovertamab Vedotin（VLS-101）早早被默沙东以27.5亿美元高价收购。 但这并不是终点。 近年来，新一代ROR1 ADC分子，在疗效和安全性的平衡之道上，进一步改变着市场的认知。 基石药业的CS5001就是其中的佼佼者。在ASH上更新的首次人体研究数据显示，CS5001针对多线经治的晚期B细胞淋巴瘤有很强的竞争力： 其在初步选定的II期推荐剂量（RP2D）水平第8剂量组（125 μg/kg）的晚期B细胞淋巴瘤患者中，ORR达到了76.9%。 针对HL的总体ORR达到60%，第8剂量组中3名可评估的HL患者均达到完全或部分缓解。如果后续保持这一趋势，CS5001将会重塑霍奇金淋巴瘤后线治疗的格局。 针对包括DLBCL在内的非霍奇金淋巴瘤，在第8剂量组的10名可评估患者中，ORR更是高达70%。 上述数据表明，CS5001有望成为晚期B细胞淋巴瘤的新选择。该研究中，81.8%的患者之前接受过至少3线的系统性抗肿瘤治疗，第8剂量组中接受过CART和干细胞移植治疗的患者占比各超过20%。换句话说，CS5001是在几乎无药可用的末线患者中，拿出了可观的疗效数据。 并且，该临床入组也充分考虑到淋巴瘤亚型较多的特点，33例晚期B细胞淋巴瘤患者包括17例DLBCL、11例HL、2例滤泡性淋巴瘤（FL）、1例套细胞淋巴瘤（MCL）、1例边缘区淋巴瘤（MZL）及1例高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）。从结果来看，CS5001在侵袭性和惰性淋巴瘤中均有初步疗效，意味着其后续能够覆盖更多群体。 证明临床价值的同时，CS5001也推高了ROR1 ADC预期。 非头对头对比下，其疗效数据潜在优于Zilovertamab Vedotin。后者在本次ASH大会上公布的DLBCL II期数据显示，ORR仅29%；并且，CS5001在同一适应症与其它靶点ADC药物相比也不逊色。2021年获FDA加速批准的靶向CD19的ZYNLONTA，ORR不足50%；而靶向CD79b的Polivy与bendamustine和rituximab联用获批的实验中, ORR为45% (n=40). 面对CAR-T、双抗等产品，CS5001也有对垒的空间。CD19 CAR-T针对R/R B细胞NHL的ORR介于50%-93%之间，但制备周期长、覆盖患者范围有限，始终是CAR-T难以忽视的问题。CAR-T的痛点，正是CS5001的机会。 与此同时，一个小细节又留下了更大的遐想空间。 第8剂量组中接受过CAR-T的患者占比超过20%。这意味着：CS5001在与CAR-T竞争的同时，也可能互补，成为后者耐药群体CAR-T治疗中桥接治疗的选择。从目前的研究来看，CAR-T疗法后复发仍是一个棘手的问题，需要有人挺身而出。 CS5001进一步超出市场预期点还在于，不仅疗效突出，且兼顾了安全性。 截至目前的10个剂量组中，均未报告有剂量限制性毒性（DLT），CS5001耐受性良好。具体来看，CS5001不存在CAR-T、双抗特有的CRS和ICANS反应，并且3级或以上的TRAEs比例，在已获批的血液瘤ADC药物中处于较低水平，还主要是临床方便管理的反应。 传统ADC往往难以平衡疗效和安全性，例如ZYNLONTA安全性问题就较为突出，在关键 II 期 LOTIS-2 研究中，73.8%的患者报告≥3级TEAE，所有治疗人群中有24.8%的患者发生导致治疗中止的TEAE。 而肿瘤药物向前线跃迁的可能性以及联用空间的大小，却取决于安全性。也正因此，安全性问题是ADC研发过程中不可忽视的一点，这也正是CS5001的看点。基于目前的安全性数据，CS5001向一线治疗的推进路线图清晰可见。 当越来越多类似CS5001分子的出现，我们更应该重视价值。 / 02 / 价值加速器 创新药研发是一场双向奔赴的过程。药企为患者带来更好的治疗手段，同时也能获得合理的回报。临床价值越大，对应的商业价值也越丰厚。 血液瘤领域的发展，充分诠释了这一点。尽管血液瘤的发病率相对较低，但随着患者生存周期的延长，“累积效应”愈发显著，导致存量患者规模庞大，进而催生了许多重磅炸弹级药物。 Adcetris近20亿美元的年销售额，主要建立在HL适应症领域，而HL仅占淋巴瘤约10%。 在恶性淋巴瘤中占比近90%的非霍奇金淋巴瘤市场，更是涌现了包括BTK抑制剂在内的许多现象级单品，未来还会继续。 以DLBCL为例，作为非霍奇金淋巴瘤中最重要的亚型，在中国和全球分别有超过20万和近100万的存量患者。在仅有DLBCL适应症获批的情况下，罗氏的新一代CD20抗体Columvi预计2028年销售额将超10亿美元。 如今，ROR1 ADC在血液瘤研发持续深入，无疑也会收获市场的价值预期回馈。 类似于CS5001，其初步数据表明对于霍奇金淋巴瘤和包括了侵袭性和惰性多种亚型的非霍奇金淋巴瘤均有效，且竞争实力不容小觑。如果未来保持这一趋势，CS5001在血液瘤领域理应成为一款“重磅炸弹”。 血液瘤预期的提升，或给研发热情再添一把火。 ROR1 ADC横跨实体瘤+血液瘤。研究表明，ROR1在各种实体瘤中的表达概率很高，在三阴性乳腺癌和肺腺癌中的占比约为50%。 目前领衔企业对探索也包括实体瘤。 例如，今年基石药业在ASCO公布的数据显示，CS5001在多个多线治疗的晚期实体瘤中，特别是在非小细胞肺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌和卵巢癌的治疗中具有更积极的结果。 实体瘤价值向来不菲。在美股市场，任何一款有潜力在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌突围的药物，都能收获较高的市场期待。Revolution就曾依靠其pan-KRAS抑制剂在胰腺癌的积极预期，撑起了百亿美元的估值。 ROR1 ADC若在实体瘤领域有更积极的进展，必然也能拥有百亿美元的想象空间。再加上血液瘤预期的兑现，ROR1 ADC大概率会成就新一代现象级的药王。 理论能否转化为实际效果尚不确定，但越来越多的药企正在用实际行动表明认可这一点。 / 03 / 卡位赛枪响 ROR1 ADC吸引了越来越多的全球挑战者入场。 今年6月，积极布局ADC领域的华东医药，其新分子HDM2005获批进入临床阶段，计划开展对晚期肿瘤的临床探索。从华东医药的表态来看，公司对HDM2005寄予厚望。 除了华东医药，石药集团、科伦博泰、翰森制药等实力派玩家，也都开始进入ROR1 ADC领域。 这表明，在基石药业CS5001等领跑者积极临床数据的推动下，市场对于预期正迅速升温，因此药企正加速追赶。 而角逐ROR1 ADC市场，需要的不仅仅是速度。 ADC分子的“零部件”多，改造的维度更多，不同分子之间的实力差异明显。在目前全球领先的分子中，CS5001的设计有明显的综合优势。 首先，CS5001搭载的是新一代ADC主流的毒素——DNA抑制剂类药物。 过去，很多ADC药物采用的毒素是以MMAE为代表的微管蛋白抑制剂。微管蛋白抑制剂虽然毒性较强，但只能针对处于细胞分裂期的肿瘤细胞，而对非分裂和静态细胞的癌细胞无计可施。更重要的是，由于细胞靶点微管蛋白的丰富性，这些药物需要以相对较高的浓度内化到细胞的细胞质中，而表达低水平的癌症靶点无法用这种靶向微管蛋白的 ADC 来解决。 在这一逻辑下，以拓扑异构酶Ⅰ抑制剂、PBD（吡咯并苯二氮卓类）等DNA合成抑制剂成了新一代ADC药物毒素的首选，CS5001采用的正是PBD。 其次，连接子方面，CS5001也做出了创新。 过去，为了避免脱靶毒性，通常采用不可裂解连接子。不过，不可裂解连接子并没有能够成功的避免脱靶毒性，反倒降低了部分ADC的可耐受剂量。因此，最新的ADC通常采用循环系统中稳定性好且可以精准在肿瘤中裂解的连接子。 CS5001采用专有的肿瘤可切割连接子和吡咯并苯二氮卓类药物（“PBD”）前药设计。只有在到达肿瘤后，连接子和前药才会被裂解以释放PBD毒素，引起导致癌细胞致命的DNA 交联。PBD前药设计可有效减少传统的游离的PBD带来的系统性的毒性问题。 除此之外，CS5001定点偶联技术也具有优势。DAR值均一且ADC分子整体稳定性高，治疗效果和安全性可预见，有利于实现均质生产和大规模生产。 在越发成为慢性病的血液瘤领域，安全性意味着更大的统治力。因此，后来者要想在ROR1 ADC领域脱颖而出，结构设计必须兼顾疗效和安全性。 / 04 / 主打预期差 一路走来的ROR1 ADC，反映了生物科技产业的发展规律： 在技术大航海时代，许多过去被“忽视”的靶点正在以光速向前发展。从被忽视到价值验证，这种预期差随时都在上演。 不仅仅是靶点，biotech也在上演这样预期差。在行业寒冬中，多数生物科技公司保持着低调和沉默，蛰伏在MNC光芒和热门BD交易的背后，推动更多研究成果的产出。 就如在ROR1 ADC领域，领衔的公司从之前的MNC变成了如今的基石药业。在市场传统认知中，这显然是未曾预料到的事情。 意料之外，却是在情理之中。 面对波折，biotech群体最不能缺的就是韧性。基石药业料想也是如此，它保持了一贯的研发优势，一直在积极求变，这才有了CS5001的惊艳以及未来更多的可能性。如今，基石药业2.0的管线主打差异化竞争，PD-1/VEGFA/CTLA4三抗、EGFR/HER3双抗及ADC、ITGB4 ADC、SSTR2系列管线，自免双抗管线已经浮出水面。 客观来看，biotech若想彻底扭转市场预期，还需要更多时间……但近两年的转变，足以进一步告诉市场，对于创新药行业，我们需要绝对的耐心和信心。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 虽然国内 ADC 行业起步较晚，但近年来国内ADC药企发展速度迅猛，据有关数据，国产 ADC 新药共 五百多个，进入临床的国产 ADC 有一百多个，相较于全球数量，均占比百分之四十多，我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。 ADC靶点方面，国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点，其中近40个靶点已有产品进入临床。 已上市的15款ADC药物对应11个靶点，分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。 在研ADC药物中，较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。 HER2 HER2，又称为人子受体2或ERBB2，是酪氨酸激酶的跨膜受体，属于表皮生长因子受体家族，该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。 正常情况下，HER2在多种组织中低表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时，则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。 HER2在多种癌症中高表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。 目前全球有3个HER2靶向ADC药物获批上市，包括：T-DM1（恩美曲妥珠单抗）、T-DXd（德曲妥珠单抗）和RC48（维迪西妥单抗）。 表：部分HER2 ADC药物 图片 早期成功上市的ADC药物靶点，主要针对血液瘤,如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。 CD33 CD33，为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员，是一种表达在白血病细胞表面的糖蛋白。在急性髓系白血病（AML）患者中高表达，CD33是白血病治疗研究的热点之一。 CD33重组蛋白制备，通过基因工程技术，将CD33基因克隆到表达载体中，通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程，获取高纯度的CD33重组蛋白。 靶点：CD33 药物名称：Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗） 适应症：急性粒细胞白血病（AML） 研发公司：辉瑞 构成：人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子 CD30 CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，即TNFRSF8，是I型跨膜蛋白。 维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是全球首个CD30靶向抗体药物偶联物（ADC），BV是由靶向CD30的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。 作用机制：BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，释放MMAE到细胞质中，MMAE与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管蛋白，诱导细胞周期的阻滞，导致肿瘤细胞凋亡。 CD22 靶点CD22的作用机制 CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。 CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调，并存在于前体B细胞（pro-B和pre-B淋巴细胞）的细胞质中。 当抗原提呈细胞（APC）表达的唾液酸（Sialic acid）与CD22结合时，免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸残基被磷酸化。 磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），诱导B细胞受体（BCR）介导的信号转导下调。 CD22靶向ADC：奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin） 构成 抗体：重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗， 可特异性识别人CD22； 有效载荷：N-乙酰-γ-刺孢霉素， 可导致双链DNA断裂； Linker-payload：可酸解的连接子， 由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。 CD79b CD79是一种异源二聚体分子，包含CD79a和CD79b两条肽链，可作为B细胞受体（BCR）的组成部分参与信号转导，在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞（除浆细胞）表面均有表达。 图片 CD79b靶向ADC药物作用过程 靶向CD79b的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，下文简称Pola） 连接子为MC-vc-PAB，它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体，且在血液循环中仍具有良好的稳定性，这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。 研究验证，Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效。 BCMA BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，由三个主要结构域组成：胞外段（氨基酸1-54，在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接）、跨膜区（氨基酸55-77）和胞内段（氨基酸78-184）。 BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。 Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）是一种人源化单克隆靶向BCMA ADC药物，抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F（MMAF），通过抗蛋白酶的马来酰亚胺基连接物偶联。图片 Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。 药物与BCMA受体结合后会干扰BAFF和APRIL信号，从而诱导ADCC，而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。 Nectin-4 Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。Nectin-4是一种I型膜蛋白，二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。 金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解，产生可溶性的Nectin-4。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径，促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。 图片 Nectin-4分子结构 Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin（商品名：Padcev®）由安斯泰来与Seagen联合开发。 构成：靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE，通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。 其抗癌作用机制在于，当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）。 EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。 EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，主要三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。 胞内结构域含有542个氨基酸，三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。 胞外结构域包含622个氨基酸，四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。  TROP2 人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），主要过表达于各种人类上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常组织中表达量很低。 目前处于已上临床的ADC项目数仅次于HER2，TROP2 ADC管线布局的药企包括：第一三共株式会社（Dato-DXd）、上海诗健生物（STI-3258）、恒瑞医药（SHRA1921）、成都百利多特生物（BL-M02D1）、杭州多禧生物（DAC-002）等。        点击关注小白学药  CLDN18.2 Claudin18.2（又称CLDN18.2）属于Claudins蛋白家族，是一种胃特异性的紧密连接蛋白。CLDN18.2在多种恶性肿瘤发生、发展过程中表达异常。CLDN18.2 是一种高特异性的细胞表面分子，正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达。 紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型,维持 TJ的各种功能，保持细胞内环境的稳定。 CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成，有四个跨膜结构域和两个胞外环（ECL1，ECL2），其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片 图：Claudin 蛋白质结构 CLDN18.2靶向ADC 药物 主要适应症：胃癌、胃食管交界处癌以及胰腺癌。 2.4 B7-H3 B7-H3是一种1型跨膜蛋白，是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上（包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等）组成型表达，在免疫细胞（DCs、单核细胞、B细胞等）表面诱导表达，同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。 目前，临床阶段B7-H3 ADC项目数约10个，阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括：MacroGenics（MGC-018）、翰森制药（HS-20093）、第一三共（Lfinatamab deruxtecan）、百奥泰（BAT8009）、映恩生物（DB-1311）、迈威生物（7MW3711）等。 ROR1 ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。在儿童和成人阶段，ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。 相反，ROR1在多种癌症中表达，包括血液学癌症，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。  FRα FRα，也称为叶酸受体α或叶酸受体1（FOLR1），是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白，对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力，参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 Elahere，是目前全球首款且唯一获批的FRα靶向ADC药物，适应症：对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。 已上临床的FRα ADC药物包括：Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。 靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用，可通过靶点、抗体优先法，以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。 靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成（关注该靶点抗体的分离）等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识，有更高的说服力，将抗体内化之前，需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与肿瘤细胞结合并内化的抗体，然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂，更倾向于支持高表达的表面抗原。 除了上述靶点，还有CEACAM5、CDH17、MUC1、DLL3等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。 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关注并星标CPHI制药在线       2024年3月11日，科创板上市药企百利天恒发布公告称，已收到百时美施贵宝（BMS）就BL-B01D1项目开发与商业化许可协议的8亿美元（约57亿人民币）首付款，当天百利天恒股价立即上涨超10%。       2023年12月，百利天恒旗下全资子公司SystImmune与BMS达成合作协议，双方将共同推动百利天恒旗下HER3/EGFR双抗ADC产品BL-B01D1的开发和商业化。SystImmune将负责BL-B01D1在中国大陆的开发、生产、商业化，以及生产部分供中国大陆以外地区使用的药品。BMS将独家负责BL-B01D1在全球其他地区的开发和商业化。该笔交易总额高达84亿美元（约600亿元），其中包括8亿美元预付款、5亿美元潜在近期付款和71亿美元里程金。       这笔交易刷新了中国创新药出海首付款的最高记录，成为全行业关注的焦点。百利天恒当天股价开盘即20cm涨停，总市值超过了520亿元。那么。创BD纪录的BL-B01D1有哪些过人之处？       BL-B01D1的魅力之处       BL-B01D1是一款EGFR/HER3双抗ADC药物，能够同时靶向并结合肿瘤细胞的EGFR和HER3两个靶点，提高药物的打击范围。此外，与ADC药物常用的微管蛋白抑制剂MMAE作为毒素不同，BL-B01D1则采用拓扑异构酶抑制剂Ed-04作为毒素。       在对于接受标准治疗后失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究中，总体人群的客观缓解率（ORR）为51%。EGFR突变型（n=40）和EGFR野生型（n=60）患者的中位无进展生存期（PFS）分别为5.6个月和5.4个月；中位缓解持续时间（DOR）分别为8.5个月和未达到。       由于过硬的临床数据，且全球尚无双抗ADC药物获批上市，BL-B01D1有望成为FIC产品，拥有广阔前景，因此BMS不惜重金引入BL-B01D1。该药物还有机会与BMS的管线资产扩展到新的组合。       百利天恒的差异化打法       百利天恒创立于1996年，前身为百利药业。成立之初，百利天恒从仿制药入手。1998年，第一款仿制药利巴韦林颗粒（商品名：新博林）在国内获批上市，当年销售额为200万元。2000年前后，百利药业的仿制药规模越来越大，期间获批上市的好好黄芪（黄芪颗粒）、丙泊酚乳状注射液等至今仍是企业的重要单品。       2006年8月，百利天恒注册成立，公司以仿制药和中成药为主要营收来源。2010年，随着仿制药积累了一定的家底，百利天恒开始布局创新药研发。       2014年，百利天恒在美国成了子公司SystimmuneInc，公司主要聚焦抗肿瘤领域，开发双特异性、多特异性抗体疗法、ADC药物以及融合蛋白等。       对于ADC药物，当时创始人朱义认为，ADC药物虽然因为治疗窗口打不开遭遇了很多临床失败，但仍然是研发的首选，只不过需要突破治疗窗口必须布局真正的创新，因此布局了当时并不被看好的双抗ADC。       另外在多特异性抗体领域，百利天恒超前布局了四抗产品。目前研发管线中有3个四抗，分别为GNC-038（CD3/4-1BB/PD-L1/CD19，用于治疗非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等）、GNC-039（CD3/4-1BB/PD-L1/EGFRvIII，脑胶质瘤）、GNC-035（CD3/4-1BB/PD-L1/ROR1，乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等复发难治性肿瘤）。目前三款产品均已进入临床I期阶段，在全世界范围内进度领先。       迄今为止，百利天恒重点在研项目50项，其中23款创新生物药项目，大多数处于I期临床以前。巨大的研发投入，使百利天恒现金流吃紧。据2023年财报显示，公司账面上只剩4亿元现金，甚至不够一年的研发费用。这次8亿美元首付款到账，可谓是“及时雨”。百利天恒也将逐步迎来收获期。       对于BMS，其正处于寻找下一个重磅炸弹的急切阶段。BMS的重磅药物来那度胺（治疗多发性骨髓瘤）已经迎来专利悬崖；另一款核心药物阿哌沙班的专利也将于2026年到期；在PD-L1方面，BMS的O药被K药碾压，新产品管线中尚未出现一款能打的产品。       在如此处境下，BMS不得不快速找到下一个重磅产品。百利天恒的BL-B01D1凭借双抗ADC身份，帮助BMS一定程度上缓解了管线焦虑。至于未来进展如何，我们拭目以待。       主要参考资料：       [1]http://www.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2023-12-12/688506_20231212_THJ5.pdf.       [2]https://www.bms.com/assets/bms/us/en-us/pdf/investor-info/2023/BMS-SystImmune-Collaboration-Press-Release.pdf.【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~