Amgen, Inc.

与很多其他 MNC 一样，当前阿斯利康也面临着「专利悬崖」与「营收压力」的双重夹击。一方面，阿斯利康多款核心产品将在 2035 年前陆续面临专利到期风险；另一方面，阿斯利康设定了 2030 年 800 亿美元的营收目标，必须在研发成本攀升、支付环境趋严的背景下，找到持续增长的新引擎。 为应对挑战，在核心业务肿瘤之外，阿斯利康正在其它疾病领域开展大刀阔斧的改革。通过资源重新配置与赛道聚焦，阿斯利康正在为自己「吃下」更广阔的未来市场铺平道路。 切入减重赛道 2024 年，GLP-1 受体激动剂类药物全球销售额高达 518 亿美元，同比增长 40%。其中，该类药物的减重适应症销售额达到 141 亿美元，同比激增 121%，增长势头已远超传统降糖领域。据 Jefferie 预测，至 2031 年，全球 GLP-1RA 类药物市场规模有望突破 1500 亿美元，其中减重市场预计将在 2025 年后进入高速成长期。 图 ：GLP-1RA 类药物全球市场格局 图片来源：开源证券研报 减重赛道的诱人前景已使其成为全球各大药企的必争之地。阿斯利康审时度势，采取「多靶点、多机制、差异化」的路径积极切入减重赛道，意图在这千亿美元的减重市场分一杯羹。 2023 年 11 月，阿斯利康斥资超 20 亿美元从诚益生物获得了口服小分子 GLP-1 受体激动剂 AZD5004（ECC5004）的全球权益。2024 年 11 月披露的 Ⅰ 期研究数据显示：在 2 型糖尿病患者中，每日 50 mg 剂量治疗 4 周后，体重较基线降低 5.8%，同时血糖指标得到改善。PK 数据显示，该药物具有良好的耐受性，支持每日一次给药，为患者提供了极大的便利。 AZD5004 目前正在开展针对肥胖和 2 型糖尿病的两项 IIb 期研究，预计将于 2025 年底及 2026 年初陆续读出数据。 2024 年 5 月，阿斯利康与 SixPeaks Bio 达成战略合作，后者专注于开发靶向激活素受体 IIA/B（ActRII A/B）的双抗。这类药物旨在阻断肌肉生长抑制信号，在 GLP-1 类药物实现高效减脂的同时，最大程度地保留甚至增加肌肉质量。2025 年 10 月，阿斯利康行使期权，以最高可达 3 亿美元的总对价将 SixPeaks 完全收入囊中，正式杀入 ActRII 靶点赛道。 2025 年 3 月，阿斯利康还启动了 GLP-1/GCG 双靶点激动剂 AZD9550 联合长效胰淀素（Amylin） 类似物 AZD6234 治疗减重的 IIb 期临床试验，预计 2026 年 6 月完成。胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的激素，具有抑制食欲、延缓胃排空和降低血糖等多重作用，其与 GLP-1/GCGR 双激动剂的联用，有望通过协同作用实现更强效的减重和代谢改善。 此外，阿斯利康还计划将口服 GLP-1 药物 AZD5004 与口服降糖药 SGLT2 抑制剂达格列净联用，以拓展其在 2 型糖尿病、慢性肾病和心力衰竭等合并症治疗中的应用。进一步地，阿斯利康还将探索 AZD5004 与在研口服 PCSK9 抑制剂 AZD0780 联用，用于降低心血管疾病风险，旨在打造针对肥胖及其合并症的综合性解决方案，构建竞争护城河。 聚焦自免领域 自免领域已成为全球仅次于肿瘤的第二大药物市场。据 Frost & Sullivan 数据，到 2030 年，全球自免治疗市场规模预计将增长到 1767 亿美元。阿斯利康在自免领域也进行了深入布局，并推出了数款市场表现强劲的核心产品。 瑞利珠单抗是阿斯利康开发的一款第二代长效 C5 补体抑制剂，已成为其自免领域的基石产品。瑞利珠单抗通过精准抑制补体级联反应中的 C5 蛋白，有效治疗视神经脊髓炎谱系疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等多种补体介导的疾病。2025 年前三季度销售额达 34.53 亿美元，同比增长 21%。 在呼吸与过敏领域，特泽利尤单抗作为全球首创的 TSLP 靶向单抗，用于重症哮喘附加维持治疗，2025 年前三季度销售额 7.70 亿美元，同比增长 63%，适应症正拓展至慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺病等领域。 另外，阿伏利尤单抗作为全球首个靶向 I 型干扰素通路的生物制剂，在系统性红斑狼疮领域已展现出变革性价值，其 2025 年前三季度销售额 4.83 亿美元，同比增长 47%。与此同时，本瑞利珠单抗在嗜酸性粒细胞驱动的疾病如重度哮喘和嗜酸性肉芽肿性多血管炎中持续贡献稳健增长，前三季度销售额达 14.51 亿美元。 这些商业化产品的成功，为阿斯利康在自免领域提供了充足的自信心和坚实的现金流。近年来，阿斯利康还通过一系列精准的收购与合作，积极布局有望「治愈」或带来长期深度缓解的下一代自免疗法： 2022 年 7 月，阿斯利康以 12.65 亿美元收购 TeneoTwo 获得该 CD3/CD19 双抗 AZD0486，该药物最初用于血液肿瘤治疗，目前已启动类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮（SLE）的 Ⅰ 期临床试验，探索其在自免领域的应用潜力。 2023 年 12 月，阿斯利康收购亘喜生物，获得了核心资产 GC012F（现 AZD0120），这是一种靶向 BCMA 和 CD19 的双靶点自体 CAR-T 细胞疗法，其在治疗难治性 SLE 的早期研究中显示出深度且持久的疗效，为 SLE 治疗带来希望。 2023 年 6 月，阿斯利康与 Quell Therapeutics 达成合作，以开发多种工程调节性 T 细胞（Treg）细胞疗法，这些疗法有可能治愈 1 型糖尿病和炎症性肠病。今年 6 月，阿斯利康对针对 IBD 的 CAR-Treg 疗法 QEL-003 行使独家选择权，支付给 Quell Therapeutics 1000 万美元里程碑付款。QEL-003 预计将在今年下半年至 2026 年初陆续递交 IND/CTA。 2025 年 3 月，阿斯利康收购 EsoBiotec，获得其创新的体内 CAR-T 技术平台，以加强其在细胞治疗领域的能力。EsoBiotec 拥有拟开发用于治疗多发性骨髓瘤和自免疾病的 BCMA CAR-T 疗法多款管线。其中，ESO-T01 是一种免疫屏蔽慢病毒载体，可在体内将 T 淋巴细胞重新编辑为高效的 BCMA CAR-T 细胞，用于治疗多发性骨髓瘤和自身免疫性疾病。 放弃 CNS 在拓展潜力赛道的同时，阿斯利康也在瘦身，退出研发风险高、回报周期长的 CNS 领域。 CNS 领域虽然患者需求很大，但该领域的药物研发长期面临着固有科学壁垒，包括疾病机制的不明、血脑屏障（BBB）、临床试验终点的评估高度依赖主观量表、缺乏客观生物标志物等等，导致该领域的药物研发失败率很高。 历史数据显示，1995 至 2007 年间，FDA 批准 CNS 药物的成功率仅为 6.2%，不足非 CNS 领域的一半。CNS 领域经典药物如辉瑞阿立哌唑、礼来奥氮平专利到期后，革命性替代产品寥寥。2024 年全球药品销量 Top 100 中，CNS 领域仅罗氏的 Ocrevus（奥瑞利珠单抗）年销售额超过 50 亿美元。 CNS 领域存在的「高投入、长周期、高风险」的特性，促使多家 MNC 在过去十年间陆续战略性地收缩或退出 CNS 领域。 辉瑞在经历阿尔茨海默病和亨廷顿病项目失败后，于 2018 年果断停止了神经科学的早期研发；安进在 2019 年终止相关项目后，几乎完全退出；诺华、赛诺菲、默沙东、葛兰素史克等也早已在不同程度上淡出该领域的内部探索。 即便仍有活跃者，也频频遭遇重挫，诺华与罗氏通过收购或合作获得的重点管线相继失败；艾伯维于 2023 年以 87 亿美元高价收购 Cerevel Therapeutics，但其核心资产 Emraclidine 在 2024 年底两项精神分裂症 II 期研究中未达主要终点，导致巨额资产减值和股价暴跌。 MNC 在 CNS 领域的集体「退出」无疑给整个行业敲响了警钟，也让包括阿斯利康在内的所有决策者「心有余悸」。 在此背景下，阿斯利康 2025 年一季度财报显示其终止了多款神经科学项目的开发，包括与礼来合作开发治疗阿尔茨海默病的药物 MEDI1814、处于 Ⅱ 期临床的偏头痛 PAR2 拮抗剂单抗 MEDI0618、治疗骨关节炎疼痛和糖尿病神经痛的双抗 MEDI7352。至此，阿斯利康神经科学在研管线清零。 阿斯利康的这一举动不难理解，CNS 相关管线临床数据未能展现出足以支撑继续投入的明确前景，为了尽快实现 800 亿目标，阿斯利康必须将稀缺的研发资源、资金与管理注意力高度集中于成功概率更高、回报周期更短、市场爆发力更强的领域。    结语 面对专利悬崖与营收目标的压力，阿斯利康从肿瘤领域的持续领先，到在新赛道上「多靶点、差异化」的积极布局，展现出行业领导者的定力与远见。 阿斯利康聚焦核心、敢于取舍，将挑战转化为机遇，真正「吃下」可持续的未来。 参考资料： [1]https://www.precedenceresearch.com/central-nervous-system-therapeutic-market [2]https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2025/9m-q3/9M-and-Q3-2025-results-presentation.pdf [3]https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2025/9m-q3/9M-and-Q3-2025-results-announcement.pdf [4]Insight 数据库 [5] 开源证券、东海证券研报、各种公开资料等 封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

2025年11月，美国肝病学会（AASLD）对2023年AASLD实践指南进行了更新，并发布详细更新文章《司美格鲁肽治疗MASH：AASLD实践指南更新》，正式将胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽2.4 mg纳入指南推荐。 今年8月15日，诺和诺德宣布司美格鲁肽（Wegovy）的补充新药申请（sNDA）获FDA批准，用于结合减少卡路里饮食和增加体力活动治疗伴有中晚期肝纤维化（F2期或F3期）的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）患者。 FDA此次批准是基于III期ESSENCE研究Part 1的积极结果。ESSENCE试验由两部分组成，Part 1的目标是根据前800例随机患者的活检取样，证明2.4mg司美格鲁肽治疗72周后可改善肝脏组织学。在Part 2中，目标是证明与安慰剂相比，使用司美格鲁肽2.4 mg治疗可在240周时降低MASH和中晚期肝纤维化成人患者发生肝脏相关临床事件的风险。 Part 1的结果显示，在第72周时，2.4mg司美格鲁肽组患者的肝纤维化较安慰剂组显著改善且没有出现脂肪性肝炎恶化，脂肪性肝炎得到了缓解且没有出现肝纤维化恶化。此外，2.4mg司美格鲁肽组和安慰剂组实现肝纤维化改善且脂肪性肝炎没有恶化的患者比例分别为36.8%和22.4%，实现脂肪性肝炎得到缓解且肝纤维化没有恶化的患者比例分别为62.9%和34.3%。在该试验中，2.4mg司美格鲁肽的安全性和耐受性与既往研究一致。 目前，司美格鲁肽成为首个也是唯一获批用于治疗 MASH 的 GLP-1 疗法 代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是与代谢紊乱紧密相关的肝脏疾病，其中代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）为其严重形式，表现为肝脏中脂肪的异常积累，并伴随炎症反应和肝细胞损伤。MASH与2型糖尿病、高血压、高血脂等代谢综合征及肥胖等多种因素密切相关。MASH患者肝脏中过多的脂肪堆积，伴随持续的炎症和肝细胞损伤，可能进一步导致肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至肝功能衰竭。当前治疗选择仍然有限，因此，识别潜在 的治疗靶点，并开发出更有效的药物治疗方案是目前临床的迫切需求。 在司美格鲁肽获批之前，MASH的药物治疗选择极为有限，美国和欧洲批准了甲状腺素受体β亚型的激动剂瑞司美替罗用于肝纤维化2期和3期的MASH患者，尚未在我国获批。司美格鲁肽在我国已经获批用于糖尿病和肥胖。因此MASH的临床实践中存在大量未被满足的治疗需求。 自1980年概念提出以来，过去几十年中，MASH新药研发屡战屡败，超过百款药物在此折戟，被称为新药领域的“研发黑洞”。 直至2024年，Madrigal的Resmetirom获得FDA加速批准，用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化的非肝硬化MASH患者，这个长期缺乏有效疗法的市场才终于迎来了破冰时刻。 而时至今日，MASH更是在众多跨国药企与资本的推动下，完成了一轮新的蜕变。MNC更是集体盯上了这个领域。 从管线维度看，MNC已形成“无巨头缺席、多靶点覆盖”的全员布局态势，头部药企在MASH领域几乎人手一条相关管线。 部分全球MNC关联MASH在研管线情况 企业名称 管线 类型 原所属 管线状态 强生 Seladelpar PPAR-δ激动剂 CymaBay 吉利德持有 Namacizumab CB1抗体 Bird Rock 授权引入获得 罗氏 Resmetirom THRβ抑制剂 罗氏 Madrigal引入持有 Pegozafermin FGF21类似物 89Bio 并购获得 默沙东 MK-3655 FGFR1/KLB复合体 NGM Biopharmaceuticals 已退出 MK-6024 GLP-1R/GCGR双重激动剂 韩美制药 授权引入获得 辉瑞 PF-06865571 DGAT2 辉瑞 - PF-05221304 ACC抑制剂 辉瑞 - PF-07853578 PNPLA3调节剂 辉瑞 - 礼来 IBI-362 GCGR;GLP-1R双靶 礼来 授予信达生物 替尔泊肽 GIPR;GLP-1R双靶 礼来 - Retatrutide GCGR;GIPR;GLP-1R三靶 礼来 - FXR314 FXR激动剂（ NR1H4） Organovo Holdings 项目收购获得 LY-3849891 PNPLA3调节剂（siRNA） Dicerna Pharmaceuticals 授权引入获得 阿斯利康 AZD-2389 口服FAP抑制剂 阿斯利康 - AZD-2693 PNPLA3 反义寡核苷酸 Ionis Pharmaceuticals 授权引入获得 AZD-9550 GCGR;GLP-1R双靶 阿斯利康 - 诺华 BOS-580（Efimosfermin） FGF21类似物 诺华 Boston Pharmaceuticals引入 GSK BOS-580（Efimosfermin） FGF21类似物 诺华 并购Boston Pharmaceuticals子公司BP Asset IX获得 BMS BMS-986263 HSP47的siRNA Nitto Denko 终止 BMS-963272 MGAT2抑制剂 BMS 终止 Pegbelfermin FGF-21类似物 Ambrx 终止 诺和诺德 司美格鲁肽 GLP-1抑制剂 诺和诺德 - UBT-251 GCGR;GIPR;GLP-1R三靶 联邦生物 授权引入获得 Monlunabant CB1抗体 Inversago Pharma 并购Inversago获得 Efruxifermin FGF21类似物 安进 并购Akero获得 安进 Efruxifermin FGF21类似物 安进 被Akero Therapeutics引入 勃林格殷格翰 Survodutide GCGR;GLP-1R双靶 Zealand Pharma 授权引入获得 BI-770371 SIRPα抑制剂 勃林格殷格翰 OSE Immunotherapeutics联合研发 数据来源：药智数据、公开数据整理（如有错误请指正） 如上图所示，包括诺和诺德、礼来在内的10余家MNC均在MASH领域拥有相关布局，其中礼来、诺和诺德在该领域中的管线优势相对较大，布局技术方向则主要以GLP-1抑制剂为主；以BMS为主的部分MNC在MASH领域的布局推进较缓，持有管线终止率相对较高；而近期比较热门的罗氏、勃林格殷格翰等MNC药企，其技术方向则多以小分子抑制剂与RNA为主，且企业在该领域的发展也颇具故事性。 对于MNC而言，盯上MASH或许始于商业利益的考量，但最终将成就其在代谢疾病领域的长期话语权；对于全球患者而言，这场竞逐的终极意义，是让曾经“沉默的肝病”不再致命，让肝硬化、肝癌的恐惧逐渐消散。 加入读者交流群： —精彩回顾— 我国启动全球最大规模尿液HPV筛查研究 针对红斑狼疮！阿斯利康首创生物制剂 III 期成功 恒瑞乙肝「突破性疗法」来袭 ADC之后，ABC来了 全球首例！中国医生体内CAR-T成功治疗狼疮 商  务  合  作  ：  杨小雨 15210041717

12月1日，Generate:Biomedicines宣布，其抗TSLP长效抗体GB-0895启动两项全球III期临床试验，SOLAIRIA-1以及SOLAIRIA-2。 该试验将在全球40多个国家，评估该药在约1600名严重哮喘成人和青少年的疗效与安全性。如果一切顺利，GB-0895有望于2029年批准上市。这不仅是全球首批推进至III期临床的长效抗TSLP抗体，更标志着AI设计药物从技术概念走向临床的关键里程碑。 Generate: Biomedicines：从孵化器到资本背书 Generate: Biomedicines 成立于 2018 年，是技术驱动型生物医药公司，其独特的可编程生物学平台，不仅将人工智能深度融入蛋白质工程，还帮助科学家针对传统难以成药的靶点设计出更高效的解决方案。 Generate 凭借其独特的技术平台和商业模式，深受资本市场青睐。2020 年 9 月，公司获得 Flagship 的 5 千万美元种子轮融资；2021 年 11 月，完成 3.7 亿美元的 B 轮融资；2023 年 9 月，Generate 再次完成超 2.73 亿美元的 C 轮融资，使累计投资额接近 7 亿美元。在此次融资中，英伟达、安进和未来资产等顶级机构纷纷加入，为 Generate 的项目发展提供了可靠的资金基础。 2024 年 12 月 18 日，Generate：Biomedicines，宣布获得来自三星科学生命基金的战略投资，尽管具体金额尚未披露，但其背后的意义不言而喻。此外，Generate 还入选了 2024 年度 CNBC Disruptor 50 的名单，成为 AI 蛋白质领域的一匹“黑马”。 此外，Generate：Biomedicines还获得了多家医药巨头的订单。携手安进共同开发针对5个临床靶标的蛋白疗法，总潜在价值19亿美元。合作诺华，利用生成式AI 发现和开发蛋白质疗法，首付款6500 万美元，另外还有10亿美元的里程碑付款以及分级特许权使用费。 目前Generate：Biomedicines拥有约2.4亿美元现金和300名员工。 Generate: Biomedicines：独角兽如何炼成？ Generate: Biomedicines获得资本青睐并非市场泡沫，而是拥有过硬的平台型技术。 1、“筛选”为核心的策略：Generate 用机器学习模型直接生成新的蛋白序列/结构（de novo design），目标是在序列层面就同时满足结合位点、可折叠性、免疫原性、可制备性等多维约束，从而“把理想的候选物直接写出来”。 Generate的生成、构建、测量和学习的循环模式 2、跨学科闭环平台：Generate 强调把大规模结构/序列数据、实验表征（包括结构学、功能学）和自动化实验平台结合，形成“算法提出候选 → 实验验证 → 把实验数据回馈模型→机器学习”的闭环，使模型不断学习到可生成候选药物与体内验证的相关数据。这种“生成+实验验证”的闭环，是能从纸上算法落地到药物候选的关键。 AI工具设计的对称蛋白质结构的计算机模型 3、多模态与多靶点能力：其平台适用于多种生物制剂模态（抗体、蛋白质药物、多特异性分子、肽类等），并能处理复杂的蛋白-蛋白相互作用设计、界面工程等问题，这使其在需要“非传统构建模式”的疾病靶向上更有竞争力。 仅用四年到临床III期的分子：如何生成？ 胸腺基质淋巴生成素（TSLP）作为炎症信号通路的“枢纽开关”，能够调控IL-4、IL-5、IL-13等多种下游炎症介质的分泌，从源头阻断炎症反应的启动。 这一机制使其具备了广谱治疗优势。TSLP抑制剂无需限制生物标志物水平，适用人群更广泛。此前，安进/阿斯利康的TSLP抗体Tezepelumab已获批上市，验证了该靶点的成药价值，但每月一次的给药频率仍有提升空间。 有趣的是，GB-0895不是一款从头设计的抗体，而是根据Tezepelumab的基础上优化而来。最开始，Generate的目标是延长药物的半衰期，将给药频率从每月延长到每三个月一次。因此，Generate用AI 对其结合区（CDR）进行系统性重写。传统抗体工程遵循“最小改动原则”，最多只改动10%的CDR序列，保留天然抗体的稳定性和可开发性。 而Generate通过其生成式AI平台直接重写达到20%，探索传统实验无法触及的结构区域。这个优化直接让亲和力提升了20倍，达到了飞摩尔级别（约100 fM），支持长达六个月一次的给药。从分子设计到III期临床，GB-0895仅用4年时间便完成了传统药物需要8-10年的研发历程。 写在最后：AI制药的未来 尽管医药行业一直在投资AI制药，但绝大多数分子仍然集中在临床前、I期阶段，进入临床II期的药物少之又少。更为残酷的是，当前还没有一款AI发现的药物获得FDA批准。GB-0895的III期临床启动，不仅是Generate公司的里程碑，更是AI技术赋能制药行业的生动实践——它让药物研发从“偶然发现”走向“精准设计”。 Generate 已搭建了丰富的管线，覆盖肿瘤、免疫相关疾病和传染病领域，除了GB-0895，用于 Covid-19 PrEP 的 GB-0669也进入了II期临床。 我们相信，随着 AI 在生物医学领域的不断渗透，Generate 有望将「按需设计蛋白质」的愿景变为现实，开创一个更加灵活、高效、精准的药物开发时代，为患者和全球健康领域带来深远影响。