Ibrutinib

B细胞淋巴瘤的流行病学特征与治疗现状近年来，B细胞淋巴瘤的发病率在全球范围内呈逐年上升趋势，根据《柳叶刀·肿瘤学》2024年最新统计数据，其年发病率已达每10万人中23.6例，占所有非霍奇金淋巴瘤的70%以上。该病具有高度异质性，不同亚型的临床预后差异显著，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）最为常见。目前，B细胞淋巴瘤的治疗已进入化疗联合靶向治疗的精准医学时代，5年总体生存率较传统化疗时代提升约25%，但复发难治性病例仍是临床治疗的主要挑战。B细胞淋巴瘤的一线化疗方案选择以蒽环类药物为基础的联合化疗仍是B细胞淋巴瘤的标准治疗基石。对于DLBCL患者，R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）被NCCN指南推荐为首选一线方案，III期临床试验显示其5年无进展生存率（PFS）达60%-70%，较传统CHOP方案降低35%的疾病进展风险。对于FL患者，低肿瘤负荷者可采用R-苯达莫司汀或R-CVP（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）方案，而高肿瘤负荷患者推荐R-CHOP或R-Benda方案，其中R-Benda方案的血液学毒性发生率较R-CHOP降低18%。B细胞淋巴瘤化疗方案的选择需综合考虑患者年龄、体能状态、合并症及分子生物学特征，老年患者（≥65岁）可采用剂量调整的R-miniCHOP方案，以减少心脏毒性风险。B细胞淋巴瘤的单克隆抗体靶向治疗进展CD20单克隆抗体是B细胞淋巴瘤靶向治疗的里程碑药物。利妥昔单抗作为首个抗CD20单抗，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）特异性清除B细胞。近年来，新一代CD20单抗不断涌现，奥妥珠单抗（Obinutuzumab）通过糖基化改造增强ADCC效应，在GALLIUM研究中，其联合化疗治疗FL的3年PFS较利妥昔单抗组提高7.2%。对于利妥昔单抗耐药患者，维妥珠单抗（Veltuzumab）显示出良好的抗肿瘤活性，II期临床试验中客观缓解率（ORR）达48%。此外，针对CD19靶点的blinatumomab在复发难治性B淋巴细胞白血病/淋巴瘤中已显示显著疗效，目前正在B细胞淋巴瘤一线治疗中进行III期临床探索。B细胞淋巴瘤的小分子靶向药物应用随着对B细胞淋巴瘤分子发病机制的深入研究，小分子靶向药物为该病治疗提供了新策略。BTK抑制剂是目前研究最深入的类别，伊布替尼作为首个口服BTK抑制剂，已被批准用于MCL、CLL/SLL和WM等B细胞淋巴瘤亚型。在RESONATE研究中，伊布替尼单药治疗复发难治性MCL的ORR达68%，中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月。阿卡替尼（Acalabrutinib）作为第二代BTK抑制剂，具有更高的靶点选择性，其治疗复发难治性DLBCL的ORR达40%，且房颤发生率较伊布替尼降低60%。此外，PI3Kδ抑制剂（如idelalisib）、BCL-2抑制剂（维奈克拉）和EZH2抑制剂（他泽司他）在特定亚型B细胞淋巴瘤中显示出独特优势，其中维奈克拉联合利妥昔单抗治疗FL的ORR达85%，为老年不耐受化疗患者提供了新选择。B细胞淋巴瘤的免疫靶向联合治疗策略免疫检查点抑制剂与靶向药物的联合是B细胞淋巴瘤治疗的新方向。PD-1抑制剂帕博利珠单抗在微卫星不稳定型B细胞淋巴瘤中显示出突破性疗效，II期KEYNOTE-170研究中ORR达46%，其中结外边缘区淋巴瘤的ORR高达67%。双特异性抗体药物如epcoritamab（CD3/CD20双抗）通过桥接T细胞和B细胞直接杀伤肿瘤细胞，在复发难治性B细胞淋巴瘤中ORR达63%，完全缓解（CR）率达39%。此外，CAR-T细胞治疗作为个性化免疫靶向治疗的代表，axicabtagene ciloleucel（axi-cel）在复发难治性大B细胞淋巴瘤中ORR达83%，CR率达58%，已被FDA批准用于三线及以上治疗。目前，CAR-T联合PD-1抑制剂的临床试验正在进行，初步结果显示可降低B细胞淋巴瘤的复发风险。B细胞淋巴瘤的复发难治性治疗策略优化复发难治性B细胞淋巴瘤的治疗需要采用多维度综合策略。对于化疗敏感复发患者，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）仍是根治性治疗手段，预处理方案推荐BEAM（卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑）或CBV（环磷酰胺+卡莫司汀+依托泊苷）方案，ASCT后5年OS达50%-60%。对于化疗耐药患者，新型靶向药物联合方案显示出良好前景，如伊布替尼联合利妥昔单抗治疗复发难治性DLBCL的ORR达54%，中位OS达19个月。此外，双特异性抗体联合BTK抑制剂的无化疗方案，在老年复发B细胞淋巴瘤患者中ORR达72%，且3-4级不良反应发生率低于传统化疗。2024年ASH年会报道的新型ADC药物loncastuximab tesirine，在CD20耐药的复发B细胞淋巴瘤中ORR达55%，为这类患者提供了新的治疗选择。B细胞淋巴瘤治疗的未来方向与展望精准分层治疗和新药研发推动B细胞淋巴瘤治疗不断突破。基于基因表达谱的分子分型（如DLBCL的ABC型和GCB型）指导下的靶向药物选择，可使治疗有效率提升20%-30%。液体活检技术（ctDNA检测）在B细胞淋巴瘤微小残留病（MRD）监测中的应用，能够提前3-6个月预测疾病复发，从而指导治疗策略调整。未来，双特异性抗体、CAR-T细胞疗法的优化（如通用型CAR-T、双靶点CAR-T）以及表观遗传调控药物的联合应用，有望进一步提高B细胞淋巴瘤的治愈率。同时，探索免疫代谢调节药物（如IDO抑制剂）与靶向治疗的协同作用，可能为克服肿瘤微环境介导的耐药提供新途径。随着个体化医疗的深入发展，B细胞淋巴瘤的治疗将进入“量体裁衣”的精准治疗新纪元。

点击蓝字 ↑ 关注药研视角 PharmaView JMC速览 2026.01.30 近日，翰森制药 Hansoh Bio, LLC 的Liu Gang在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为《苄醇策略揭示隐匿氢键相互作用：强效非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂HBC-12551的发现》的研究论文，系统报道了一种新型强效非共价BTK抑制剂HBC-12551的发现与优化过程。该研究通过结构导向药物设计策略，巧妙引入苄醇结构单元，精准捕获与BTK蛋白Cys481主链酰胺的氢键相互作用，显著提升了化合物的靶点亲和力与细胞活性。HBC-12551不仅对野生型BTK展现出纳摩尔级别的抑制活性，更对临床常见的C481S耐药突变保持高效抑制，克服了现有共价抑制剂的耐药局限。临床前研究显示，该候选药物在多种B细胞淋巴瘤模型中表现出优异的体内抗肿瘤效果，兼具良好的药代动力学性质与安全性，有望为B细胞恶性肿瘤患者提供全新的治疗选择。 1 min速览 研究背景 BTK是B细胞受体信号通路的核心激酶，已成为治疗CLL、MCL等B细胞恶性肿瘤的成熟靶点。已上市的第一代共价抑制剂（如ibrutinib）通过与Cys481形成不可逆共价键起效，但C481S突变导致“共价键无法形成”，临床上出现耐药。因此，开发对C481S突变仍有效、且选择性/安全性更优的非共价抑制剂成为迫切需求。 重点内容 结构导向设计：以已上市非共价药物pirtobrutinib为起点，采用骨架跃迁策略，将中心吡唑替换为生物电子等排体，并引入“4-苯基哌啶”溶剂区延伸链，首次发现关键水网络（W1/W6等）可被打断或替换。 苄醇突破：在吡啶邻位精准安装苄醇（-CH(OH)CH3），利用其可旋转的H-键供体/受体双重作用，替换结晶水W6，直接与Cys481主链NH形成氢键，使亲和力（KD）从0.85 nM提升至0.15 nM，细胞活性（TMD8）从15 nM提升至1.5 nM。 成药性快速优化：将苄醇甲基化成甲醚（31，HBC-12551）保留关键氢键的同时，降低外排比（ER 2.3）、提高透膜性（Papp 18×10⁻⁶ cm/s），人肝微粒体稳定性达32 mL/min/kg，口服生物利用度在小鼠/大鼠>120%。 药效学验证：– 生化水平：对野生型BTK IC₅₀ 1.31 nM，C481S突变IC₅₀ 2.18 nM，均比pirtobrutinib强约4–5倍。– 细胞水平：对TMD8、OCI-Ly10、REC-1等淋巴瘤细胞IC₅₀ 0.7–3 nM；对C481S耐药株同样有效。– 人PBMC：抑制B细胞激活标志CD69，IC₅₀ 0.95 nM。– 体内疗效：10 mg/kg QD 口服即可使TMD8移植瘤生长抑制97%；20 mg/kg出现肿瘤退缩；对TMD8-C481S模型15 mg/kg BID抑制率94%，均显著优于等量pirtobrutinib；无体重下降或明显毒性。 研究总结 翰森团队通过“结构-水网络-药效”三位一体策略，以苄醇为化学探针捕获隐匿氢键，成功将早期活性骨架迭代成候选药物HBC-12551。该分子兼具“纳摩尔级广谱活性（含C481S）+优异PK/安全性+可口服”三重优势，已具备临床前开发前景，为非共价BTK抑制剂应对耐药提供了新的标杆分子。 图片来源：ACS 详细阅读 01 INTRODUCTION 研究背景 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是 B 细胞受体信号通路的关键节点，调控 B 细胞的发育、激活与增殖；其功能异常与慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症及急性淋巴细胞白血病等多种 B 细胞恶性肿瘤相关。已有获批的共价抑制剂通过不可逆地修饰 BTK 活性位点的 Cys481 发挥长效抑制，但存在脱靶毒性及耐药问题，其中最常见的是 Cys481 突变（如 C481S）阻止共价键形成，使药物失效。为克服这一局限，可逆性非共价抑制剂成为研究热点，它们不依赖 Cys481 的共价结合，有望对野生型和突变型 BTK 均保持活性；目前唯一获批的非共价抑制剂是吡托布替尼，另有多个同类分子处于临床开发阶段。作者据此提出，开发新型非共价 BTK 抑制剂对于应对耐药、提高选择性和耐受性具有重要意义。 02 Drug Design ①骨架跃迁 作者首先采用骨架跃迁策略，将吡托布替尼中心吡唑替换为生物电子等排体，得到区域异构体5，结果该化合物在本实验体系中细胞活性下降10倍以上，且人肝微粒体稳定性明显变差；后续对吡唑C-3位进行构效关系研究未能恢复活性。与此同时，团队尝试开发BTK降解剂，发现中间体6（含4-苯基哌啶侧链）在保持纳摩尔级结合力的同时，细胞活性提升至20 nM，人肝微粒体稳定性为15 mL/min/kg，其晶体结构显示该侧链可伸向溶剂区并与水分子及蛋白骨架形成氢键，从而为后续优化提供了新的出口向量。 ②构效关系与结构优化 化学稳定性与苄醇的结构导向设计 化合物13在酸（pH<4）中不稳定，LCMS显示吡啶氮与铰链区酰胺发生环化；未取代吡啶同系物17也快速降解，而在吡啶邻位引入异丙基的18则可长期稳定。晶体结构显示13的吡啶邻位（距W6约3.7 Å）可被苄醇替代，以置换水分子W6并与Cys481主链NH及邻近水形成氢键；由此设计的二级苄醇19结合力提升5倍、细胞活性提升3倍，其优映体20提升10倍（KD 0.15 nM）和7倍（IC50 1.5 nM）。该策略随后用于13的类似物，得到21，其KD由0.85 nM降至0.15 nM，TMD8 IC50由15 nM降至1.5 nM，晶体结构证实苄醇取代W6并与Cys481主链NH及W5形成氢键，水网络重新排列。 化合物31（HBC-12551）的发现与表征 将21的苄醇甲基化封端得到31（HBC-12551），其KD 0.25 nM、TMD8 IC50 1.40 nM，保持高活性同时Caco-2表观渗透性升至18×10⁻⁶ cm/s，外排比降至2.3，人肝微粒体稳定性32 mL/min/kg。晶体结构显示醚氧仍与Cys481主链NH氢键相连，甲基占据W5位，水网络重新组织。生化检测中，HBC-12551对野生型BTK pTyr223 IC50 1.31 nM，对C481S突变IC50 2.18 nM；对TMD8、OCI-Ly10、REC-1及TMD8-C481S细胞IC50 0.7–3 nM；对人PBMC B细胞激活CD69 IC50 0.95 nM，均比吡托布替尼强4–10倍。该化合物在1 μM下不抑制hERG及主要CYP，KinomeScan 403激酶中仅27个<35%对照，选择性优于吡托布替尼；小鼠、大鼠、犬、猴口服生物利用度分别为127%、137%、44%、51%，半衰期2.6–3.5 h。TMD8和TMD8-C481S移植瘤模型中，10–20 mg/kg QD或15 mg/kg BID口服使肿瘤生长抑制97–113%，显著优于同剂量吡托布替尼，且动物体重无异常。 ③合成路线 均使用市售试剂与常规操作：先以4-肼基苯甲腈与乙醛酸缩合、NBS溴化、再与丙炔酸甲酯环化制得溴-吡唑酯37；随后通过Pd催化的C–N偶联、酯氨解、腈还原、酰胺缩合及Boc脱除五步制得6，6经还原胺化得7。8的合成在37上先硝化、再氢化还原硝基与溴，继而与1-(4-碘苯基)-4-甲基哌嗪偶联、酯氨解、腈还原、酰胺化完成。9采用38与6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺选择性偶联，再氨解、腈还原、酰胺化、最后氢解脱溴。10–33的通用策略是：将54经亲核取代、区域选择性锂化氰甲酸乙酯酰化、硼烷还原腈至胺，与5-氟-2-甲氧基苯甲酸缩合后，再氨解酯并氢化硝基得58或77，最后通过Pd催化的C–N偶联引入各种芳基哌嗪/吡啶/苄醇/醚侧链；苄醇由相应的醛与格氏试剂或NaBH₄还原得到，羟基再经NaH/MeI甲基化即得甲醚类似物。全部终产物经硅胶柱或制备HPLC纯化，≥95%纯度，用低分辨/高分辨质谱与400–600 MHz NMR确证结构。 CONCLUSIONS 作者通过将芳基哌嗪溶剂区侧链与吡唑-甲酰胺核心结合，经快速结构优化获得活性与初步DMPK俱佳的化合物13；针对其酸不稳定缺陷，定向引入苄醇以替换关键水分子并与Cys481主链NH形成氢键，使活性大幅提升。继续性质微调后得到HBC-12551，该分子在体外/体内均比吡托布替尼强约10倍，对野生型及C481S突变肿瘤均展现显著抑瘤效果，且DMPK性质良好，可作为进一步转化或机制研究的工具分子。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02785 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓