《自然·免疫学》：科学家揭示可同时影响抗肿瘤免疫和血管生成的抗癌新靶点

RNA给药技术平台已经相当成熟，Zbtb46 mRNA纳米颗粒治疗预计很快就能进入临床研究。这一技术有望调节肿瘤微环境，正常化血管、激活免疫系统，新的靶免联合策略令人期待。

靶免联合能实现“一箭双雕”的效果，不仅限于VEGF靶点。圣路易斯华盛顿大学（WUSTL）团队在《自然·免疫学》期刊上发表的研究揭示，树突状细胞（DCs）特异的转录因子ZBTB46也能调控肿瘤新生血管生成和微环境免疫抑制。不同于VEGF，上调ZBTB46能增强抗肿瘤免疫反应。

研究显示，肿瘤中普遍存在ZBTB46表达的下调，Zbtb46基因缺陷会增强内皮细胞（ECs）的促血管生成能力。如果Zbtb46缺陷出现在骨髓祖细胞，将导致DCs的细胞程序发生“髓系偏移”，转变为免疫抑制性髓系细胞。因此，用mRNA治疗恢复ZBTB46的表达，可以同时促进免疫治疗。

虽然ZBTB46作为DCs标志物早被确认，但其对血管生成的调控作用直到2019年才被提出，且当时的研究并不在肿瘤模型上进行。因此，本次WUSTL团队敲除多种实体瘤模型小鼠体内的DCs、肿瘤相关ECs和骨髓内的Zbtb46表达，发现显著促癌作用：肿瘤微环境中DCs数量减少，细胞毒性T细胞/调节性T细胞比例下降，肿瘤新生血管生成显著增多。

进一步研究发现，恢复Zbtb46表达能明显抑制肿瘤生长，并且不会直接影响癌细胞，但会让肿瘤血管正常化，改善肿瘤组织的灌注和乏氧状态，关键在于提高CD8+T细胞对肿瘤的浸润，效果类似于靶向VEGF的抗血管生成药物。

尽管操作Zbtb46表达未明显影响DCs在抗肿瘤免疫中的作用，但通过对比普通小鼠与造血系统特异性敲除Zbtb46的小鼠，发现后者在植入肿瘤时，髓系来源的促癌组分如MDSCs显著增多。敲除Zbtb46会减少1型cDCs，这些细胞参与抗肿瘤免疫，而Gr1+细胞增多则成为肿瘤微环境中的MDSCs。ZBTB46正是通过结合Cebpb启动子部位下调其表达，减少MDSCs的产生。

综上所述，ZBTB46对肿瘤微环境的调节非常广泛，增加CD8+效应T细胞、CD4+T细胞（非调节性）、M1型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、1型cDCs样髓系细胞、成熟和激活的NK细胞及成纤维细胞（促血管生成能力低），并减少M2型TAMs、促癌中性粒细胞、成纤维细胞和促血管生成性ECs。

癌细胞可能通过多种途径下调DCs和ECs的ZBTB46表达，但反制手段效果不明显。因此，研究者验证了以纳米颗粒携带Zbtb46 mRNA，它们能集合到肿瘤微环境并发挥免疫调节作用，与PD-1抑制剂有效协同抗癌。

RNA给药技术平台的成熟使得Zbtb46 mRNA纳米颗粒治疗有望很快进入临床研究，调节肿瘤微环境，促进血管正常化和免疫系统激活，新的靶免联合策略令人期待。

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