揭示血脑屏障和血瘤屏障的分子密码

血脑屏障（BBB）是保持神经系统稳定的重要屏障，也是药物进入神经系统的主要障碍之一。深入解析人类血脑屏障的分子特征及其在病理状态下的变化，是理解中枢神经系统活动规律和设计有效药物递送策略的关键。

2024年8月26日，陕西师范大学张磊/解源团队与空军军医大学唐都医院王梁团队合作在《Neuron》杂志上发表了一篇题为《单细胞解析人类血脑屏障和胶质瘤血瘤屏障》的研究论文。这项研究运用了单细胞测序技术分析了胶质瘤及其周围正常脑组织样本，绘制了人类血脑屏障与胶质瘤血肿瘤屏障的图谱，并揭示了胶质母细胞瘤（GBM）中血脑屏障的异常变化，为中枢神经系统疾病治疗策略的研究提供了新的科学依据。

该研究首次利用单细胞RNA测序技术，对人类血脑屏障和胶质瘤血-肿瘤屏障进行了详细的细胞分析。研究基于从13个手术切除的胶质瘤样本及其周围正常脑组织中提取的细胞，共计分析了103,230个细胞的转录组，包括57,324个内皮细胞和27,703个血管壁细胞。

在这项研究中，科研团队对内皮细胞的转录组进行聚类分析，识别出八个亚群，其中五个亚群分别对应动脉、动脉小管、毛细血管、小静脉和静脉，展示了完整的动静脉（A-V）轴线特征。此外，还发现了两个特有的与胶质母细胞瘤相关的内皮细胞亚群，揭示了肿瘤对血管特性的独特影响。通过对27,703个血管壁细胞的转录组分析，研究团队对血管壁细胞进行了深入研究，鉴定出了三种动脉平滑肌细胞、一种静脉平滑肌细胞和两种血管周细胞。在胶质母细胞瘤组织中的血管壁细胞主要由一个特殊的血管周细胞亚群组成，这些细胞合成大量的MMP9和胶原。

应用SPIN算法，基于细胞转录组数据，对正常脑组织的血管内皮细胞亚群进行排序，发现血管壁细胞并不是沿着动脉-毛细血管-静脉的解剖结构排列，而是沿着周细胞-静脉平滑肌细胞-动脉平滑肌细胞排列，并在静脉平滑肌细胞和动脉平滑肌细胞之间呈现出“突然转变（abrupt transition）”的特征，这与血管内皮细胞沿动静脉轴的“逐步变化（zonation）”有所不同。

通过综合分析，研究还发现胶质母细胞瘤中的多种血管细胞类型存在系统性的细胞外基质与胶原蛋白重塑现象。研究比较了非恶性脑组织、低级别胶质瘤和GBM样本的血管细胞差异基因表达，结果表明在低级别胶质瘤中，血管细胞的变化相对较少，但在GBM中则出现了显著的基因表达变化，尤其是涉及细胞外基质和胶原蛋白的基因（如COL1A1、COL1A2等）在多种细胞类型中被上调。这表明细胞外基质和胶原蛋白的重塑是GBM中多种细胞类型的普遍现象。胶原蛋白的过度沉积和异常纤维排列可能导致组织结构僵硬，阻碍化疗药物的渗透。关键酶LOXL2在GBM的多种血管细胞类型中显著上调，可能成为新的治疗靶点。应用LOXL2抑制剂PXS-5153A对三种不同的GBM小鼠模型进行治疗，结果显示该抑制剂显著增强了化疗药物替莫唑胺（TMZ）的递送，协同增强化疗效果，延长了荷瘤小鼠的生存期。

这项研究不仅为未来脑肿瘤治疗提供了重要的新方向，也为神经血管和神经肿瘤学研究奠定了坚实的基础。

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