清华北大团队共研BTK-PROTAC降解剂对自身免疫病的疗效及机制

2024年8月6日，清华大学生命学院/免疫所/生命中心刘万里团队，联合清华大学药学院饶燏团队和北京大学肿瘤医院丁宁团队在《细胞发现》（Cell Discovery）发表了一篇题为“PROTAC技术通过降解BTK蛋白缓解自身免疫疾病的炎症反应”的论文。

该研究通过使用两类自身免疫疾病小鼠模型，并结合一系列体内体外实验，展示了最新一代BTK-PROTAC降解剂L18I在缓解和抑制自身免疫性疾病中自身抗体和炎症产生方面的效果。研究发现，BTK-PROTAC分子在抑制BTK非酶活的脚手架功能以及减轻单核/巨噬细胞主导的疾病进展方面，优于传统的BTK抑制剂。

蛋白靶向降解技术（PROTAC）是一种利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）和小分子对靶标蛋白进行敲降的新技术。近年来，随着多个PROTAC分子进入临床阶段，这种方法迅速引起了广泛关注。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为B细胞发育、增殖、活化和分化所需的关键蛋白，一直是治疗B细胞肿瘤的重要靶点。

2018年，饶燏和刘万里团队合作开发了全球首个靶向BTK的PROTAC降解剂，用以解决B细胞恶性肿瘤中因为BTK突变体C481S导致的Ibrutinib耐药问题。之后，他们通过配体和连接体的优化，进一步开发出表现出更高溶解度、更高效率和更专一靶向性的BTK降解剂L18I。L18I在人B细胞源性非霍奇金淋巴瘤中对不同突变形式的BTK蛋白表现出良好的降解性，并且在异种移植小鼠模型中有效抑制了活化的人B细胞样弥漫性大B细胞淋巴肿瘤细胞的生长，且无明显副作用。

在自身免疫性疾病方面，BTK功能紊乱的致病作用也得到了许多证据的支持。虽然BTK抑制剂已被研究用于这些疾病的治疗，但由于临床疗效和安全性等问题，结果各异。与传统BTK抑制剂不同，BTK靶向的PROTACs能够降解整个蛋白，从而抑制靶蛋白的所有功能，这在自身免疫性疾病中的研究尚未系统报道。

论文团队认为，L18I不仅对Ibrutinib脱靶的ITK、EGFR和HER2等蛋白展现出了良好的选择性，还能在不同的小鼠组织中有效降解BTK靶蛋白。因此，L18I可能成为治疗自身免疫性疾病的潜在候选分子。

团队采用了基于BM12诱导的系统性红斑狼疮小鼠模型和基于pristane诱导的狼疮和弥漫性肺泡出血（DAH）小鼠模型，研究BTK降解剂L18I的效果。结果表明，L18I和Ibrutinib都能有效减轻BM12诱导的狼疮症状，但L18I在降低TLR信号激活后活化蛋白的表达方面效果更显著。在DAH小鼠模型中，L18I显著降低了患病率，缓解了肺出血和免疫细胞浸润，并减少了死亡率。与Ibrutinib相比，L18I在缓解小鼠DAH表型，包括肺部出血、炎症以及细胞浸润等方面表现更为优越。

综上所述，L18I不仅可以通过减少抗体分泌有效缓解狼疮症状，还可以通过减轻炎症反应来缓解DAH。考虑到Ibrutinib由于脱靶效应导致的多重副作用，L18I有可能成为一种更安全、更有效的替代方案。该论文还强调了L18I在抑制TLR信号通路激活方面的优势，因此L18I可能在TLR信号过度激活以及髓系细胞主导的疾病中发挥重要作用。