钟清、张晶和牟姗团队在PNAS揭示RIPK4调控氧化应激和铁死亡的新途径

细胞命运的决定因素之一是细胞对过量活性氧（ROS）引发的氧化应激的反应。大范围的脂质过氧化导致细胞通过一种名为铁死亡（ferroptosis）的特殊机制发生死亡。铁死亡是一种依赖于铁离子的细胞程序性死亡，以铁稳态破坏和脂质活性氧（ROS）积累为主要特征。研究表明，铁死亡广泛参与因氧化应激引发的多种相关疾病，如缺血再灌注损伤和神经退行性疾病。然而，目前对于调控细胞应对不同ROS的分子机制仍然不完全清楚。

在2024年9月24日，上海交通大学医学院的钟清课题组、张晶课题组及上海交通大学医学院附属仁济医院的牟姗团队在《PNAS》上发表了题为《RIPK4通过下调ACSM1促进氧化应激和铁死亡》的研究论文。研究人员系统地解析了受体相互作用蛋白激酶RIPK4在氧化应激引发的坏死和铁死亡中的作用，为临床上缓解急性肾损伤提供了新的思路。

在这项研究中，通过对人类受体相互作用蛋白激酶（RIPK）家族成员进行siRNA筛选，研究人员发现RIPK4在氧化应激和铁死亡中起着关键作用。随后，研究团队构建了RIPK4的CRISPR敲除细胞和过表达细胞，并用不同的氧化应激坏死和铁死亡诱导剂对这些细胞进行处理，明确了RIPK4在这些过程中所起的作用。通过在动物模型中的实验，研究人员发现，肾近端小管中RIPK4的特异性敲除可以保护小鼠免受顺铂和肾缺血/再灌注引起的急性肾损伤。

在机制研究方面，通过RNA测序，研究人员发现顺铂治疗显著抑制了酰基辅酶A合成酶中链（ACSM）家族成员的表达，而在RIPK4缺陷小鼠中，该抑制效果并不显著。进一步研究表明，抑制ACSM1会显著增强氧化应激和铁死亡的发生。同时，脂质组学分析显示，过表达ACSM1会导致单不饱和脂肪酸（MUFA）的积累，减少多不饱和脂肪酸（PUFA）的生成，进而增强细胞对铁死亡的抵抗能力。因此，敲除ACSM1会使RIPK4缺陷细胞重新对氧化应激和铁死亡敏感。

综上所述，RIPK4是参与氧化应激和铁死亡的重要因素。RIPK4与ACSM1的关系揭示了新的氧化应激诱导坏死和铁死亡机制，为未来的临床研究提供了潜在的治疗靶点和思路。