攻克“难治”靶点，揭秘KRAS蛋白降解机制

2023年9月20日，英国邓迪大学的Alessio Ciulli教授团队在《Science》杂志上发表了一项重要研究，展示了他们开发的一种可以有效降解17种常见KRAS突变体中的13种的泛KRAS降解剂——ACBI13。这一突破标志着KRAS蛋白降解药物研究进入了一个新阶段。

KRAS蛋白在多种癌症中频繁突变，是研究和治疗的难点。KRAS蛋白负责在细胞内传递生长信号，一旦发生突变，就会导致细胞无序生长，形成肿瘤。长期以来，科学家们尝试了多种方法来抑制KRAS的活性，但由于KRAS蛋白结构的特点，传统药物很难与其有效结合，因此效果有限。

靶蛋白降解技术的出现给肿瘤药物开发带来了新的契机。目前已有超过25种降解剂药物进入临床试验。近年来，科学家们也开始将这一技术应用于KRAS蛋白，试图开发出有效的KRAS降解剂，为癌症治疗带来新的希望。

2020年1月，哈佛医学院的Nathanael S. Gray教授团队在《Cell Chemical Biology》上发表了一项研究，开发了一种新型PROTACs降解剂，针对常见于胰腺癌等恶性肿瘤的KRASG12C突变类型。Gray团队通过共价修饰KRASG12C的Cys12残基，设计了一系列基于喹唑啉骨架的降解剂。这些降解剂通过连接子与CRBN招募基团IMiDs相连，形成能够诱导KRASG12C和CRBN三元复合物的分子。尽管在体外实验中表现出色，但这些降解剂在降解内源性KRASG12C时遇到了难题，主要原因可能是亚细胞定位的障碍。

2020年7月，耶鲁大学的Craig M. Crews教授团队在《ACS Central Science》杂志上发表了一篇关于LC-2的研究。LC-2是一种针对KRASG12C的PROTAC化合物，通过招募VHL E3泛素连接酶，诱导KRASG12C的泛素化和蛋白酶体降解，从而有效抑制MAPK信号通路的激活。尽管LC-2在体外实验中表现出优异的降解效果，但其共价结合的特性可能限制了其在体内环境中的效价。

2024年4月，厦门大学的王洪睿和邓贤明教授团队在bioRxiv上发表了一篇关于XMU-MP-9的研究。XMU-MP-9是一种新的分子胶降解剂，通过促进泛素连接酶Nedd4-1对KRAS突变体的泛素化和降解，抑制了携带KRAS突变的癌细胞的增殖和肿瘤发展。研究表明，XMU-MP-9在体内和体外实验中都展现了显著的降解效果。

同年9月，安进公司的研究人员在bioRxiv上发表了一篇关于LYMTACs的研究。LYMTACs是一种新的小分子，通过将目标蛋白重新定位到溶酶体膜蛋白上，诱导其降解。研究显示，LYMTACs能够有效降解KRASG12D突变体，为KRAS蛋白降解提供了新的技术手段。

最后，2023年9月19日，Alessio Ciulli教授团队在《Science》上介绍了一种新型的泛KRAS降解剂ACBI13。通过结构导向设计，研究人员成功设计并识别了能够在体内降解致癌KRAS的ACBI13。实验结果显示，ACBI13能够有效降解17种常见KRAS突变体中的13种，显著抑制了肿瘤的生长。

总的来说，KRAS蛋白降解技术的发展为癌症治疗带来了新的希望。虽然在将这些小分子降解剂转化为实际药物的过程中还面临许多挑战，但随着研究的深入和技术的进步，未来将有更多患者从中受益。