Vutrisiran Sodium

点击蓝字 关注我们 1. 摘要 自本世纪初以来，由于遗传学、基因组学和蛋白质组学的进步，以及自动化、数据科学和治疗形式（已超越传统的合成小分子和天然产物衍生物）的多样化，药物研发领域已经发生了深刻的变革。这一转型推动了药物靶点图谱的不断扩大，从而促进了许多疾病治疗的进展，其中包括一些此前缺乏有效药物治疗手段的疾病。在本篇综述中，我们对过去25年里这些变化的核心要素进行了梳理和定量分析，例如药物介导其疗效的靶点数量和类型的趋势——目前该图谱已涵盖由1,702种药物调节的686个生物分子。此外，随着新型治疗形式的涌现以及靶点“可成药性”（druggability）的不断演变，我们还探讨了未来可能延续或发生改变的发展趋势。 2. 引言 获批药物通过某个分子发挥其临床疗效的靶点，通常被称为疗效靶点、作用机制（MoA）靶点，或简称为药物靶点。理解这些靶点的特征，对于开发“同类首创”（First-in-class）药物、找准未满足的临床需求以及评估疗效至关重要。因此，随着每年针对新靶点的药物获批，明确药物靶点的定义并追踪靶点图谱的动态演变具有重要价值。 在历史研究中，由于靶点定义不同，统计数据存在较大差异： • 2006年里程碑研究： 鉴定出324个药物靶点（含58个非人类来源靶点）。 • 2017年后续分析： 报告了667个人类生物分子和189个非人类生物分子，靶点总数翻了一番。 为了避免因蛋白质复合物的多亚基结构而导致靶点数量被非理性放大，本篇综述采用了修订后的全新靶点界定方法。近年来，新药审批量创下历史新高。本文基于FDA、EMA 和PMDA 批准的药物数据，系统性地回顾了过去25年（以2000年人类基因组草图发表为分水岭），作用机制靶点、药物类型和治疗领域的最新演变趋势。 3. 当前药物靶点图谱 3.1 总体定量分布 截至 2025 年 6 月全球获批的药物数据，当前的药物靶点图谱由1,702 种药物调节的686个独特生物分子组成： • 药物类型占比： 小分子药物占79%，生物制药（Biologics）占19%，其他治疗形式占2%。 • 物种来源占比： 人类生物分子占90%（610个），其余10%（76个）分布在病毒、细菌、真菌和寄生虫等病原体中。 3.2 人类靶点四大核心家族 在610个人类靶点中，以下四大传统蛋白质家族占据了78%（475个）的绝对份额： a) 酶（Enzymes）： 数量最多，共209个（占比 34%）。 b) G蛋白偶联受体（GPCRs）：共101个（占比 17%）。 c) 离子通道（Ion channels）：共92个（占比 15%）。 d) 催化受体（Catalytic receptors）：共73个（占比 12%）。 (其余小份额家族包括转运蛋白23个（4%）和核激素受体19个（3%）)。 3.3 病原体靶点特征 在 76 个病原体靶点中，三分之二是细菌（32个）和病毒（27个）蛋白质。部分药物靶点在不同物种间高度保守，从而赋予了药物广谱抗微生物活性。例如，二氢叶酸还原酶（DHFR）同时被甲氧苄啶（抗细菌）、乙胺嘧啶（抗寄生虫）和曲美沙特（抗真菌）所靶向，完美展示了如何利用单一酶靶点跨越多种病原体类型进行治疗。 3.4 药物形式与靶点家族的偏好对照 • 小分子药物的“老战场”： 小分子最青睐酶（191个，占酶靶点的91%）和离子通道（90个，占98%）。尽管 GPCR 仅排第四（74个），但它被数量最庞大的小分子药物（358种）所调节，这反映了这一历史成功靶点类别的深度化学优化。此外，核受体（全部19个）和转运蛋白（23个中的21个）几乎全由小分子药物垄断。 • 生物制药的“主阵地”： 生物制药（主要是单抗等）展现出截然不同的图谱。催化受体（49个）是其最大的靶点组，其次是包含淋巴细胞抗原（HLA、CD、BCR、TCR）和病原体蛋白在内的“其他靶点”（47个）。值得注意的是，生物制药已成为内源性肽（Endogenous peptides）极其高效的调节剂——目前获批的64种生物制药靶向了43个内源性肽靶点中的40个（如生长因子、白介素和其他细胞因子），证明了抗体疗法拦截可溶性信号传导因子的卓越能力。 图一：药物靶点图谱 4. 21世纪药物靶点创新趋势分析 4.1 2000年前后的剧烈重塑 自2000年以来，新获批的药物引入了312个全新机制（MoA）靶点，较 2000年前批准的375个靶点大幅增长了84%。其中最引人注目的结构性变化包括： •激酶（Kinases）的全面爆发： 2000年后酶之所以能保持第一，主要得益于蛋白激酶在肿瘤领域的辉煌。自2001年突破性的 BCR-ABL 抑制剂伊马替尼（Imatinib）获批以来，RAF、MEK、CDK4/6 等与癌症相关的激酶相继被攻克。截至2025年，全球已有136种获批的激酶抑制剂（78%为小分子），靶向67个不同的激酶。 •内源性肽与催化受体激增：过去25年中，内源性肽靶点数量暴增了7.2倍，催化受体靶点数量增长了2倍。 •传统靶点陷入停滞：与之形成鲜明对比的是，核激素受体（从18个微增至19个）和离子通道（从83个微增至91个）在新靶点拓展上基本陷入停滞。 4.2 药物形式比例的“两极反转” •2000年前：药物靶点主要由小分子主导，小分子与生物制药的靶点比例高达6:1（330对54）。 •2000年后：这一比例戏剧性地重塑为1.35:1（188对140，两者的靶点分布已几乎平分秋色，体现了生物制药技术（尤其是单抗）在现代药物研发中的统治力。 4.3 体外亲和力（Potency）的质跃 现代药物化学引入了基于结构的药物设计和高通量筛选。分析表明，2000年后获批的小分子药物其体外亲和力显著高于2000年前：平均亲和力从7.4（–log10 [M]，约400 nM）跃升至8.2（约6.3 nM），其中激酶抑制剂的表现尤为突出（平均值达8.4，约4nM）。 图二：药物类型、靶点及效价在不同蛋白质组与时期的分布 5. 治疗领域与靶点映射 利用世界卫生组织（WHO）的ATC 一级代码映射，研究揭示了靶点在不同疾病中的分布生态： a) 抗肿瘤与免疫调节剂（ATC代码 L）：绝对第一大领域，涵盖210个靶点和322种获批药物。该领域被酶、催化受体和内源性肽统治。70%的催化受体靶点和半数内源性肽靶点集中在此。生物制药在此表现出极高的渗透率，占获批药物的42%，几与小分子的57%分庭抗礼。 b) 神经系统疾病（ATC代码 N）：第二大领域，包含122个靶点和260种药物。该领域由小分子药物（占比高达94%）绝对垄断，靶点核心集中在介导神经递质信号传导和膜兴奋性的离子通道与 GPCR。 c) 心血管系统疾病（ATC代码 C）：第三大领域，拥有105个靶点和187种药物。展现出极高的靶点多样性，GPCR、酶和离子通道均有广泛分布，这对应了心血管病理（血流动力、血栓形成、脂质代谢等）的多因素特质。 图六：蛋白质靶点在不同治疗领域的分布 重点突破：核酸药物（siRNA/ASO）的崛起 经过数十年开发瓶颈的突破，寡核苷酸疗法（如反义核酸 ASOs 和小干扰 RNA siRNAs）已在现代医药库中确立了牢固的“第三支柱”地位。目前已有22种寡核苷酸药物获批上市，主要分为以下机制： •siRNA（小干扰RNA）：利用RNA干扰途径实现序列特异性 mRNA 降解。获批药物包括：patisiran, givosiran, inclisiran, lumasiran, nedosiran, vutrisiran, fitusiran。 •降解/阻断型ASO：通过RNase H介导的降解或空间位阻阻断特定 mRNA。代表药物：fomivirsen, mipomersen, volanesorsen, tofersen, inotersen, eplontersen。 •剪接剪辑型ASO：调节pre-mRNA 剪接以恢复功能性蛋白质的产生。代表药物：nusinersen, eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen。 图五：2000–2024年上市药物分子类型与生物药细分类别的趋势分析 Box 3 | 中国药物靶点创新分析(2019–2023) 针对中国国家药监局（NMPA）与全球数据的对比研究显示： •审批总量反超：2019–2023年间，NMPA共批准了216种新药（拆分复方后），在审批数量上比美国 FDA 多5.4%，比欧洲EMA多34%。 •创新靶点仍有时间差：在这216种药物中，有63种截至2025年6月尚未在美、欧、日获批，它们共同引入了6个全球创新靶点（如下表）。 •总体而言，这五年间中国的靶点创新速度仍相对滞后（同期美国引入了59个新靶点，日本12个，欧洲11个）。中国首发获批的明星药物多属于后续跟进（Follow-on）药物，而非“同类首创”（First-in-class）。 Box 4 | 细胞与基因疗法 (CGT) 的独占靶点空间 细胞和基因疗法（CGT）开辟了传统小分子和单抗完全无法触及的全新靶点蓝海。本文梳理了14个CGT独占的分子靶点，这些靶点无法被传统手段攻克的核心原因在于： 1.解剖学屏障阻隔：例如RPE65（视网膜色素上皮酶）深藏于血-视网膜屏障之后，OTOF（内耳突触蛋白）位于耳蜗内，系统性注射的生物制药根本无法达到治疗浓度，只能通过病毒载体局部基因递送（如基因疗法 Luxturna 治疗遗传性视网膜病变）。 2.胞内转运与细胞器靶向局限：例如lysosomal（溶酶体）和peroxisomal（过氧化物酶体）相关的酶类（ARSA 和 ABCD1），需要极精准的胞内运输才能到达特定细胞器，传统酶替代疗法无能为力，必须依赖基因置换。 3.长期和谱系限制性表达需求：例如凝血因子VIII（F8）需要肝脏持续稳定表达，结构蛋白血红蛋白β亚基（HBB）需要红细胞谱系特异性表达，短暂存在的小分子或核酸药物无法提供这种终身或持久的稳态，必须通过基因疗法或 CRISPR 基因编辑才能达到治疗目的。 6. 结论与未来展望 过去25年的药物靶点演变向我们证明：人类可成药性蛋白组（Druggable Proteome）的边界，已经远远超越了20世纪经典的受体、酶和离子通道范式。 展望药物靶点图谱的下一阶段，以下几大前沿趋势将成为核心驱动力： （1）颠覆性新疗法的普及： 靶点蛋白降解剂（如PROTACs、分子胶）、大环肽药物、肽-药物共轭物（PDCs）以及基于CRISPR的精准基因编辑，将让历史上曾被定义为“不可成药”（Undruggable）的靶点彻底绝迹。 （2）AI 驱动的靶点发现：人工智能将大幅加速新靶点的识别与验证，有望打破目前首创药物研发平均长达10年的漫长周期，并显著提高临床试验的成功率。 （3）迈向个性化精准医疗：随着多组学（Multi-omics）数据集的深度整合，未来的药物研发将不再局限于单一靶点的堆砌，而是通过精准把握靶向与脱靶的结构-活性关系、毒理学知识，为特定患者群体定制更高效、更安全的治愈性体系。 Reference： Liliana Halip et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2026, Sept 21. The evolving landscape of drug targets.