Vutrisiran

经历了新冠疫情对药品销售市场秩序带来巨大扰动的插曲后，2023年的创新药商业化回归到正常轨道。同时，也有一些具有里程碑意义的重磅创新药产品在2023年正式进入市场，开启兑现商业价值的道路。本文筛选了近几年内上市的销售表现较为出色的20款药物，其中不乏一上市就脱颖而出并且快速放量的大单品，也有不少药物经过2-3年市场锤炼逐渐被医生、患者认可后稳步高涨。2023年销售表现出色新药TOP20（亿美元）注：2023年平均汇率为1美元=0.89468瑞士法郎；1美元=6.8776丹麦克朗；1美元=0.80137英镑。新晋力量，初露锋芒后疫情时代，新冠产品销售暴涨的情况戛然而止，销售表现较好的新药也由“新面孔”顺势补位，譬如RSV疫苗Arexvy和Abrysvo、偏头痛药物Nurtec和Qulipta、小核酸药物Amvuttra和Leqvio......都在2023年都交出了一份闪耀的商业化成绩单。2023年是RSV疫苗正式商业化的元年，两大巨头聚集于此展开正面交锋。2023年5月初，GSK携全球首款用于预防60岁及以上老年群体RSV感染的疫苗Arexvy捷足先登。Arexvy由RSV融合前F糖蛋白与GSK专有的佐剂AS01E组合而成，关键III期研究显示，其对RSV相关下呼吸道疾病总体保护效力达到82.6%。得益于出色预防效果，Arexvy增势迅猛，上市半年多就跨越了10亿美元大关，共计收入15.45亿美元。不到一个月，来自辉瑞的Abrysvo加入了竞逐赛，同样用来预防老年人RSV感染。在与Arexvy的较量中，Abrysvo市场表现稍显逊色，尽管8月底迎来适用人群的扩展（婴幼儿），但由于上市时间差以及保护效力的差别等因素影响，2023年总体销售额不敌Arexvy，不过也创收8.9亿美元，彰显出重磅炸弹药物模样。除了疫苗，RSV赛道涌现了另一支势力。7月中旬，由阿斯利康和赛诺菲联合开发的RSV单抗Beyfortus赢得了FDA肯定，这是目前RSV领域唯一一款婴幼儿用中和抗体，经历过一个完整年度市场检验，2023年拿下了5.47亿欧元收入。阿斯利康与安进联合开发的全球首款TSLP靶向药物Tezspire也从2022年的1.74亿美元攀升至6.53亿美元。有别于其他只针对T2炎症的哮喘生物制品，Tezspire具有不同的作用机制，能够阻断多条炎症信号通路上游的TSLP，在级联的顶端起作用，能够从源头上抑制炎症以治疗更广泛的严重哮喘患者群体。偏头痛这一相对“小众”但发病率不低的慢病领域，在CGRP/CGRPR抑制剂驱动下焕发出新的面貌。凭借着更为便利的服药方式，以及突出的偏头痛预防发作和急性治疗效果，CGRP小分子药物正快速挤占单抗类市场份额，其中艾伯维的Qulipta和辉瑞的Nurtec/Vydura（瑞美吉泮）市场表现最为惊艳，2023年分别增长685%、336%，达到4.08亿美元和9.28亿美元。近几年，得益于技术瓶颈的突破，小核酸赛道重焕新生，多款药物陆续实现商业化落地。而在该领域十亿美元分子诺西那生等产品助推下，小核酸药物有了更为明确的商业价值回报。不过，在竞品的挤压下，诺西那生销售业绩逐年下滑。可喜的是，来自Alnylam的Amvuttra、诺华的Leqvio等新生代力量已经崛起，2023年分别达成494%、217%的涨幅。Amvuttra是Alnylam推出的第二代转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）升级产品，它采用了增强稳定化学（ESC）-GalNAc递送系统，提高了药物的疗效与代谢稳定性，患者只需每3个月皮下注射一次，对比一代产品Onpattro（每3周静脉输注）更为便捷。诺华降脂siRNA药物Leqvio同样以给药频率取胜，目前适应症覆盖混合型高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化等慢性病，每年皮下给药2次即可，相较于同靶点单抗药物每2周1次的用药方式，极大改善患者依从性的同时，能够更加长效平稳地降低低密度脂蛋白胆固醇。2023年8月，Leqvio获批进入中国市场。据悉，该产品在国内已经火爆出圈，尽管售价1针9988元，一年治疗费用近两万，仍然出现供不应求的情况。实力选手，一路高歌猛进不少在2022年已经展现出惊人爆发力的新产品在2023年依然保持较快的增长势头。近两年，由GLP-1引爆的减肥风潮席卷全球，点燃了国内外一众药企的研发热情。诺和诺德和礼来是GLP-1赛道的引领者，两家巨头咬紧身姿，明争暗逐，实力上演着巅峰对决。诺和诺德在司美格鲁肽注射剂Ozempic、皮下制剂Wegovy，以及口服司美格鲁肽片Rybelsus的三重助力下，成为GLP-1赛道的最大赢家，而礼来则携着GLP-1R/GIPR双重激动剂Mounjaro、口服GLP-1R激动剂orforglipron和GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂retatrutide等产品雄踞一方。作为首个用于体重管理的每周1次GLP-1R激动剂，司美格鲁肽减肥版本Wegovy在2022年涨幅就已经达到346%，2023年更是从8.77亿美元翻了五倍多至45.57亿美元，背后尽是火爆的市场需求。一时间，产能受限、供不应求成为阻碍GLP-1药物销售额上限的主要矛盾，急需匹配相对应的生产规模。为此，诺和诺德在2023年多次出手投资生产基地，扩充司美格鲁肽产能。因其优效的降糖作用，替尔泊肽Mounjaro率先刷新了GLP-1药物历史增长速度，2023年直接暴涨10倍多，达到51.63亿美元。2023年11月上旬，替尔泊肽再添减肥新适应症，商品名为Zepbound，上市不到两个月，再次展现出势如破竹般气魄，拿下近2亿美元收入。面对旺盛的需求端，礼来正着手计划扩建产能。减肥以外，ADC赛道的竞争则在Enhertu的助推下愈演愈烈。凭借着HER2表达乳腺癌、非小细胞肺癌等癌种的临床变革地位，Enhertu已进入商业价值兑现期，2023年销售额翻倍至25.66亿美元，荣升为全球最畅销的ADC药物。突破还在继续，一项纳入胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌以及其他罕见癌症等肿瘤晚期患者的II期DESTINY-PanTumor02研究已经达到主要终点，展现了Enhertu的泛肿瘤治疗潜力，为ADC赛道的发展空间增添了无限遐想。与ADC在结构理念方面拥有异曲同工之处的RDC，近些年研发热度虽不如ADC火爆，却也吸引诸多制药巨头以及投资者入股。诺华是RDC领域的领跑者，旗下RDC产品Pluvicto于2022年3月获FDA批准用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗。一上市，Pluvicto就迸发出不亚于ADC的市场爆发力，2023年增速高达261%，近乎迈过10亿美元大关。罗氏眼科双抗Vabysmo也是2023年表现十分出彩的产品，2022年1月获批上市以来陆续斩获了糖尿病黄斑水肿、湿性年龄相关性黄斑变性以及视网膜静脉阻塞等适应症。因为疗效媲美阿柏西普2mg，且实现了每4个月注射一次的更低给药频率，Vabysmo成长速度极快，首个完整商业化年销售额就飙升324%至26.34亿美元。凭借优秀的临床数据，国产创新药也迎来了属于自己的高光时刻。在头对头伊布替尼的III期研究取得无进展生存期与总缓解率的双重优效结果后，BTK抑制剂泽布替尼的市场潜力被极大激发，2022年以159%增幅收入5.65亿美元，2023年销售额继续高歌猛进，同比增长138.7%至12.97亿美元，成为国内首个年销售额超过十亿美元的创新药。而由传奇生物与强生联合开发的Carvykti销售额也是一路扶摇直上，上市第二年增涨3.7倍，创造了5亿美元收入。2023年，Carvykti用于既往接受过一至三线治疗且来那度胺耐药的MM成人患者的III期CARTUDE-4研究达到了主要终点，能够将患者疾病进展或死亡风险降低74%。基于该研究结果，FDA以及EMA均推荐其用于临床使用。如果能顺利将适应症前移，Carvykti销售额将实现进一步突破。总结概括来看，多样化是这20款销售表现出色新药的一大特征，除了小分子、抗体，小核酸、ADC、RDC、CAR-T等这些曾经落寞过，甚至不被理解和看好的技术概念，几番起落沉浮后临床价值终于被充分打磨显现，等来了商业价值释放时刻，在得到市场广泛认可后整体规模日渐壮大。这些鲜活的案例非常直观地向外界传递了一个信号，即坚守高水平创新终会带来一定的商业回报。医药魔方将于3月28日在上海举办2024医药投融资交易大会暨第二届医药魔方TOP15榜单发布。邀请参会，共议新周期下的医药投融资与交易。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

ADC研发，早已内卷成了麻花。医药寒冬下，还有哪些研发机会？siRNA或是不错的突破方向。随着小核酸药物成为近年来研发热点之一，其类别ASO、siRNA、aptamer等研发方向开始发力，以品种数量来看，siRNA逐渐成为研发界新宠。01上市6款，临床≥II期数十款与传统小分子和抗体相比，siRNA关联独特的疾病靶点、开发成功率高、开发时间短、并可基于技术平台进行药物开发。目前，全球有100多家公司从事siRNA领域的研究，其中约30家专门从事siRNA药物的开发。截至2023年，已有6种siRNA药物获批上市，其中5款来自于Alnylam。据Alnylam官网介绍，成立于2002年的Alnylam开发了全球首个获批上市的RNAi治疗药物ONPATTRO®（patisiran），后相继开发了GIVLAARI®（givosiran）、OXLUMO®（lumasiran）、Leqvio®（inclisiran）、AMVUTTRA®（vutrisiran）等，该公司当前重点专注于遗传疾病、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统和眼部疾病等适应症领域。图1 Alnylam公司公布的药物研发管线图片来源：https://www.alnylam.com/alnylam-rnai-pipeline另，有文献报道，截至到2023年8月，全球有15个正在研究的siRNA药物处于临床2期或以上阶段，适应症主要集中于遗传性疾病、罕见病、并向其他常见疾病拓展（如代谢性疾病、心血管疾病、乙型肝炎、癌症等）。如，ALN-AGT（NCT04936035，NCT05103332）目前正在开发用于治疗高血压，并已进入II期临床。Olpasiran（NCT05581303）旨在治疗动脉粥样硬化斑块，目前正在进行III期临床。SLN360（NCT05537571）是一种降脂siRNA，已进入II期。RBD1016（NCT05961098）是一种用于治疗乙型肝炎的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联siRNA，将在欧洲开始II期临床试验。STP705和STP707由两种靶向转化生长因子-β1（TGF-β1）和环氧合酶-2（COX-2）的siRNA组成，并以肽纳米颗粒（PNPs）的形式开发；STP705局部给药于病变组织，用于治疗原位鳞状细胞癌（NCT04844983，2期）和基底细胞癌（NCT04669808，2期），而STP707（NCT05037149，1期）为静脉注射给药，用于治疗多种实体瘤和纤维化性肝脏疾病，如原发性硬化性胆管炎。图2 获批上市&临床≥II期siRNA疗法图片来源：Trends in Molecular Medicine,January 2024,Vol.30,No.1 https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.00502国内药企对siRNA的青睐据公开信息统计，国内药企在siRNA方向的产品布局，已有＞20款品种通过引进和自研的方式进行开发，最高临床阶段为临床II期。另，在刚刚过去的2023年，就有多个品种获得国内临床默示许可，具体如：君实生物与润佳医药共同研发的靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）siRNA药物JS401，拟用于治疗高脂血症。杭州舶临医药科技有限公司自主研发的siRNA新药BW-00163，拟用于治疗高血压；另一款siRNA新药BW-00112，拟用于治疗血脂异常；再一款siRNA新药BW-20805，拟用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）。圣因生物自主研发的一款靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物SGB-3403，拟用于治疗高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病。正大天晴自主研发的一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的siRNA药物TQA3038，拟用于治疗慢性乙型肝炎。靖因药业开发的一款siRNA药物SRSD101，能特异性肝靶向PCSK9，临床拟用于治疗原发性高胆固醇血症；另一款siRNA药物SRSD107，临床拟用于预防或治疗血栓栓塞性疾病。石药集团自主研发的一款通过偶联GalNAc实现肝脏靶向递送的siRNA药物SYH2053，临床拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常。大睿生物自主研发的PCSK9靶向双链siRNA药物RN0191，临床拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症（家族性和非家族性）或混合型血脂异常。03siRNA当前存在的技术痛点、解决方向尽管siRNA药物研究取得了重大进展，且国内药企对此青睐有加，但仍存在一些需要克服的关键挑战，有文献对此归纳为3个“E”挑战（进入-Entry、逃逸-Escape、疗效-Efficacy），并认为上述3点是限制siRNA临床开发的3个关键问题。➣进入挑战（有针对性的积累和细胞摄取）第一个挑战是在靶器官/组织中实现siRNA的有效富集和有效内化到目标靶细胞中。siRNA由于分子相对较大和阴离子电荷特性，未经修饰的裸siRNA表现出低生物利用度，且半衰期短至几分钟。同时，siRNA可以被存在于血浆、组织和细胞质中的核酸酶或磷酸酶迅速降解。尽管siRNA可以被动地在肝脏或肿瘤组织等多孔部位积累，但将这些治疗药物输送到优先吸收这些分子的器官以外的身体其他部位，以及BBB的有效跨膜，仍然面临着巨大的挑战。➣逃逸挑战（内体和溶酶体逃逸）第二个挑战是如何实现有效的内体和溶酶体逃逸。虽然siRNA可以通过内吞作用进入细胞，但只有不到1%的siRNA能够从内吞体逃逸，其中被动逃逸率小于0.01%。ASGPR（人去唾液酸糖蛋白受体）略不同，其肝细胞表达水平约为500000或更高，回收时间小于20分钟。治疗过程中，肝细胞细胞质中可以积累足够的GalNAc-siRNA偶联物，以达到治疗水平；但除了肝细胞外，对于其他类型的细胞，siRNA逃逸仍然是一个未解决的问题。➣疗效挑战（药物体内疗效）第三个挑战是需要良好的体内稳定性、持久的效果和安全性。利用病毒载体在体内传递核酸存在一定的毒副作用，化学合成的载体系统如阳离子脂质和大多数无机纳米颗粒也可能在体内诱导细胞凋亡和炎症。现，化学修饰已被广泛用于增强siRNA的稳定性，减少/消除脱靶效应和免疫原性，从而提高siRNA的“疗效”。通过复杂的修饰，siRNA已经成功实现了99%的基因沉默并在体内持续存在，可以实现低剂量的季度、半年甚至每年给药。然而，修饰诱导的稳定性和特异性增强可能会降低沉默活性或引起意想不到的不良反应。图3 限制siRNA临床开发的3个“E”挑战图片来源：Trends in Molecular Medicine,January 2024,Vol.30,No.1 https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.005针对上述3个挑战，业界也正在逐点进行问题的解决，如进一步的结构修饰，这包括开发新的化学修饰单体、修饰模式和RNAi触发结构。传统的siRNA修饰主要包括2'-OMe、2'-F、PS，而新的修饰单体和修饰模式的发展将进一步完善siRNA的药代动力学和安全性。如，新型单体如乙二醇核酸(GNA)、5'-(E)-乙烯基膦酸盐[5'-(E)-VP]，新型RNAi触发结构如sciRNAs，不对称siRNA和二价siRNA骨架等。同时，siRNA的设计和修饰正在通过AI算法来实现。再如，开发一些独特的递送系统。虽然各种纳米材料如LNPs、聚合物、无机纳米颗粒和外泌体已经被开发成siRNA载体，但它们的负载能力、稳定性、安全性和有效性仍然存在局限性。未来的基础研究大体还是侧重于优化这些载体的理化性质，如与配体共价连接，这些配体包括小分子、脂质、多肽、抗体、糖、非编码RNA等，并基于此进一步形成靶向。图4 规避三个“E”挑战的策略和方法图片来源：Trends in Molecular Medicine,January 2024,Vol.30,No.1 https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.00504结语siRNA自首款产品上市至今，较另一大类小核酸药物ASO，时间不长，相对具有更大的开发空间和潜力，国内药企也是纷纷将资源投入于此。但客观讲，基于该领域已形成的现有技术背景和现可以实现的技术特征如靶向、多途径给药、强效持久、低剂量、总体安全性等，国内企业目前大都处于跟进的状态，离“质”的突破尚需时间。同时，还需要注意其他类别小核酸药物的开发，防止形成技术方面总体被覆盖的可能性。参考来源：1.Trends in Molecular Medicine,January 2024,Vol.30,No.1.doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.0052.https://www.alnylam.com/声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦