DUSP6

2025年第116届美国癌症研究协会（AACR）年会于2025年4月25-30日在美国芝加哥举行。贝达药业BPI-572270、BPI-585725、BK-001（VM-001）、MCLA-129等四项研究成果亮相2025AACR年会。△贝达同事参加AACR年会BPI-572270KRAS突变是导致多种癌症发生（如胰腺癌，非小细胞肺癌和结直肠癌）的致癌驱动因素，在所有癌症中的突变频率为20%-30%。目前已有靶向KRASG12C突变的药物获批并显示出临床获益。但尚未有靶向其他常见KRAS突变（如 KRASG12D/G12V/G12R等）以及另外两种RAS亚型（NRAS和HRAS）突变的药物获批上市，具有极大未满足临床需求。BPI-572270是一种强效泛RAS抑制剂，对携带KRAS、NRAS和HRAS不同突变的多种肿瘤细胞具有强效杀伤作用，显示出纳摩尔级IC50的细胞活性。BPI-572270在KRASG12V和KRASG12D的人胰腺癌异种移植小鼠模型中，低剂量每天口服给药一次可实现肿瘤消退。BPI-572270在小鼠、大鼠和比格犬中具有出色的药代动力学特性和良好的口服生物利用度。大鼠和比格犬进行的重复给药安全性评估数据初步显示BPI-572270安全性良好，进一步增强其在临床开发潜力。BPI-572270有望为携带不同RAS突变的广大实体瘤患者提供新的治疗方案。BPI-585725△杭州研发中心副主任周全博士作口头报告目前，尽管已有数款KRASG12C抑制剂上市，但是由于易出现耐药等原因，其疗效有限且应答持续时间较短。通过降解而非抑制KRAS蛋白有望实现持久的临床疗效。BPI-585725是一个新的多KRAS突变（KRASmulti）靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）分子。在细胞水平的KRAS降解实验中，BPI-585725通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）依赖机制，对KRAS G12C、G12D、G12V、G13D及野生型扩增（WT-Amp）均能展现出显著的KRAS降解能力。该化合物对多种KRAS驱动型肿瘤细胞系（包括G12X、G13D和WT-Amp）均具有很好的增殖抑制作用，在多种细胞系中的IC50小于10 nM。生物化学水平靶点结合实验显示，BPI-585725对KRAS的亲和力比N/HRAS高300倍以上。在PK-59（KRASG12D）异源移植瘤模型中，单次静脉注射30 mg/kg BPI-585725可使药物在肿瘤组织中维持长达6天的有效浓度，并伴随持续的KRAS降解及下游DUSP6抑制效应。在该模型上每周一次给药，呈现出良好的剂量依赖性的肿瘤抑制能力。综上，BPI-585725是一款高效、高选择性KRASmulti降解剂，具有优良的药代动力学特性，且在临床前研究中展现出良好的安全性。BK-001（VM-001）目前的癌症治疗药物，如抗体、CAR-细胞，以及XDC等药物，主要是针对肿瘤相关抗原，而非肿瘤特异性抗原进行开发的。尽管这些治疗药物在一定程度上提高了靶向特异性并降低了毒性，但仍无法避免对正常信号通路的干扰和脱靶效应的发生。为了解决这些挑战，贝达药业徐汶新博士带领贝达药业和康万达的科学家们联合开发了一种创新的肿瘤治疗策略，即抗体与溶瘤病毒的协同疗法。该方法利用转基因溶瘤病毒（V113）在肿瘤细胞表面递呈人类不表达的靶抗原（TT3），随后，用CD3/TT3双特异性抗体（BK-001）靶向该抗原（TCE平台技术）。这一组合疗法不仅改变了肿瘤微环境，并具有精准靶向性和旁观者效应，显著提高了治疗效果，为癌症患者，特别是那些对现有治疗药物耐药或无药可医的患者，提供了全新的治疗选择。MCLA-129研究名称：《晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中MET扩增/过度表达状态与MCLA-129响应的相关性：1期试验的生物标志物结果》背景：MCLA-129是一种靶向EGFR和c-MET的人源双特异性抗体，具有多种作用机制，包括抑制EGFR和c-MET信号传导、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。在这项正在进行的针对晚期非小细胞肺癌患者的MET/EGFR双特异性抗体MCLA-129的1b期研究（NCT04930432）中，我们旨在更深入地探索MCLA-129与MET扩增（METamp）或蛋白质过表达（OE）人群疗效之间的关系。方法：符合条件的患者（≥18岁；ECOG PS 0-1；转移性或不可切除的非小细胞肺癌或其他实体瘤；EGFR或MET突变阳性）每两周接受一次静脉注射MCLA-129（1500 mg）。MET OE定义为IHC2+或IHC 3+（SP44抗体），METamp根据基因拷贝数（GCN）定义。我们使用不同的GCN截止值，旨在探索其与疗效结果的关系。结果：在数据截止日期（2024年3月31日），在24名NSCLC患者中，6名MET IHC 2+/3+患者和18名METamp患者的疗效可评估。6名MET IHC 2+/3+患者中有4名（中位既往治疗线数：1 [0-1]）达到了确认的部分缓解（PR）（总体缓解率[ORR]: 66.6% [95% CI 22.3-95.7]），所有这4名患者都存在共突变（3名METex14跳跃和1名EGFR exon20ins）。未达到中位反应持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。18名METamp患者中有8名达到了确诊的PR（中位既往治疗线数：2 [1-7]）（ORR: 44.4% [95% CI 21.5-69.2]；DOR: NR [2.8-NR]；PFS: 4.8个月[2.7-9.6]）。在7名全身抗肿瘤治疗前检测到METamp的患者中，4名患者达到了确诊的PR，ORR为57.1%（95% CI 18.4-90.1），所有这4名患者都发生了共突变（2个EGFR exon20ins，1个METex14跳跃和1个L861Q）。在9名接受三代EGFR-TKI治疗的患者中，有3名患者达到了确诊的PR。不同MET临界值的患者表现出不同的ORR。结论：MCLA-129在携带MET OE或METamp的晚期非NSCLC患者中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，特别是在携带共突变的患者中。高GCN似乎与METamp的晚期NSCLC患者中更好的疗效呈现相关性，表明其预后特性。关于AACR年会AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，每年都会吸引来自世界各地的近20000名专业人士出席会议。

近年来，人类乳腺癌的治疗结局已经得到了很大程度上的改善，但仍有部分乳腺癌患者，即使机体长时间没有癌症潜伏的迹象，其乳腺癌依然会发生复发。 近日，一篇发表在国际杂志EMBO Molecular Medicine上题为“DUSP6 inhibition overcomes neuregulin/HER3-driven therapy tolerance in HER2+ breast cancer”的研究报告中，来自图尔库大学等机构的科学家们通过研究发现了一种能促使休眠乳腺癌细胞苏醒的特殊机制，同时他们发现，在实验模型中阻断这一机制或能明显改善乳腺癌的治疗结局。 尽管当前基于先进疗法的乳腺癌治疗已显著提高了患者生存率，但其依然是女性所面临的第二大最常见的致死性癌症。乳腺癌治疗所面临的一项特殊挑战就是疾病的复发，即使治疗看起来很成功，而且癌细胞看似已消失，但其可能还会在几年后发生局部复发，或者最坏的情况下会扩散到诸如大脑等机体其它部位。目前研究人员并不清楚为何休眠的乳腺癌细胞会在几年后卷土重来。 科学家发现了一种有望预防人类乳腺癌复发的潜在手段 图片来源：EMBO Molecular Medicine (2024). DOI:10.1038/s44321-024-00088-0 在本项研究中，科学家们聚焦于HER2阳性乳腺癌，这是一种特殊的亚型，研究团队对敏感于HER2抑制剂的乳腺癌细胞进行长达九个月的持续治疗，密切观察癌细胞在治疗过程中如何恢复生长。通过深入分析细胞内的分子变化，研究人员锁定了一种名为DUSP6的蛋白质，其表达水平与乳腺癌对治疗耐受性的形成紧密相关。 研究者Majid Momeny指出，当DUSP6蛋白在癌症治疗期间的活性受到抑制，乳腺癌细胞的生长能力显著下降。更令人振奋的是，DUSP6的抑制不仅能削弱癌细胞对治疗的抵抗力，还能在小鼠模型中有效遏制乳腺癌向大脑的转移和生长。 基于本文研究结果，阻断DUSP6蛋白或能为已经对疗法失去反应的HER2乳腺癌病例提供有效的联合治疗基础。目前，研究团队已开发出能够特异性抑制DUSP6蛋白的实验性药物分子。在小鼠实验中，该药物成功抑制了DUSP6蛋白，且未引发任何副作用，更重要的是，它显著增强了当前HER2抑制剂的疗效。 不过，研究者强调，本次研究中使用的分子尚未达到临床应用标准，但这一基础研究成果提供了强有力的证据，表明DUSP6蛋白是一个极具潜力的药物靶点，有望引领新一代抗癌药物的研发。 总而言之，研究证实DUSP6蛋白在驱动乳腺癌细胞“挣脱HER2抑制剂诱导的休眠状态”中扮演着关键角色，同时，DUSP6蛋白的靶向治疗可能成为克服由HER3信号通路介导的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药性的有效策略。 参考文献： Majid Momeny,Mari Tienhaara,Mukund Sharma, et al. DUSP6 inhibition overcomes neuregulin/HER3-driven therapy tolerance in HER2+ breast cancer, EMBO Molecular Medicine (2024). DOI:10.1038/s44321-024-00088-0 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

Treatment outcomes for breast cancer have become better over the years, but proportion of breast cancers still recur even after long periods without signs of cancer remaining dormant in the body. Cancer researchers discovered a mechanism that wakes up these dormant breast cancer cells and demonstrated that preventing the mechanism can significantly improve treatment outcomes in experimental models. Treatment outcomes for breast cancer have become better over the years, but proportion of breast cancers still recur even after long periods without signs of cancer remaining dormant in the body. Finnish cancer researchers discovered a mechanism that wakes up these dormant breast cancer cells and demonstrated that preventing the mechanism can significantly improve treatment outcomes in experimental models. Although treatment outcomes for breast cancer have significantly improved through new research-based therapies, it remains the second most common fatal cancer in women. A particular challenge in breast cancer treatment is the recurrence of the disease. Even when treatment appears to be successful and the cancer is considered gone, it can return years later either locally or, in the worst case, by spreading to other parts of the body, such as the brain. The reasons why dormant breast cancer cells awake even after several years are not well understood. However, identifying these reasons could provide an opportunity to develop new therapies to prevent cancer recurrence. DUSP6 protein activity associated with awakening of the breast cancer cells A newly-published Finnish study provides important new insights into how breast cancer cells belonging to the HER2-positive subtype are able to awaken during treatment. The research group led by Jukka Westermarck, the Professor of Cancer Biology at the Turku Bioscience Centre and the InFLAMES research flagship of the University of Turku and Åbo Akademi University, approached this research question by treating breast cancer cells sensitive to treatment with HER2 inhibitor for nine months and by monitoring how these cancer cells were able to restart their growth during the treatment. By sequencing the molecular changes in the cells, the group identified the DUSP6 protein, whose expression closely followed the development of therapy resistance. The leading researcher Majid Momeny was also able to show that when the activity of the DUSP6 protein was blocked during cancer treatment, breast cancer cells lost their ability to grow. Blocking the protein also made the previously treatment-resistant cancer cells more sensitive to HER2 inhibitors. Another important finding was that by inhibiting DUSP6, it was possible to slow the growth of breast cancer metastases in the brain in mouse models. "Based on our findings, blocking the DUSP6 protein could therefore provide a basis for effective combination therapy also in HER2 breast cancer cases that have already lost response to treatment," says Professor Westermarck. The significance of the study is highlighted by the group's access to experimental drug molecules that inhibit the DUSP6 protein. By administering the drug, the researchers demonstrated that the protein could be inhibited in mice without significant side effects. Importantly, the drug was shown to significantly enhance the therapeutic effect of several existing HER2 inhibitors. "The molecules we used in this study are not yet suitable for patient treatment, but these newly-published basic research results provide important evidence that DUSP6 is a very promising target protein for future cancer drug development and worth investigating," Westermarck continues.