【JMC】王少萌团队发现口服BRD9降解剂CW-3308，有望治疗滑膜肉瘤和横纹肌样瘤

近期，密歇根大学的王少萌团队在《Journal of Medicinal Chemistry》期刊上发表了一篇题为“Discovery of CW-3308 as a Potent, Selective, and Orally Efficacious PROTAC Degrader of BRD9”的研究论文。该论文介绍了一种名为CW-3308的高效靶向降解BRD9的PROTAC分子。在小鼠实验中，CW-3308展示出91%的口服生物利用度，在单次口服给药后能将滑膜肉瘤HS-SY-II异种移植肿瘤组织中的BRD9蛋白减少超过90%，效果显著地抑制了肿瘤的生长。

BRD9在多种癌症如非小细胞肺癌、肝细胞癌、小儿横纹肌瘤、前列腺癌和宫颈癌中呈现过表达，是一个潜在的治疗靶点。研究发现，滑膜肉瘤和恶性横纹肌样瘤细胞的存活依赖于BRD9。然而，目前针对这些肿瘤的治疗选择有限，迫切需要新的治疗方法，靶向BRD9是一个有前景的策略。

当前已有多种BRD9溴结构域的高亲和力抑制剂，但这些抑制剂不能完全消除BRD9调控的基因转录功能，且不能完全抑制滑膜肉瘤细胞的生长。由于序列同源性，BRD9的抑制剂也会与BRD7和BRD4表现出结合亲和力。为了克服这些问题，研究者们开发了多种靶向降解BRD9的PROTAC，如dBRD9、VZ185、QA-68、CFT8634、FHD-609、C6。然而，部分靶向降解剂在临床研究中表现出限制，如FHD-609引发QTc延长，CFT8634在Ⅰ期临床阶段缺乏足够的效力。因此，必须研制新的BRD9降解剂。

为了开发口服有效的小分子PROTAC，研究团队采用了CRBN配体设计新药。研究者们发现两种新的CRBN配体TX-11-Me和TX-16-Me具备良好的细胞渗透性和药代动力学特性。最终，研究团队选用BRD9抑制剂BI-7273为BRD9招募配体，优化设计出多个新型化合物。尽管初期设计的化合物在降解活性方面有所提升，但在口服给药后的血浆暴露量较低。为了克服这些问题，研究团队对化合物进行进一步修饰，最终选出化合物26进行深入研究。

通过进一步优化BI-7273的结构，研究者们设计出了化合物27-42。在这些化合物中，化合物27即CW-3308表现出较优的口服血浆暴露量。CW-3308在横纹肌样肿瘤和滑膜肉瘤细胞中能够高效降解BRD9蛋白，并能够显著抑制这些肿瘤细胞的生长。在小鼠实验中，CW-3308口服给药后能够有效抑制滑膜肉瘤的生长，并表现出良好的耐受性。

总之，研究团队通过一系列优化设计，成功开发出一种高效的BRD9降解剂CW-3308。CW-3308展示了优越的降解活性和良好的口服生物利用度，有望成为治疗滑膜肉瘤和其他BRD9依赖性疾病的新型药物。