Amvuttra（vutrisiran）三期治疗研究结果发表《新英格兰医学杂志》，监管申请即将提交

Alnylam Pharmaceuticals公司发布了其HELIOS-B临床三期研究的积极成果。研究结果显示，相较于安慰剂，皮下注射的siRNA疗法Amvuttra（vutrisiran）在伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）患者中显著降低了因任何原因导致的死亡或复发性心血管事件的风险，同时保持了患者的身体功能和生活质量。这些数据在2024年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。基于这一积极结果，Alnylam计划在今年晚些时候向美国FDA提交补充新药申请（sNDA）。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种快速进展的致命性疾病，导致患者衰弱不堪。该病由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）引起，这些错误折叠的蛋白质以淀粉样沉积物的形式在身体的多个部位堆积，包括神经、心脏和胃肠道等组织。患者可能表现出多发性神经病、心肌病或两者的症状。ATTR主要有两种形式：遗传性ATTR（hATTR），由TTR基因变异引起，影响全球约5万人；以及野生型ATTR（wtATTR），不伴有TTR基因变异，影响全球约20至30万人。

HELIOS-B是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的三期研究，旨在评估vutrisiran在ATTR-CM患者中减少全因死亡率和复发性心血管事件的效果和安全性。研究共招募了655名包含遗传性或野生型的成人ATTR-CM患者，按照1:1的比例随机接受每三个月一次25 mg的vutrisiran或安慰剂皮下注射，双盲治疗期最长达36个月。双盲期结束后，所有符合条件的患者可在开放标签扩展期接受vutrisiran治疗。受试者主要为纽约心脏病协会（NYHA）评分为I或II级的野生型疾病患者。大多数患者接受了当前标准治疗，如tafamidis和SGLT2抑制剂，这反映了目前ATTR-CM患者的治疗现状。

此前公布的结果显示，HELIOS-B试验在总体患者和单药治疗患者中达到了所有主要和次要终点。在研究中，vutrisiran相较于安慰剂显著降低了全因死亡率和复发心血管事件的风险。在总体患者中，vutrisiran将全因死亡率和复发性心血管事件的风险降低了28%，在死亡率和心血管事件这两个组成部分中，患者均表现出类似的下降趋势。在双盲期内，总体患者的死亡率降低了31%，而在长达42个月的随访中，死亡率降低了36%。

在接受vutrisiran单药治疗的患者中，vutrisiran将全因死亡率和复发心血管事件的风险显著降低了33%，并将死亡率显著降低了35%。此外，vutrisiran相较于安慰剂在多个疾病进展临床指标上皆表现出优效性，包括6分钟步行测试、堪萨斯城心肌病问卷总体概述（KCCQ-OS）、NYHA评分，以及心脏生物标志物NT-proBNP等。在总体患者中，与安慰剂相比，vutrisiran组在6分钟步行测试中的步行距离下降更少，KCCQ-OS评分的下降也更少。而在单药治疗患者中也观察到了类似的益处。

在HELIOS-B研究中，vutrisiran的安全性和耐受性与之前临床研究中的结果一致。两组的不良事件发生率相似，vutrisiran组为99%，安慰剂组为98%；vutrisiran组的严重不良事件发生率为62%，而安慰剂组为67%。

Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，正在开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。它通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性，可允许不频繁的皮下注射。此前研究数据表明，每季度给予患者vutrisiran可能有助于减少组织中的沉积，促进TTR淀粉样沉积物的清除，并有望恢复这些组织的功能。2022年6月，美国FDA批准vutrisiran上市（商品名Amvuttra），用于治疗hATTR淀粉样变性成人患者的多发性神经病。

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