Glioblastoma

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。中国医药产业正处于由“仿制”走向“创新”的历史关键节点，投资者关心的不再是过去的业绩，而是谁会成为医药赛道的下一个爆点？在此前文章中，我们曾先后复盘过ADC、GLP-1、小核酸药物等热门赛道，而近期被MNC集中布局的放射性核素偶联药物（RDC）赛道实则也具有爆发的潜力。长期以来，由于核药放射性的特殊属性，使得国内这一赛道的发展曾一度遭遇了诸多制约。但随着前沿科技的深入推进，越来越多可靠的手段被应用到核药上面，国内政策也由谨慎逐渐转变为鼓励，点燃了资本关注核药的热情。谁是国内核药赛道龙头呢？谁又会成为资本市场追捧的幸运儿呢？这一切的答案或许就在于中国核药赛道的发展历史中。1政策春风吹进核药赛道核，一个让人谈之色变的词汇。由于核物质具有放射性，因此国内对核的各产业应用极为谨慎，这其中自然也包括了核药赛道。所谓核药，指的是放射性药物，既可用于医学显像诊断，也可用于临床治疗。在医学显像诊断方面，主要分为脏器显像用药物和功能测定用药物两大类，主要使用的核素为F-18、Ga-68、Tc-99m、C-14等。脏器显像用药物，又称显像剂，进入体内特异性聚集于靶器官或组织，用适当的手段和仪器对其产生的γ射线进行探测，从而获得药物在体内的位置及分布图像；功能测定用药物进入体内后，可选用特定的放射性探测仪器测定有关脏器或血、尿、粪中放射性的动态变化，以评价脏器的功能状态。图：常用显像诊断用放射性药物的临床应用分类，来源：光大证券治疗用核药则是通过口服或注射方式，将放射性药品高度选择性浓集在病变组织，产生局部电离辐射生物效应，抑制或破坏病变组织，从而发挥治疗作用。主要用于肿瘤、甲亢、类风湿性关节炎、肿瘤骨转移引发的骨痛等，包括靶向治疗药物与短程放射治疗药物，主要使用的核素有I-131、Y-90、Lu-177、Ac-225、Ra-223等。图：常用治疗用放射性药物及其主要应用，来源：光大证券据Insight统计，目前美国获批上市且未退市的核药共有57种，其中49个为诊断用放射性药物，6个为治疗用放射性药物，1个为诊断/治疗用放射性药物；而在国内，截至2023年10月，国内已有42款放射性药物获国家药监局批准上市，其中24款放射性药物仅用于诊断、15款放射性药物仅用于治疗、3款放射性药物既用于诊断也用于治疗；还有32款放射性药物处于临床试验及申请上市阶段。核药虽然上市的药物并不多，但其却已经拥有百年历史。早在1905年，居里夫人就通过创制的镭针，进行了第一例放射性同位素的插入治疗，揭开了放射性药物发展的序幕；20世纪30年代后，更多放射性同位素的应用逐渐被重视起来。图：核药发展历程，来源：德邦研究所我国最早的核医药要追溯到1956年，并在随后多年迎来快速发展。1987年，我国研制出99mTC标记盒（诊断药物主要有99mTc标记的各种化合物，占核医学诊断用药的80%以上）、裂变型99Mo-99mTC发生器，开始实现部分进口替代；1994年，中国成功研制质子回旋加速器，可以批量生产F-18核素，开启了中国正电子放射性药物国产化制备阶段。但较为遗憾的是，由于监管层面较为严苛的态度，以及不能适应放射性药物特点等问题，中国核药创新研发逐渐停滞。按照前几年出台的规定，药品注册过程中的实验阶段要求在GLP实验室里完成，同时放射性药物又必须符合辐射安全监管的体系。但多年来我国并没有既可以处理放射性材料，又具备GLP资质的实验室，这就影响到放射性药品新药的研发和申报。不过，这一切在2021年开始全面转变，政策春风持续吹进核医学赛道。先是2021年，国家发布的首个针对核技术在医疗卫生应用领域的纲领性文件《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，明确提出提升中国医用同位素相关产业能力水准，推动和规范中国放射性体内诊断药物的研发；而后又在2022-2023年中，密集推出多个推动核药发展的政策。图：国内核药产业相关利好政策梳理，来源：中信证券研报由谨慎转向推动，政策春风有望成为核药发展的核心推力，不过核药想要完全落地，依然需要多领域多部门相互协力，整个产业仍有很长的路要走。2核药2.0现阶段，核药赛道正在经历一次由技术更替而引发的产业迭代。早期获批的治疗性核药多为非靶向药物，即利用放射性同位素本身的体内富集特点对患者进行治疗，这会杀伤正常细胞，不良反应较大。进入2.0时代后，具备靶向功能的RDC逐渐成为核药领域的研发新宠。与ADC原理类似，RDC也是将精准靶向分子和强力杀伤因子用连接臂偶联在一起而设计开发的一种药物形态。理想的核素偶联药物应同时具有高肿瘤靶向性、低免疫原性以及适度的体内半衰期等优势。图：RDC结构示意图，来源：招商证券自2016年以来，FDA一共批准了9款RDC药物，涉及6个新分子实体；其中7款为肿瘤诊断产品，2款为肿瘤治疗产品。目前靶点集中于前列腺特异性膜抗原（PSMA）和生长抑素受体（SSTR）上。纵观全球RDC赛道，诺华是当之无愧的领跑者。其早在2017年就以39亿美元的价格收购当时的核药龙头AAA公司，而后又在2018年以21亿美元收购Endocyte公司，并获得两款重磅治疗用放射性药物镥[177Lu]-氧奥曲肽（商品名：Lutathera）和镥[177Lu]-vipivotide traxetan（商品名：Pluvicto）。Lutathera是一款177Lu标记的生长抑素类似物肽，分别于2017年10月和2018年1月在欧洲和美国获批上市。上市首年，Lutathera的销售额就达到了1.67亿美元，次年增长至4.41亿美元，在最新的2023年财报中，Lutathera已实现6.05亿美元的销售额。同时，诺华的另一款明星核药Pluvicto也展现出强劲增长潜力。这款药物于2022年3月获FDA批准上市，用于治疗前列腺癌成人患者。Pluvicto在上市首年就获得2.71亿美元的销售额，2023年销售额更是同比增长261%达到9.8亿美元。重注核药赛道的并非只有诺华一家。2023年以来，各大MNC开始集中入局核药赛道，融资并购交易频发。图：MNC在核药赛道并购一览，来源：锦缎研究院从MNC一连串的重磅布局看，核药RDC正在复制当年ADC赛道的火爆场景。当大量资本入局后，这个赛道极有可能在未来数年中迎来爆发式增长。3谁能乘上核药东风核药研发，需要专业的资质条件、丰富的核医学诊疗经验、伦理委员会保障及科学规范的试验机构管理；而且核药制造商还需要合格的防辐射生产设备和屏蔽设计，取得辐射安全许可证，整个生产过程由专业资格技术人员操作并监督，同时需要符合药品生产质量管理规范。这就导致核药赛道呈现“双高”的特点，即进入壁垒高、行业集中度高。造就了我国传统核药格局中，中国同辐与东诚药业长期“双寡头”垄断的市场格局。中国同辐作为国内核医药行业领军企业，深耕行业30多年，拥有无数光环加身。它是国内显像诊断和治疗用放射性药品、尿素呼气试验药盒和测试仪、体外放射免疫诊断药盒的最大生产商；国内最大、品种最全放射源产品生产商；中国医用钴[60Co]的首个及唯一国内供应商；国内唯一一家提供辐照设备上游生产及下游设计安装的服务商。旗下拥有原子高科、原子科兴、中核高通、宁波君安和中核海得威等子公司，多个产品的市占率均为国内第一，碘[131I]化钠口服溶液、氯化锶[89Sr]注射液市占率超90%；氟[18F]脱氧葡糖注射液超80%；锝[99mTc]标记注射液超70%等。悠久的历史背景，庞大的产能优势，已然形成中国同辐核心竞争优势。从整体业绩看，中国同辐的总营收从2017年的26.72亿元增长至2022年的61.46亿元，同期归母净利润从2.71亿元增长至7.55亿元，不论是总营收还是净利润都呈现大幅增长态势。不同于中国同辐的根正苗红，东诚药业则是通过一系列并购，逐渐构建起从诊断用核药到治疗用核药的全产业链体系。图：东诚药业核药赛道并购一览，来源：锦缎研究院重点产品包括诊断类正电子药物氟[18F]脱氧葡糖注射液、单光子药物锝[99mTc]标记药物和其他药物尿素[14C]胶囊，治疗类药物云克注射液、碘[125I]密封籽源、碘[131I]化钠口服液等。整体业绩上，东诚药业的核药板块营收从2017年的5.9亿元增长至2022年的9.15亿元，呈现稳定增长态势。不过，在RDC药物冲击下，这种核药赛道传统“双寡头”格局正在逐渐被瓦解。2022年2月，远大医药的SIR-Spheres钇[90Y]微球注射液获得国家药监局批准上市，获批的首个适应症为用于经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移患者的治疗。这一获批不仅弥补了结直肠癌肝转移局部治疗的空白，标志中国肝脏恶性肿瘤领域迎来了全新国际化精准介入治疗方案。实际上，自2018年开始，远大医药联通过Sirtex、Telix以及德国ITM公司，在抗肿瘤领域逐渐搭建了具有国际化一流水平的核药诊疗平台，目前已拥有10余款全球创新产品，包括钇[90Y]微球注射液及其余9款RDC药物，涵盖68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在内的6种核素，适应症覆盖肝癌、前列腺癌、透明细胞肾细胞癌、胶质母细胞瘤、胃肠胰腺神经内分泌瘤及恶性肿瘤骨转移等。图：远大医药核药研发管线，来源：远大医药财报聚焦RDC机会的并非远大医疗一家，百洋医药也通过与瑞迪奥合作的方式，拿下了多款RDC药物及核药器械的国内权益。进度最快的为放射性药品99mTc-3PRGD2，这是一款以整合素为靶点的RDC药物，也是我国第一个核医学放射诊断1类新药、全球首个用于SPECT显像的广谱肿瘤显像剂。待99mTc-3PRGD2上市后，百洋医药将独家负责这款RDC药物的中国大陆市场推广及销售。与此同时，恒瑞医药也磨刀霍霍，准备在核药领域大展拳脚。截至目前，恒瑞医药布局了4款核药，包括2款诊断用核药与2款治疗用核药；诊断用核药镓[68Ga]伊索曲肽注射液（用于诊断生长抑素受体阳性神经内分泌瘤）与镥[177Lu]氧奥曲肽注射液（用于治疗成人胃胰神经内分泌瘤）已经推进至III期临床。此外，先通医药、智核生物等多家药企均有布局，辐联医药、晶核生物等此前也都完成千万级乃至亿级的融资，核药赛道在资本入局后，正以飞速成长。虽然核药赛道的发展前景一片光明，但我国核药实则依然面临“卡脖子”问题。一直以来，制约我国核药发展的真正瓶颈在于核反应堆的缺乏，国内共有5座反应堆可用于生产医用同位素，仅有绵阳研究堆、高通量工程试验堆有批量生产医用同位素的能力，缺乏可大批量生产的商用堆，绝大部分医用同位素依靠进口。由于反应堆建设周期长、投入大、审批严格，在相当长的一段时间内，我国医用同位素都将依赖进口。这也为我国核药产业的发展增添了几分不确定性。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

外源性细胞因子工程化被认为是增强抗肿瘤T细胞免疫的解决方案之一。常见细胞因子对CAR-T细胞的作用包括：细胞因子对CAR-T细胞特性的影响IL-2增强增殖和效应能力IL-7延长潜在寿命，提高效应功能的持久性IL-9维持T细胞干性，增强效应功能IL-15延长细胞寿命IL-8增强T细胞向肿瘤迁移的能力IL-10通过代谢重编程恢复耗竭T细胞功能IL-12直接上调细胞毒性，调节免疫抑制TMEIL-18增强效应功能，重塑TMEIL-23提高效应功能，减少耗竭表型IL-33调节TMEIL-36γ增强细胞毒性，调节TMEIL-37恢复耗竭T细胞功能在实际开发应用中，把握共表达细胞因子的安全性和有效性依然是一个挑战。近期还是有一些相关研究团队继续关注着细胞因子CAR结构的开发。IL-4IL-4是肿瘤细胞在TME中释放的细胞因子，可以通过与T细胞表面的IL-4受体结合来对抗T细胞效应功能。通过转化细胞因子受体CAR(ICR)是抑制这种免疫抑制作用的常见方法，IL-7和IL-21通常是对应转化细胞因子的选择。华师大的研究团队近期则设计了一款4/15NKG2D-CAR，由基于NKG2D的嵌合抗原受体组成，IL-4R作为细胞外结构域共表达，IL-15R作为跨膜和细胞内结构域共表达，从而将IL-4R抑制信号转化为下游的IL-15R激活信号。(doi:10.1016/j.biopha.2023.115740.)4/15NKG2D-CAR-T在小鼠模型中表现出提高细胞毒性、增殖水平、存活率、未分化表型比例等抗肿瘤作用。IL-7(doi:10.1007/s10565-023-09821-w)研究人员设计了一款GPC3-7-19-CAR-T细胞用于治疗HCCs。杀伤效率是单纯GPC3-CAR-T细胞的1.5-2倍。在小鼠实验中表现出提高浸润CD4+ T细胞亚群比例、募集更成熟的DCs、减少PMN-MDSC和Treg细胞浸润，从而诱导TME重塑。该CAR-T在1例GPC3+ 晚期HCC患者身上展开了临床试验。结果显示，CAR-T治疗后，淋巴结节明显缩小，CT扫描显示CAR-T注射后56天患者纵隔淋巴囊萎缩，CD8+ T细胞的比例(67.9%)远高于基线(16.6%)。采用的患者来源CAR-T细胞阳性率为69%。IL-10IL-10在肿瘤发展和发病机制中的作用似乎是自相矛盾的。IL-10本身具有强大的抗肿瘤作用，通过免疫依赖性机制抑制转移，包括抑制浸润性巨噬细胞和血管生成因子以及激活CD8 + T细胞CTL。但同时，研究也报道了TAM产生的IL-10可以通过抑制APC的功能并随后阻断T细胞效应功能，来减弱抗肿瘤反应。矛盾的IL-10(doi:10.1038/s41587-023-02060-8)2024年1月浙江大学/唐力教授团队合作研究开发了一款表达IL-10的CAR-T，在小鼠实验中表现出能够维持线粒体健康、促进OXPHOS代谢等代谢重编程功能，实现肿瘤的消除。据称该CAR-T已经展开IIT临床试验，至少已有11名复发难治性淋巴瘤或复发难治性急性白血病患者达到完全缓解，CR接近100%。重新认识IL-10：提升CAR-T的CR至100%IL-13Rα2IL-13Rα2则和其他细胞因子的使用不同，其主要是因为在肿瘤上特异性表达而被当做靶点。1.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)近期野马生物/希望之城公布了其IL13Rα2靶向CAR-T MB-101的1期临床数据。所有患者的中位总生存期（中位OS）为8个月，高于复发胶质母细胞瘤的6个月预期生存期，而五项细分亚组中，最大剂量第五组OS达10.2个月。(只剩6个月时，他敲响了CAR-T的门)2.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)同期，吉利德/宾法大学也公布了其靶向EGFR和IL13Rα2的鞘内二价CAR T细胞同样治疗复发性胶质母细胞瘤的1期试验中期结果。该CAR-T会在过表达(EGFR扩增)和/或EGFR胞外结构域突变而发生EGFR 激活失调时激活。接受治疗的6名患者的中位随访时间为2.5个月，所有 6 名患者都观察到增强肿瘤大小的减小，部分肿瘤消退维持在第 +28 天及以后。然而，没有一个达到RANO标准的客观反应标准。IL-15(doi:10.3389/fimmu.2023.1165404)2023年信达生物与苏州大学合作设计的一款H9 CAR-IL15 T细胞，旨在解决其Claudin18.2 CAR-T疗法的长期持久性问题。小鼠 IL-15 修饰赋予肿瘤脉管系统靶向 CAR-T 细胞增强的效应器功能、植入和重编程TME能力，从而在免疫功能正常的小鼠中更好地控制肿瘤。其结果显示，在体外实验中，mIL-15对CAR-T细胞杀伤活性的明显影响仅保持较短时间，在超过三轮刺激后消失，可能和IL-15浓度不足相关。尽管IL-15在体外试验中对CAR-T细胞的总体影响通常不显著，但其在体内的作用是显著的。即使没有淋巴细胞清除预处理，H9 CAR-IL15 T细胞仍然产生明显的肿瘤抑制作用，而未修饰的CAR-T细胞几乎没有效果，从而有机会降低淋巴细胞清除方案造成的毒性作用。IL-24(doi:10.1038/s41416-024-02601-1)IL-24主要是通过靶向肿瘤细胞的干性来影响免疫细胞的疗效，可以通过多种途径特异性诱导肿瘤细胞凋亡，包括DNA损伤、SARI诱导、AIF、ATM和beclin-1轴。同时IL-24还可促进T细胞活化、中枢记忆分化和增殖，但不影响其凋亡。郑州大学研究人员通过构建IL-24 CAR-T细胞，旨在通过IL-24影响抗原丢失的肿瘤细胞对CAR-T的耐药性。体内模型显示，分泌IL-24的CAR-T细胞能更好地控制晚期肿瘤和复发。小结目前很多细胞因子CAR-T都能在安全性方面有较好表现，但实际有效性还是参差不齐的。其他参考文献：Shi H,et al.(2023) IL-15 armoring enhances the antitumor efficacy of claudin 18.2-targeting CAR-T cells in syngeneic mouse tumor models. Front. Immunol. 14:1165404. doi: 10.3389/fimmu.2023.1165404

随着生物科学技术的进步，各种类型创新疗法不断涌现并在临床研究得到验证，展现出了巨大的临床潜力。新技术、新靶点药物的早期临床研究与注册性临床研究（Pivotal Trial）的价值在整个药物研发中日益显著。其中，试验结果对于适应症拓展与后续研究的方案制定具有举足轻重的作用，因而对结果的解读很有必要。医药魔方NextPharma & TrialCube数据库围绕行业现状及未来趋势，将早期临床研究与注册性临床研究的结果进行筛选，并对其中关键结果进行可视化呈现，以期赋能医药伙伴（可于文章后免费申请数据库试用）。医药魔方数据库现建立“临研速递”专栏，定期发布精选的早期临床研究与注册性临床研究的可视化结果，敬请期待。本期筛选的两项注册性临床研究分别是 METIS和KRYSTAL-12，可视化结果如下。 注册性临床研究 ▌METIS(NCT02831959)推荐理由：TTFields联合支持治疗用于非小细胞肺癌脑转移的III期试验METIS研究取得积极结果，相较于仅接受支持治疗，联合疗法组患者颅内进展风险降低了33%。电场疗法TTFields此前已获批用于治疗胶质母细胞瘤，此外该疗法在二线非小细胞肺癌群体中也取得积极结果，此次在脑转移群体中取得积极结果，有望为该人群带来全新治疗选择。▌KRYSTAL-12(NCT04685135)推荐理由：adagrasib二线治疗非小细胞肺癌的III期注册性临试验KRYSTAL-12研究达到PFS的主要终点。adagrasib作为一款靶向KRAS G12C突变的小分子药物，此次在伴有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌上取得积极结果，其后续进展值得关注。▌NextPharma & TrialCube如何获得？免费申请试用方式如下：1、  扫描下方二维码2、点左下方“阅读原文”，直接跳转申请链接Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。