新鼻喷剂逆转阿尔茨海默病，阻止认知衰退

阿尔茨海默病（AD）病理特征的核心要素之一是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的过度累积。然而，神经组织中大量聚集的病理性tau蛋白也同样重要，这些蛋白会形成神经纤维缠结，并通过某种“种子”机制传播，即从一个病变区域传播到新的区域，进一步损伤健康神经功能。

近年来的研究发现，与纤维缠结相比，tau蛋白低聚体更具神经毒性，阻断这些低聚体不仅能恢复小鼠的认知功能，还能阻止tau蛋白的“种子”传播。为此，开发靶向tau蛋白低聚体的抗体疗法成为一个有潜力的策略。

尽管如此，这种疗法在研究阶段仍面临诸多挑战，尤其是在如何使抗体穿越血脑屏障并在大脑内部起效。此外，抗体还需要在细胞外和细胞内部同时发挥作用。

近期，得克萨斯大学的研究团队取得了突破。他们设计的抗体不仅能有效识别有毒性的tau蛋白低聚体，还能进入细胞内部。同时，这种抗体能够通过鼻腔喷雾的方式穿过血脑屏障，进入大脑。接受这种治疗的病理性小鼠表现出认知功能的显著改善，且大脑内的tau蛋白低聚体和神经纤维缠结减少。相关研究已发表在《科学-转化医学》上。

新型抗体TTCM2在测试中显示出高度特异性，只作用于具有神经毒性的tau蛋白低聚体，对健康细胞中的tau蛋白单体和Aβ或α-突触核蛋白无影响。实验表明，TTCM2在年老小鼠大脑中的活性较年轻小鼠更为显著，而在tau蛋白敲除的小鼠中则无活性。

除了能特异性靶向病理性tau蛋白，TTCM2还展示出强大的tau蛋白“种子”抑制能力。在特殊的tau蛋白突变细胞系中，TTCM2能有效减少病理性tau蛋白的传播及细胞内部的聚集体形成。

为了高效递送抗体到大脑内部，研究团队采用了鼻腔喷雾形式，并给抗体添加了一个脂质微团外壳，以增强其穿透细胞膜的能力。实验发现，接受鼻腔喷雾TTCM2治疗后，小鼠大脑内的各个区域，包括海马体、皮层和小脑等，都能检测到TTCM2的存在，且抗体在细胞内的位置与tau蛋白聚集体重叠，这表明其对病理性tau蛋白起到了靶向作用。

在模型小鼠中，TTCM2疗法显著改善了老年阶段的认知功能障碍。治疗两周后，小鼠在行为测试和迷宫测试中的表现明显优于未治疗的小鼠。大脑样本分析显示，TTCM2治疗降低了tau蛋白低聚体和磷酸化tau蛋白水平，错误折叠的tau蛋白也有所减少。这些变化支持了小鼠认知和记忆功能的改善。

值得注意的是，研究团队还在去世的阿尔茨海默病患者大脑样本中使用了TTCM2，结果显示这些抗体也能准确识别病理性tau蛋白，为未来人类临床试验提供了希望。研究团队正计划进一步推动人类临床试验，以验证新疗法的效果。

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