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▎药明康德内容团队编辑本期看点1. Moderna公司公布了其开发的mRNA蛋白替代疗法mRNA-3927的首个临床试验结果，将mRNA的应用范围扩展到疫苗之外。2. 中度或重度糖尿病足溃疡感染的外用辅助治疗pravibismane在早期临床试验中能够加速缩小溃疡面积，同时使患者与糖尿病溃疡相关的下肢截肢发生率降低了约6倍。药明康德内容团队整理mRNA-3927：公布1/2期临床试验数据Moderna公司在《自然》杂志上发表了其用于治疗丙酸血症（PA）的在研mRNA疗法mRNA-3927的积极早期临床数据。PA是由丙酰辅酶A羧化酶（PCC）的α或β亚基（分别由PCCA和PCCB基因编码）的致病变异引起的，这些变异会导致PCC缺乏，并使有毒的代谢物积累。该病的特点是反复出现的危及生命的代谢失代偿事件（MDE）和多系统并发症。目前，没有针对PA的根本原因的有效治疗方法。mRNA-3927是一种通过静脉给药、由脂质纳米颗粒（LNP）包裹的双mRNA疗法，该疗法编码PCCA和PCCB亚基蛋白以恢复肝脏中功能性PCC酶活性。通过编码细胞内蛋白，mRNA疗法可能在预防和治疗急性代谢失代偿中起作用。此次公布的中期分析显示，mRNA-3927表现出良好的安全性和耐受性，接受mRNA-3927治疗的患者的发病风险降低了70%。研究人员指出，这是首个在罕见疾病患者中，使用mRNA表达细胞内蛋白，作为蛋白替代疗法的临床试验。▲mRNA-3927降低患者出现危及生命的代谢失代偿事件的次数（图片来源：参考资料[16]）Pravibismane：公布1b期临床试验数据Microbion公司公布了其外用候选疗法pravibismane作为中度或重度糖尿病足溃疡感染的辅助治疗的1b期研究结果。Pravibismane具有独特的三重新型作用模式，包括强效广谱抗感染性、抗生物膜活性和免疫调节活性。此次公布的结果显示，pravibismane的耐受性良好，全身吸收率极低，没有出现任何治疗引发的不良反应或严重不良事件。与安慰剂组相比，接受pravibismane治疗的受试者溃疡面积缩小了约3倍（85%对比30%），与糖尿病溃疡相关的下肢截肢发生率降低了约6倍（2.6%对比15.4%）。这些结果表明，局部使用pravibismane有望满足糖尿病溃疡患者的未竟药物需求，这种新疗法可以同时治疗细菌生物膜相关感染并加速缩小溃疡面积，并有可能导致伤口完全再上皮化和闭合，同时降低患者再感染和截肢的风险。Deltacel（KB-GDT-01）：公布1期临床试验中第三例患者的数据Kiromic BioPharma公司公布了其在研γ-δ T细胞（GDT）疗法Deltacel（KB-GDT-01）用于治疗IV期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1期临床试验的积极早期疗效数据。Deltacel是一种同种异体细胞治疗产品，由未经修饰的供体来源GDT组成。Deltacel旨在利用GDT的天然效力靶向实体瘤，最初的临床开发重点是NSCLC（约占肺癌病例的80%至85%）。两项临床前研究的数据表明，Deltacel与低剂量放射治疗相结合具有良好的安全性和有效性。从治疗开始六周后获得的初步结果显示，Deltacel在控制肿瘤生长方面具有有效性，以及良好的安全性和耐受性。此前公布的首例患者在治疗前三天被确诊为病情进展活跃。接受Deltacel治疗六周后，计算机断层扫描（CT）扫描证实了此患者的病情稳定，初步的无进展生存期为一个半月。第二例患者在治疗开始前进行了核磁共振（MRI）扫描，发现了新的转移灶，这些新病灶在治疗后第六周的MRI复查中被发现已完全消退。此次公布的第三例患者在入组时疾病处于活动期，接受治疗后的第六周时，PET/CT、诊断CT和MRI扫描结果均显示患者的疾病正趋于稳定，没有出现新的转移性疾病。cNeT：公布1/2a期临床试验的中期数据Achilles Therapeutics公司公布了关于克隆性新抗原反应性T细胞（cNeT）在晚期不可切除或转移性NSCLC患者中、以及在复发性或转移性恶性黑色素瘤患者中的早期临床试验的中期数据。此次公布的数据显示，25%（3/12）的高剂量组患者达到疾病稳定（SD）状态，肿瘤体积有所缩小。而因为与IL-2相关的毒性更少，cNeT的安全性和耐受性与标准的肿瘤浸润淋巴细胞疗法相比更有优势。FG-3246：公布1期临床试验数据FibroGen公布了其与Fortis Therapeutics联合开发的潜在“first-in-class”抗体偶联药物（ADC）FG-3246（亦称FOR46）在1期临床试验中获得积极顶线数据。FG-3246旨在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌和其他肿瘤类型，其靶向的CD46是一种细胞受体靶点，在前列腺癌和其他肿瘤类型中高度表达，并在大多数正常组织中表达非常有限。FG-3246由抗CD46抗体与抗有丝分裂剂MMAE连接而成，MMAE是一种已经过临床验证的ADC有效载荷。此次公布的结果显示，36%可评估前列腺特异性抗原（PSA）的患者被观察到PSA减少超过50%（PSA50）。对于可根据RECIST评估的患者，20%达到部分缓解（PR），定义为肿瘤缩小超过30%，中位缓解持续时间为7.5个月。在这批接受大量前期治疗的患者中，中位放射学无进展生存期（rPFS）为8.7个月。最常见的不良事件与其他包含细胞毒性药物MMAE作为载荷的ADCs一致，包括输液相关反应、疲劳、体重减轻、中性粒细胞减少和周围神经病变。Itolizumab：公布1b期临床试验数据Equillium公司公布了其在研单克隆抗体itolizumab治疗狼疮性肾炎的1b期临床试验的积极顶线数据。Itolizumab是一种潜在“first-in-class”的CD6靶向单克隆抗体，可选择性靶向CD6-ALCAM信号通路，选择性抑制致病性效应T细胞，同时保留对维持平衡免疫反应至关重要的调节T细胞。T细胞可驱动多种免疫炎症疾病，该通路在调节T细胞的活性和运输方面发挥着核心作用。此次公布的结果显示，当itolizumab联合吗替麦考酚酯/霉酚酸（MMF/MPA）和皮质类固醇使用时，与标准治疗方法相比，患者达成完全缓解（CR）和PR的比例更高，且尿蛋白肌酐比值（UPCR）的降低更为迅速和显著。大多数治疗伴发不良反应（TEAE）的严重程度被评估为轻度（1级）或中度（2级），其中两种最常见的TEAE是淋巴细胞减少和外周水肿。CONV01-α：公布1/2期临床试验数据Convergent Therapeutics的主打在研疗法CONV01-α是一种与锕-225（Ac-225）结合的单克隆抗体，靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）。锕-225是一种放射性α粒子发射器。CONV01-α的一个关键功能特性是，一旦与PSMA结合，它就会被内化，将其强大的放射性有效成分直接送入前列腺癌细胞，同时将对周围健康组织的损害降至最低。新闻稿指出，CONV01-α有望成为首个获批用于前列腺癌治疗的Ac-225放射性抗体。在一项针对晚期前列腺癌患者的多剂量、剂量递增研究中，患者对CONV01-α的耐受性良好，67%的患者达到了PSA50，27%的患者被观察到PSA减少超过90%（PSA90）。正在进行的研究表明，CONV01-α在单独使用或与其他癌症疗法联合使用时可能非常有效。TPST-1120：公布1期临床试验数据Tempest Therapeutics公司公布了其在研疗法TPST-1120单药或联用纳武利尤单抗治疗晚期实体瘤的1期试验的积极结果。TPST-1120是一种口服、选择性PPARα小分子拮抗剂。临床前数据显示，TPST-1120可直接杀死肿瘤细胞，并靶向肿瘤微环境中的抑制性免疫通路。这两种类型中的靶向细胞皆依赖脂肪酸代谢，该代谢过程由PPARα转录因子调节。在一项针对接受过多次治疗的晚期实体瘤患者的1期临床试验中，TPST-1120单药治疗和与PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合应用均导致肿瘤缩小及生物标志物的变化。此次公布的临床数据显示，TPST-1120单药或联用纳武利尤单抗的耐受性良好，最大耐受剂量尚未确定。在接受单药治疗的患者中，53%（10/19）可评估患者的最佳缓解是SD，其中5名患者的治疗时间超过5个月。21%的患者（4例）在接受治疗后靶病灶缩小，另有3例患者的最佳缓解是靶病灶无生长。在此前接受过多线治疗的胆管癌（CCA）、肝细胞癌（HCC）和肾细胞癌（RCC）患者的联合治疗队列中，所有剂量水平的客观缓解率（ORR）为23%（3/13，均为PR）。在曾接受过抗PD-1治疗并疾病进展的RCC和CCA患者中，ORR为50%（2/4）。全血标本分析显示，PPARα相关免疫基因的表达与TPST-1120的剂量水平有关。其中一些变化仅在部分获得缓解的患者中观察到，这说明TPST-1120的生物活性与患者的临床结局有关。SZN-043：公布1a期临床试验数据Surrozen公司公布了SZN-043在健康受试者和肝硬化患者中进行的1a期临床试验的最新进展。SZN-043是采用Surrozen的SWEETS技术开发的首个候选药物，旨在治疗严重肝病。在这项研究中，SZN-043在所有受试者中均表现出了可接受的安全性和耐受性。在有肝病史的肝硬化患者中，SZN-043能够呈剂量依赖性地激活Wnt信号转导，并改善患者的肝功能。ELI-002：公布1期临床试验的新数据Elicio Therapeutics公司公布了其在研治疗性癌症免疫疗法ELI-002治疗具高复发风险胰腺癌和结直肠癌患者的新临床试验数据，这些患者携带KRAS G12D和G12R突变。ELI-002由AMP修饰的KRAS突变体（mKRAS）肽段，和一种AMP修饰的免疫刺激寡核苷酸佐剂ELI-004组成，经皮下给药靶向淋巴结。它能产生RAS特异性杀伤性T细胞，以攻击术后残留肿瘤细胞，有望延长癌症患者缓解并可预防未来复发。此次公布的结果显示，68%接受ELI-002治疗的患者产生了细胞毒性mKRAS特异性CD4+T细胞；84%的患者产生了细胞毒性mKRAS特异性CD8+T细胞；大多数接受ELI-002治疗的患者都出现了抗原扩散，诱导的T细胞靶向mKRAS以外的其他患者特异性肿瘤突变；在大多数接受ELI-002加强剂量治疗的患者中观察到持久的mKRAS特异性T细胞应答，记忆T细胞表型增加。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Hanmi Pharm submits IND to US FDA for obesity drug HM15275 phase 1 trial. Retrieved April 7, 2024, from https://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=23719[2] Equillium Announces Positive Topline Data from the Type B Portion of the Phase 1b EQUALISE Study of Itolizumab in Lupus Nephritis. Retrieved April 7, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240401373328/en[3] Context Therapeutics Submits IND Application to Evaluate CTIM-76 in Claudin 6-Positive Cancers. Retrieved April 7, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/04/01/2855097/0/en/Context-Therapeutics-Submits-IND-Application-to-Evaluate-CTIM-76-in-Claudin-6-Positive-Cancers.html[4] FibroGen Announces Topline Results from Phase 1 Monotherapy Study of FG-3246 in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Retrieved April 7, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/04/02/2856521/33525/en/FibroGen-Announces-Topline-Results-from-Phase-1-Monotherapy-Study-of-FG-3246-in-Patients-with-Metastatic-Castration-Resistant-Prostate-Cancer.html[5] Convergent Therapeutics Announces FDA Clearance of IND Application for CONV01-α, a Best-in-Class Radioantibody Targeting Prostate-Specific Membrane Antigen. Retrieved April 7, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/convergent-therapeutics-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-conv01--a-best-in-class-radioantibody-targeting-prostate-specific-membrane-antigen-302106271.html[6] Caribou Biosciences Expands Clinical Development of CB-010 with FDA Clearance of IND in Lupus. Retrieved April 7, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/04/04/2858178/0/en/Caribou-Biosciences-Expands-Clinical-Development-of-CB-010-with-FDA-Clearance-of-IND-in-Lupus.html[7] iECURE Announces FDA Clearance of Investigational New Drug Application for ECUR-506 to Initiate OTC-HOPE Trial for Treatment of Neonatal Onset Ornithine Transcarbamylase Deficiency in the U.S. Retrieved April 7, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240404289854/en[8] Tempest Announces Publication of Positive Data from Phase 1 Trial of TPST-1120 in Patients with Advanced Solid Tumors in Journal of Cancer Research Communications. 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▎药明康德内容团队编辑近年来，双特异性抗体（bsAbs）在医药领域引起了广泛关注，特别是在癌症治疗方面，bsAbs取得了显著的进展，仅在2021年到2023年间就有9种bsAbs获批用于治疗癌症。其取得成功的关键，在于bsAbs可以同时利用多种作用机制，提供了超越传统单克隆抗体的治疗潜力。近日，《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇综述文章，深度剖析了bsAbs的发展现状与未来前景。在今天的文章里，药明康德内容团队将与读者分享其中的精彩内容。双特异性抗体的获批与临床开发现状bsAbs具备两个不同的抗原结合域，能够同时与两种不同的抗原或同一抗原的两个不同表位结合。这种独特的结构使得bsAbs能够同时针对多个靶点或表位，激发一系列的生理或抗肿瘤反应，这些反应既可以是相互独立的，也可能是相互关联的。这类疗法类似于由两种单克隆抗体混合而成的“鸡尾酒”，但对药物开发人员来说，他们只需开发一种分子，而患者也可能只需接受一种治疗就能取得预期的疗效。更重要的是，bsAbs的协同作用可能会带来更加显著的治疗效果。截至2023年底，共有14种bsAbs获批上市，其中11种用于癌症治疗，3种用于其他非肿瘤性疾病。▲癌症领域已获批上市的双特异性抗体（药明康德内容团队制作，数据来源：参考资料[1]）据统计，目前有200多种bsAbs在超过300个临床试验中进行评估，其中约73%的试验针对实体瘤，另外27%旨在治疗血液恶性肿瘤。值得一提的是，目前大约有50%处于临床开发阶段的bsAbs已经进入了后期阶段（2期和3期）或者已经获得批准。从作用机制来看，治疗实体瘤的bsAbs主要为免疫调节剂，其中包括双特异性免疫检查点抑制剂（CPIs，约45%）和双特异性T细胞接合剂（TCEs，约33%），其次是针对双重信号通路的bsAbs、免疫细胞接合剂（ICEs）和双特异性抗体偶联药物（ADCs）。而在治疗血液恶性肿瘤方面，TCEs占主导地位（约75%），其次是ICEs、双CPIs和自然杀伤细胞接合剂（NKCEs）。▲处于临床开发阶段的双特异性抗体在癌症治疗中的应用（图片来源：参考资料[1]）进入后期临床开发阶段的bsAbs概况截至2023年底，众多针对癌症治疗的bsAbs正在进行关键的后期临床试验（2期、2/3期以及3期试验），这些bsAbs靶向多种不同的靶点并采用多样的作用机制。随着这些临床试验的深入，预计其中一些新药有望获得监管部门的批准，从而为癌症患者提供更多的治疗选择。接下来，我们将针对一些已提交监管申请的bsAbs疗法展开介绍。▲处于后期临床开发阶段的双特异性抗体（药明康德内容团队制作，数据来源：参考资料[1]）Odronextamab（再生元）Odronextamab是一款靶向CD20和CD3的双特异性抗体，通过将表达CD3的T细胞募集到表达CD20的肿瘤细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。2023年9月，美国FDA接受了再生元为odronextamab递交的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），FDA同时授予其优先审评资格。该BLA得到了1期临床试验和关键性2期临床试验（ELM-1和ELM-2）数据的支持。试验数据显示，在经前期大量治疗但未曾接受过CAR-T疗法的患者中，odronextamab治疗达到49%的客观缓解率（ORR），并有31%达成完全缓解（CR）。而在曾接受过CAR-T疗法的患者中，亦达到48%的ORR。此外，在临床1期的剂量扩增试验当中，可观察到32%的CR。Linvoseltamab（再生元）Linvoseltamab是一种旨在将多发性骨髓瘤细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）与表达CD3的T细胞桥接，以促进T细胞活化和癌细胞杀伤的双特异性抗体。去年12月，再生元向美国FDA递交linvoseltamab的BLA申请，FDA授予了该疗法优先审评资格，用以治疗患有复发/难治性多发性骨髓瘤的成年患者，患者在接受至少三种既往疗法后发生疾病进展。该申请的PDUFA日期为2024年8月22日。这一申请的递交是基于关键性1/2期临床试验LINKER-MM1的结果。去年12月公布的试验结果显示，中位随访时间为11个月时，在1/2期临床试验（n=117）中接受剂量为200 mg的linvoseltamab治疗的患者中观察到客观缓解率为71%，46%达到完全缓解或更佳。Tarlatamab（安进）Tarlatamab是一款可同时结合T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的DLL3的双特异性抗体，使患者自身的T细胞与肿瘤细胞非常接近，从而导致免疫突触的形成和肿瘤细胞的裂解。FDA已于2023年12月接受了tarlatamab的BLA申请并授予优先审评资格，具体适应症为治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的晚期小细胞肺癌（SCLC）成年患者。新闻稿指出，如果获得批准，tarlatamab将成为首款用于治疗实体肿瘤的双特异性T细胞接合剂疗法，PDUFA目标日期为2024年6月12日。该BLA是基于一项全球性2期临床试验DeLLphi-301的结果。试验结果显示，tarlatamab在铂类化疗期间或之后疾病进展的晚期SCLC患者中具有持久的抗肿瘤活性。在中位随访期为10.6个月时，包含100例接受选定10 mg剂量tarlatamab治疗患者的意向治疗分析显示客观缓解率为40%（97.5% CI：29，52）。在对10 mg剂量tarlatamab治疗有应答的患者中，58%的患者在数据截止时至少维持6个月的缓解，55%的缓解仍在进行中。Zanidatamab（Zymeworks，Jazz Pharmaceuticals）Zanidatamab是一款靶向HER2蛋白上两个不重复的抗原表位的双特异性抗体。Zanidatamab与HER2的结合可以阻断其信号传递、促进HER2自细胞表面移除，并已显示在几种表达HER2的癌症中具抗肿瘤活性，无论是作为单药还是与化疗或其他药物联合使用。这个月，Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks共同向美国FDA滚动提交BLA，寻求加速批准zanidatamab上市，用以治疗经治、不可切除、局部晚期或转移性HER2阳性胆道癌（BTC）患者。新闻稿指出，如果获得批准，zanidatamab将成为FDA批准用于BTC治疗的首个HER2靶向药物。该BLA的申请主要包括HERIZON-BTC-01临床2b期试验的数据。截至2022年10月，来自该队列1的80名HER2阳性BTC患者的数据表明，独立中央审评（ICR）所评估的确认客观缓解率为41.3%（95% CI：30.4，52.8），而Kaplan-Meier曲线分析显示患者的中位缓解持续时间为12.9个月（95% CI：6.0-不可估计）。过往研究显示，BTC患者接受2线标准护理化疗的历史缓解率为5-15%。新一代双特异性抗体双特异性抗体技术自问世以来发展迅速，已在癌症治疗中确立了其关键作用。目前，研究者们正积极探索新的技术和应用领域，旨在克服现有bsAbs疗法的局限。在这个过程中，一些创新的bsAbs形式正在被开发，这些新型bsAbs具有推进癌症治疗新界限的巨大潜力。以下针对几类创新bsAbs药物形式展开介绍。▲双特异性抗体领域的新兴药物形式（图片来源：参考资料[1]）1. 三特异性T细胞接合剂共刺激信号与双特异性T细胞接合剂（TCEs）的结合能够有效激活T细胞，这一过程既可以通过联合应用双特异性TCEs和共刺激bsAbs实现，也可通过在TCE中引入针对共刺激受体的第三个结合位点，从而创造出三特异性抗体来达成。目前，有2种三特异性TCEs正在临床试验中接受检验，分别是SAR443216和SAR442257。SAR443216是一款针对HER2、CD3及CD28的三特异性抗体，这款抗体能够激活原始CD4及CD8 T细胞，诱导T细胞增殖细胞因子和颗粒酶B的释放，以及介导针对HER2阳性肿瘤细胞的T细胞杀伤作用，包括那些HER2表达较低的细胞。另一种三特异性抗体SAR442257，其靶点为CD38（在多发性骨髓瘤中过表达）。该抗体不仅能与CD38结合，还能结合CD3受体，并且带有与共刺激受体CD28结合的蛋白域，激活CD28信号通路可以增强活化后T细胞的存活以及形成“T细胞记忆”。目前这两款疗法都处于1期临床开发阶段。2. bsAb前体药物其中一种前体药物在达到肿瘤部位时通过环境触发因子，如与肿瘤相关的蛋白酶，被选择性地激活转化为功能性bsAbs，展示出显著的肿瘤特异性。另一策略包括采用两种设计为在未组装状态下非活性的bsAbs，这些bsAbs仅在与肿瘤抗原结合并在原位完成组装后转变为活性状态。这种策略要求分子在未达到靶点之前防止任何预期外的组装行为发生。特别值得关注的是，最近研发的一种ATP依赖性开关被引入至抗4-1BB抗体的结合位点中，这一开关利用肿瘤中升高的ATP水平作为触发机制，旨在增强针对肿瘤的选择性并降低对非肿瘤组织的毒性作用。这种方法有望被推广应用于其他的靶点分子。3. 双特异性抗体PROTAC最近，一种新兴概念被提出，即通过使用bsAbs靶向降解增殖相关蛋白，从而抑制其活性。这一策略借鉴了多特异性小分子蛋白酶靶向嵌合体（PROTACs）的原理，通过设计bsAbs以诱导癌症相关表面蛋白的内吞作用和随后的降解。这些bsAbs具备同时结合目标蛋白以及促进该蛋白内吞及降解的因子（例如E3泛素连接酶或转铁蛋白受体）的能力。这一技术目前仍处于早期开发阶段，目前还未有相关研究进入临床试验。4. bsAb的局部递送另一新兴的bsAb研发策略强调在治疗部位产生和递送bsAbs。这一策略涉及使用脂质纳米粒子递送mRNA、溶瘤病毒或其他基因治疗方法（包括CAR-T细胞技术），以实现bsAb的局部化治疗。这种方法的优势在于能够提高治疗效果，同时减少全身性副作用。5. 细胞因子模拟物双特异性抗体在医药领域的又一应用是充当细胞因子模拟物或合成细胞因子激动剂。它们通过模仿IL-2、IL-15、IL-18、I型干扰素和IL-10等细胞因子的信号传导，有效触发相应的生物反应。这类抗体衍生的细胞因子模拟物在癌症免疫治疗中的潜在应用前景广阔。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Klein, C., Brinkmann, U., Reichert, J.M. et al. 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Nat Rev Drug Discov (2024). https://doi.org/10.1038/s41573-024-00896-6[2] ODRONEXTAMAB BLA FOR TREATMENT OF RELAPSED/REFRACTORY FOLLICULAR LYMPHOMA (FL) AND DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL) ACCEPTED FOR FDA PRIORITY REVIEW，Retrieved April 3, 2024 from https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/odronextamab-bla-treatment-relapsedrefractory-follicular[3] LINVOSELTAMAB BLA FOR TREATMENT OF RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA ACCEPTED FOR FDA PRIORITY REVIEW，Retrieved April 3, 2024 from https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/linvoseltamab-bla-treatment-relapsedrefractory-multiple-myeloma[4] FDA GRANTS PRIORITY REVIEW TO AMGEN'S TARLATAMAB APPLICATION FOR ADVANCED SMALL CELL LUNG CANCER，Retrieved April 3, 2024 from https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2023/12/fda-grants-priority-review-to-amgens-tarlatamab-application-for-advanced-small-cell-lung-cancer[5] Jazz Pharmaceuticals Completes Zanidatamab Biologics License Application for Previously Treated HER2-Positive Metastatic Biliary Tract Cancer. 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▎药明康德内容团队编辑多发性硬化（MS）是一种累及全身多个部位的神经系统脱髓鞘病变，也是青年人群中非创伤性神经性残疾的首要病因，其主要病理特征包括炎性脱髄鞘、神经胶质细胞增生和神经退行性病变。由于MS的临床表现具有高度的异质性，且治疗选择多样，如何为患者选择更适合的治疗方案成为了该病临床管理中的一大挑战。近期，德国科学家在《科学》杂志子刊Science Translational Medicine上发表了一项纳入了500多名早期MS患者的多中心队列研究，他们通过高维流式细胞术和血清蛋白组学的组合，结合无监督聚类分析，成功识别出三种不同的外周血免疫内表型（endophenotypes）。对这些队列进行的长期随访数据表明，这些内表型与炎症和早期结构性损伤的疾病进展轨迹相关联。研究人员建议在治疗MS患者前确定其外周血免疫内表型的分型，这将有助于预测其疾病发展轨迹，并指导个体化治疗策略的制定。在这项研究中，研究团队分析了在7个德国中心招募的309名（发现组）和232名（独立验证组）未接受治疗的MS患者，这些患者在疾病发作后的前两年内被招募入组。研究团队使用多参数流式细胞术对外周血单核细胞（PBMCs）进行检测，并对血清进行有针对性的蛋白质组学分析，结合手动和自动的无监督聚类分析，最终确定了384个细胞参数和1450个可溶性标志物，定义了患者个体的免疫特征。进一步的分析发现，MS患者的免疫特征可能由不同的疾病亚型造成，每种亚型都具有独特的免疫特征。通过对细胞特征的无监督聚类分析，研究人员最终确定了三种（E1、E2和E3）不同的免疫亚型，每种亚型都展现出不同的细胞特征模式。在随后4年的随访中，研究人员发现，每个亚型都有其自己的疾病轨迹。▲特定的细胞特征定义了MS的三种免疫亚型（图片来源：参考资料[2]）例如，E1亚型患者的CD4 T细胞亚群存在变化，这些辅助细胞能够激活其他免疫细胞，并且具有与自身免疫性疾病相关联的炎性蛋白。这一组患者与较早的结构性脑损伤、更严重的疾病和更高的残疾程度相关联。也就是说，这类患者从一开始就比其他亚型患者的病情更严重。E2亚型患者的自然杀伤细胞（一种能够清除问题细胞的细胞）与其它亚型的患者存在差异。而E3患者中存在着高毒性的CD8 T细胞，该亚型的炎症程度更高。此外，E3亚型患者在第一年内的复发率更高，MS病灶更多，并且脑脊液中有更多的免疫细胞。这些线索表明此类患者可能存在血脑屏障方面的问题。尽管这些亚型的某些特征存在着一些重叠，但研究人员认为这些亚型是不同的，可以帮助预测患者疾病的进展。这些不同的亚型还表明疾病可能是通过多种免疫系统途径引起的。这项研究中还有一些结果同样令研究人员感到兴奋，这些亚型对治疗的应答会随着时间的推移而不同，这有望为药物开发人员和临床医生提供宝贵见解。例如，E3亚型中的大部分患者不会对干扰素治疗产生积极应答，但接受单克隆抗体类药物（如alemtuzumab和ocrelizumab）治疗则会有所改善。不过，研究人员也指出，这些分型对于预测患者结局的能力还需要由其他研究人员在不同的MS患者人群中进行验证。目前，研究人员正在开发一种简单的测试，用来帮助临床医生区分不同的MS内表型，从而为患者找到最有效的治疗方案。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Multiple sclerosis has distinct subtypes, study finds, pointing to different treatments. Retrieved March 28, 2024, from https://www.statnews.com/2024/03/27/multiple-sclerosis-subtypes-treatment/[2] Catharina C. Gross et al. ,Multiple sclerosis endophenotypes identified by high-dimensional blood signatures are associated with distinct disease trajectories.Sci. Transl. Med.16,eade8560(2024).DOI:10.1126/scitranslmed.ade8560免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新