北京脑所罗敏敏团队揭示大脑中增强厌恶反应的神经回路及其调控机制

大脑如何通过整合外部威胁性刺激和内部状态来协调适当的情绪和行为反应一直是神经科学研究的核心问题之一。对外部负面刺激产生合适的厌恶反应对学习和生存至关重要，而过度的厌恶反应则与抑郁症、焦虑症以及毒品成瘾戒断等一系列精神疾病相关。虽然杏仁核在处理厌恶反应中的作用已经被广泛认可，但具体放大厌恶感觉的神经通路却未被明确揭示。

2024年9月12日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队在《Neuron》杂志上发表了一篇题为《A brainstem circuit amplifies aversion》的研究文章。该研究被《Nature》杂志选为“研究亮点”。研究发现，脑干中的脚间核（Interpeduncular nucleus，IPN）-未定核（Nucleus incertus，NI）环路是大脑中放大厌恶反应的关键通路，这一发现为情感障碍治疗及阿片类药物复吸预防提供了新的理论基础和潜在治疗靶点。

IPN位于中脑腹侧，是一个中继站，主要神经元类型是抑制性GABA能神经元。研究人员使用Pax7-CreER转基因小鼠，通过Cre-Loxp系统和腺相关病毒载体特异标记IPN的GABA能神经元。研究表明，当小鼠接收到足部电击和奎宁溶液等厌恶刺激时，IPN神经元被激活，且刺激强度越大，IPN的反应越强。此外，IPN神经元能够迅速学会厌恶刺激与声音信号间的关联，并被声音信号激活，而糖水等奖赏刺激及其相关声音信号则不能激活IPN神经元。

为了研究IPN对厌恶反应的调控作用，科研人员通过鼻触操作条件反射行为模式进行实验。经过训练，小鼠学会通过鼻触获得糖水奖励。当加入足底电击后，化学遗传学激活IPN神经元显著降低了小鼠的鼻触次数，表明这些神经元的活性加剧了厌恶感。此外，消除IPN神经元并未改变小鼠的痛觉阈值，直接激活IPN神经元也未引起条件性位置厌恶，表明IPN Pax7神经元在厌恶反应中的作用是一个“放大器”效果。

研究人员还采用经典的恐惧条件反射实验，发现消除IPN Pax7神经元降低了小鼠的恐惧记忆，而激活这些神经元则增强了恐惧记忆。通过稀疏标记和断层成像技术，研究人员发现IPN Pax7神经元主要分为两个亚群，一个是内部投射的中间神经元，另一个是投射到脑干核团未定核（NI）的亚群。这两个亚群在处理厌恶信号方面发挥着与IPN整体一致的作用。

研究还显示，NI-projecting神经元接受来自内侧缰核（MHb）神经元的输入，MHb中的μ阿片受体（MOR）是内源性阿片类药物的主要靶点，与阿片类药物成瘾特性相关。研究发现，在纳洛酮诱导的吗啡戒断过程中，IPN-NI通路的神经元活性显著提高，提示该通路在戒断反应中起重要作用。如果损毁IPN-NI通路，吗啡戒断引起的条件位置厌恶将显著减轻。

综上所述，IPN神经元通过内部微环路整合来自MHb和前脑、中脑的各种信息，最终传递给下游的NI。IPN-NI环路不仅放大恐惧反应和增强回避行为，还参与药物戒断相关的厌恶反应，提供了治疗精神疾病及药物戒断的新靶点。这一研究为理解情感障碍和药物成瘾的机制提供了新的视角和潜在治疗途径。