Ibrutinib

FDA批准的小分子蛋白激酶抑制剂特性：2026年更新 引言 引言 蛋白激酶作为21世纪最重要的药物靶点之一，在肿瘤、炎症、自身免疫、心血管和神经系统疾病等多种病理过程中发挥着关键作用。由于基因突变、易位和过表达等原因导致的蛋白激酶活性失调，构成了这些疾病发病机制的核心环节。据估算，目前美国及全球范围内约有四分之一到三分之一的药物研发项目针对这类酶。截至2026年1月，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准94种小分子治疗性蛋白激酶抑制剂，其中仅2025年就有10种新药获批。这些药物中，48种靶向受体蛋白酪氨酸激酶，26种阻断非受体蛋白酪氨酸激酶，14种抑制蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，另有6种作用于双特异性蛋白激酶(MEK1/2)。值得注意的是，约80种药物用于治疗实体瘤和非实体瘤，其余则用于炎症性疾病和其他非肿瘤适应症。更令人瞩目的是，约有24种药物可用于治疗多种不同疾病，显示出这些靶向药物的广泛治疗潜力。 图1.(A)受体和非受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶拮抗剂以及双特异性蛋白激酶阻断剂的获批年份。(B)靶向肿瘤性疾病、非肿瘤性疾病以及同时靶向这两类疾病的蛋白激酶抑制剂。(C)符合与不符合Lipinski五规则(Ro5)的蛋白激酶拮抗剂。MW，分子量；AlogP，基于原子的分配系数对数(违规值)；HA，氢键受体；HD，氢键供体。 蛋白激酶超家族由518个成员组成，其中包括478种典型激酶和40种非典型激酶。典型蛋白激酶催化以下反应：将ATP的γ-磷酸基团转移至蛋白质底物的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。这一超家族包含385种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、90种蛋白酪氨酸激酶(分为58种受体型和32种非受体型)以及43种蛋白酪氨酸激酶样酶。特别值得注意的是，约有244种蛋白激酶基因与肿瘤扩增子及其他疾病基因座相关，这进一步证实了蛋白激酶作为治疗靶点的重要性。在94种已批准药物中，除delgocitinib(乳膏剂)、netarsudil(滴眼液)以及替西罗莫司和曲拉西利(静脉给药)外，其余90种均具有口服生物利用度。其中约45种药物至少违反了一项Lipinski五规则，显示出这些药物在物理化学性质上的特殊性。 蛋白激酶的催化结构域由两个叶状结构组成：较小的N端叶和较大的C端叶。N端叶包含一个五股反向平行β折叠片(β1-β5)，其中连接β1和β2链的富含甘氨酸的环(GRL)对于ATP结合至关重要。C端叶主要由α螺旋构成，包含催化环(CL)和激活片段(AS)。活性蛋白激酶具有特定的结构特征，包括β3链赖氨酸与αC螺旋谷氨酸之间的静电键(称为αC-in构象)，以及激活片段的DFG-Din构象(天冬氨酸指向ATP结合位点)。这些结构特征构成了蛋白激酶的疏水骨架，包括由4个氨基酸组成的调节性脊柱(R-spine)和由8个氨基酸加上ATP腺嘌呤组成的催化性脊柱(C-spine)。这些结构元件对于维持激酶活性至关重要，也是小分子抑制剂设计的重要靶点。 在众多信号转导通路中，Ras-Raf-MEK-ERK(MAP激酶)信号级联和JAK-STAT通路尤为重要。MAP激酶通路将细胞外生长因子、细胞因子和趋化因子的信号传递至细胞内，通过激活Ras蛋白(包括KRAS、HRAS和NRAS)进而激活Raf激酶(A-Raf、B-Raf、C-Raf)，后者磷酸化并激活MEK1/2，最终激活ERK1/2。这一三级激酶级联反应调控着细胞生长、代谢、分裂和迁移等多种生物学过程。相比之下，JAK-STAT通路则负责将细胞外信号传递至细胞核，调控数百个蛋白编码基因的表达。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，它们与细胞因子受体的胞内近膜区相互作用，通过磷酸化STAT蛋白(共7种，包括STAT1至STAT6以及STAT5A和STAT5B)形成二聚体并转入细胞核，从而激活靶基因转录。 根据抑制剂与蛋白激酶结合位点的不同，可将小分子蛋白激酶抑制剂分为7个主要类别，包括可逆性抑制剂(I型、I1/2型、II型、III型、IV型和V型)和靶向共价抑制剂(VI型)。I型抑制剂与ATP结合位点的前部口袋相互作用；I1/2型抑制剂既与前部口袋结合又延伸至门控残基后的后部口袋；II型抑制剂结合DFG-Dout构象的激酶；III型和IV型为变构抑制剂，分别结合于ATP位点邻近区域和远离ATP位点的位点；V型为双底物抑制剂；VI型则通过共价键与靶点结合。其中，15种已批准的抑制剂形成共价键，被归类为靶向共价抑制剂(TCI)，包括针对BTK的伊布替尼、acalabrutinib、remibrutinib和rilzabrutinib，针对EGFR的阿法替尼、达可替尼、兰泽替尼、莫博赛替尼、奥希替尼和舒沃替尼，针对HER2的奈拉替尼和宗艾替尼，针对JAK3的ritlecitinib，以及针对FGFR2的futibatinib。 2025年获批的10种新药代表了蛋白激酶抑制剂领域的最新进展。Avutometinib和defactinib联合获批用于治疗低级别浆液性卵巢癌。低级别浆液性卵巢癌约占上皮性卵巢癌的10%，多见于年轻患者，常伴有BRAF、KRAS或NRAS突变，对铂类化疗反应较差但对激素治疗和MEK1/2阻断敏感。Avutometinib是一种口服生物利用的Raf/MEK双重抑制剂(Raf-MEKclamp)，它直接结合MEK1/2并产生一种构象，使MEK1/2能够与Raf结合但无法被磷酸化和释放，从而形成稳定的Raf-MEK复合物，阻断下游ERK信号。Defactinib则是一种选择性FAK(黏着斑激酶)抑制剂，可抑制平行通路信号传导，克服MEK1/2抑制剂的耐药性。临床试验显示，联合用药的总体缓解率为28%，显著高于单药治疗的7%。 Delgocitinib是一种含吡咯并嘧啶结构的Janus激酶抑制剂，以乳膏剂型获批用于治疗中重度慢性手部湿疹。慢性手部湿疹影响约9%的人群，女性发病率是男性的2倍。传统治疗包括外用糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂，但长期使用可能导致皮肤萎缩和毛细血管扩张。Delgocitinib作为泛JAK家族抑制剂，对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的IC50值分别为2.8、2.6、13和58纳摩尔，通过阻断JAK-STAT信号通路发挥抗炎作用。该药不会引起皮肤萎缩，且局部刺激反应罕见且轻微。X射线晶体结构显示，该药与JAK3的铰链区第1和第3个残基以及富含甘氨酸的环形成氢键，占据前部口袋和FP-I/II区，属于I1/2型抑制剂。 Rilzabrutinib是一种含吡唑并嘧啶结构的BTK抑制剂，获批用于治疗慢性免疫性血小板减少症。该病是一种获得性自身免疫疾病，特征为血小板计数降低，由免疫介导的血小板破坏加速和巨核细胞生成减少所致，年发病率约为每10万人10至12例。Rilzabrutinib是一种可逆性共价选择性BTK抑制剂，作用于B淋巴细胞和髓样细胞，通过减少B细胞受体和Fc受体信号传导，降低自身抗体合成并减少巨核细胞介导的血小板吞噬。该药口服生物利用度高，半衰期较短，需每日两次给药。X射线晶体结构显示，该药与BTK的门控残基T474、铰链区第1和第3个残基以及C481形成氢键和共价键，属于VI型抑制剂。 Remibrutinib是一种含嘧啶-苯甲酰胺结构的BTK抑制剂，获批用于治疗慢性自发性荨麻疹。该病是一种炎症性皮肤病，表现为瘙痒性风团、荨麻疹或局灶性水肿，持续超过6周，影响全球0.5%至1.0%的人口，多见于30至50岁女性。第二代H1抗组胺药为一线治疗，奥马珠单抗为二线治疗，但许多患者对这些治疗反应不佳。Remibrutinib对BTK的IC50为1.3纳摩尔，对TEC和BMX具有极弱活性，对其他激酶无活性，具有更高的特异性和更低的副作用。该药与BTK铰链区第3个残基和C481形成共价键，属于VI型不可逆共价抑制剂，临床起效迅速，最早可在1周内观察到改善。 Taletrectinib是一种含咪唑并吡嗪结构的ROS1抑制剂，获批用于治疗ROS1重排阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。ROS1基因融合是非小细胞肺癌的致癌驱动因素，发生率约为0.9%至2.6%，患者多为年轻女性、从不吸烟者，诊断时约三分之一伴有脑转移。第一代ROS1抑制剂治疗后常因脱靶通路激活、获得性耐药突变(如G2032R)或脑转移而进展。Taletrectinib作为新一代ROS1抑制剂，具有口服生物利用度和中枢神经系统穿透能力，在初治患者中总体缓解率达88.8%，中位缓解持续时间为44.2个月，中位无进展生存期为45.6个月；在经治患者中总体缓解率为55.8%，中位无进展生存期为9.7个月。 Vimseltinib是一种含甲基吡唑-吡啶结构的CSF1R抑制剂，获批用于治疗有症状的腱鞘巨细胞瘤。该病是一种局部侵袭性肿瘤，源于CSF1基因失调和CSF1配体过表达，多见于35至50岁女性，分为局限型和弥漫型。标准治疗为手术切除，但弥漫型复发率高达50%。Vimseltinib通过阻断CSF1R抑制肿瘤生长。在MOTION临床试验中，83例患者中有4例(5%)实现完全缓解，客观缓解率为40%，85%的缓解者持续缓解时间超过6个月，58%超过9个月。 舒沃替尼是一种针对EGFR外显子20插入突变的抑制剂，获批用于治疗相关非小细胞肺癌。EGFR外显子20插入突变占EGFR突变非小细胞肺癌的4%至12%，对现有EGFR抑制剂敏感性低。舒沃替尼作为靶向共价抑制剂，可与突变EGFR形成共价键，阻断其激酶活性。 宗艾替尼是一种HER2抑制剂，获批用于治疗HER2突变阳性的非小细胞肺癌。HER2突变可见于约2%至4%的非小细胞肺癌患者，多为从不吸烟的腺癌患者。宗艾替尼作为不可逆共价抑制剂，可有效抑制HER2激酶活性。 Mirdametinib是一种MEK1/2抑制剂，获批用于治疗1型神经纤维瘤病。该病是一种常染色体显性遗传病，由NF1基因突变导致神经纤维瘤蛋白功能丧失，Ras活性增加，进而激活MEK1/2和ERK1/2。Mirdametinib通过抑制MEK1/2阻断这一信号通路，用于治疗无法手术的丛状神经纤维瘤。 这94种已批准的蛋白激酶抑制剂在物理化学性质上表现出显著多样性。它们的分子量范围较广，氢键供体和受体数量各异，配体效率和疏水效率指标反映了其结合能力和选择性。极性表面积影响药物的血脑屏障穿透能力和口服生物利用度，而溶解度则影响药物的吸收和制剂开发。这些参数对于理解药物的药代动力学特性和优化给药方案具有重要意义。 综上所述，FDA已批准的94种小分子蛋白激酶抑制剂代表了现代药物研发的重要成就。这些药物针对约24种不同的野生型和突变型蛋白激酶，用于治疗从恶性肿瘤到炎症性疾病的多种适应症。2025年获批的10种新药进一步扩展了治疗选择，特别是在低级别浆液性卵巢癌、慢性手部湿疹、慢性免疫性血小板减少症、慢性自发性荨麻疹、ROS1阳性肺癌、腱鞘巨细胞瘤、1型神经纤维瘤病以及EGFR和HER2突变肺癌等领域。随着对蛋白激酶结构和功能认识的不断深入，以及结构导向药物设计技术的进步，未来将有更多针对未满足医疗需求的新型蛋白激酶抑制剂问世，为患者提供更精准、更有效的治疗选择。 参考文献： Roskoski R Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: a 2026 update. Pharmacol Res. 2026 Jan 24:108107. doi: 10.1016/j.phrs.2026.108107. Epub ahead of print. PMID: 41587611. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

百济神州：16年烧掉700亿，“药界败家子”的终极豪赌，熬出头了！ 都说21世纪是生物的世纪，放眼世界的确如此。 生命科学近些年井喷式的爆发，一个又一个重大突破，一家又一家新锐公司，或许意味着我们正在进入一个前所未有的好时代。 对于病患来说，生命科学的发展意味着更健康、更自由、更幸福。对于投资者来说，则意味着更多的机遇和挑战。 因此笔者打算开一个全新的专题，讲讲中国和世界上那些耳熟能详，却又不明觉厉的生物医药企业。 那么第一期就是——百济神州。 “生而全球化”的中国创新药企 百济神州成立于2010年10月，总部位于北京。 它对自己的定义，是一家专注于抗肿瘤药物研究、开发、生产及商业化的全球性生物科技公司。 了解资本市场的伙伴们或许也听说过： 它是全球第一家也是目前唯一一家在美国纳斯达克、香港联交所和上交所科创板三地上市的生物科技公司。 2016年登陆纳斯达克，2018年在香港上市，2021年12月回到A股科创板，完成了资本的全球化布局。 截至2025年底，公司全球员工人数超过1.1万人，研发团队超过3,700人。 公司的核心战略始终围绕肿瘤领域展开。 创始人从一开始就选择了一条与多数中国药企不同的道路—— 不走仿制路线，不做Me-too（同类模仿）， 直接做 Best-in-class（同类最佳）甚至First-in-class（同类首创） 的创新药，并且从第一天起就布局全球临床开发和商业化。 2026年1月，公司宣布英文名称从BeiGene变更为BeOne Medicines，并将注册地从开曼群岛迁至瑞士巴塞尔。 瑞士是罗氏和诺华两大制药巨头的总部所在地，也是全球生物制药的核心枢纽。 这个动作被业界普遍解读为：百济神州不再满足于“一家中国背景的生物科技公司”的身份—— 它正在系统性地将自己塑造为一个全球性的肿瘤治疗巨头。 科学家的理想与企业家的野心 百济神州的两位灵魂人物，背景截然不同却形成了完美的能力拼图。 王晓东：国际知名的细胞凋亡领域科学家，41岁便当选美国国家科学院院士（同时也是新中国培养的第一位），2003年回国创办北京生命科学研究所，是百济神州科学研究的定海神针。 欧雷强：美国连续创业者，麻省理工机械专业+斯坦福MBA背景，曾成功创办并出售两家公司，深谙资本运作与企业运营，是百济神州的商业大脑。 2010年两人相识，欧雷强说服原本打算去美国创业的王晓东留在中国，共同创办百济神州。 此后，王晓东负责科学方向和分子筛选，欧雷强负责战略、融资与全球商业化。 这个组合奠定了公司从第一天起就以全球最高标准布局的基因。 （两位创始人的人生轨迹、创业故事以及他们对公司的深远影响，将在本系列第四篇中详细展开，有兴趣的伙伴们可以持续关注。） 从巨额亏损到首次盈利 每年的巨额研发投入是亏损根源是百济神州长期处于亏损状态的根本原因。 创新药的研发周期长达8-12年，失败率极高。 而百济神州从创立之初就选择了全球最高的研发标准，既不仿制也不模仿，只做同类最佳甚至同类首创。 这意味着它必须以前期巨额亏损换未来可能的回报。 自2017年至2024年，公司累计研发费用接近700亿元。这意味着公司自创立以来，绝大多数年份都处于亏损状态。 年份 研发费用 2017年 20.17亿元 2018年 45.97亿元（+128%） 2019年 65.88亿元（+43%） 2020年 89.43亿元（+36%） 2021年 95.38亿元（+7%） 2022年 111.52亿元（+17%） 2023年 128.13亿元（+15%） 2024年 141.40亿元（+10%） 2025年 155.08亿元（+10%） 但研发投入的巨大代价，最终在2025年迎来了回报。 2025年：成立以来首次年度盈利 2025年是百济神州真正的“盈利元年”。 核心指标 2024年（年报） 2025年（业绩快报） 变化 营业总收入 272.14亿元 382.05亿元 +40.4% 归母净利润 -49.78亿元 +14.22亿元 扭亏为盈，增厚64亿元 产品收入 269.94亿元 377.70亿元 +39.9  % 经营现金流净额 -12.59亿元 +137.13亿元由负转正，首次实现“自我造血” 全年实现营业总收入382.05亿元，同比增长40.4%；归母净利润14.22亿元，较上年同期亏损49.78亿元成功扭亏。 这个盈利并非依靠一次性授权收入，而是纯靠产品销售收入驱动—— 2025年产品收入达377.70亿元，占总营收的98.86%。 2026年初，公司被调出科创板“成长层”，取消了特别标识“U”（未盈利），这标志着市场已经认可了它的盈利身份。 2026年一季度：盈利持续放大 进入2026年，公司延续了盈利势头。 2026年Q1核心财务数据 核心指标 金额 同比变化 营业总收入 105.44亿元 +31.0% 归母净利润 16.08亿元 扭亏为盈（去年同期亏损0.95亿元） 扣非净利润 13.94亿元 +810.7% 产品收入 103.21亿元 +29.3% 毛利率 89.02% +3.2个百分点 各产品线收入明细（2026年Q1） 产品 销售额（人民币） 销售额（美元） 同比增速（人民币/美元）泽布替尼（百悦泽®）75.98亿元11.0亿美元 +33.5% / +38% 其中：美国 52.83亿元 7.61亿美元 +30.8% / +35% 其中：欧洲 12.66亿元 1.82亿美元 +51.4% / +57% 其中：中国 6.51亿元 0.94亿美元 +10.4% / +16%替雷利珠单抗（百泽安®）14.29亿元2.06亿美元 +14.8% / +20% 安进授权产品 9.89亿元 1.42亿美元 +20.9% / +25% 2026年第一季度实现营业收入105.44亿元（+31.0%），归母净利润16.08亿元，已是连续第4个季度实现盈利。 毛利率升至89.0%，主要得益于核心产品销售占比提高和生产效率提升。 公司已将2026年全年收入指引上调至436亿至450亿元之间。 核心产品全景：两款“当红辣子鸡” 百济神州最核心的两款自研产品泽布替尼和替雷利珠单抗，贡献了公司绝大部分的收入。 百悦泽®（泽布替尼）——撑起超七成营收 泽布替尼是一种BTK抑制剂，主要用于治疗多种B细胞恶性肿瘤（即某些血液肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等）。 这是百济神州自主研发的首款产品，2025年全球销售额达280.67亿元（约39亿美元），同比增长48.8%，贡献了公司超过七成的收入。 自2021年登陆科创板以来，泽布替尼的全球销售额连年翻倍增长： 2021年14亿元、2022年38亿元、2023年91亿元、2024年189亿元。2025年增长虽有所放缓，但仍在高位运转。 从市场来看，美国仍是其最大市场：销售额达202.06亿元（+45.5%）；欧洲市场42.65亿元（+66.4%），增速全球最高；中国市场24.72亿元（+33.1%）。 值得关注的是，2019年泽布替尼获得美国FDA批准，是首个在美获批上市的中国抗癌1类新药，成为中国抗癌药“从进口到出海”的标志性事件。 百泽安®（替雷利珠单抗）——国产PD-1类药物超级明星 替雷利珠单抗是一种PD-1抑制剂，是公司实体瘤产品组合的基石。 2025年全球销售额52.97亿元，同比增长18.6%，目前已在全球超过50个市场获批。 作为国产PD-1产品中销售额最高的产品之一，替雷利珠单抗已在中国获批14项适应症，其中13项被纳入国家医保目录。 安进合作产品 来自安进公司授权许可的产品销售额为34.71亿元，同比增长33.6%，是公司业绩增长的重要补充。 研发管线总览：不止于两款明星药 百济神州面临一个现实挑战：泽布替尼一款药贡献了超过七成的营收。 公司正在通过构建强大的后续管线来应对这种“单一产品依赖”的风险。 血液肿瘤领域 在泽布替尼之后，百济神州在血液肿瘤领域布局了下一代重磅产品。 索托克拉（Sonrotoclax）是一款BCL2抑制剂，可作为BTK抑制剂的机制互补，联合用药方案在临床早期数据中展现出深度缓解潜力。 另一款BGB-16673是BTK蛋白降解剂（BTK CDAC），旨在解决现有BTK抑制剂的耐药问题，公司预计2026年下半年递交治疗R/R CLL的加速批准申请。 实体瘤领域 在实体瘤方向，公司同样在快速扩张： BGB-43395是一款高选择性CDK4抑制剂，已于2026年上半年启动针对HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗的III期试验，有望成为乳腺癌领域的下一款核心药物。 BGB-B2033是一款GPC3×4-1BB双特异性抗体，针对肝细胞癌的潜在注册性研究已经启动。 总体来看，公司已有超过40款处于临床或商业化阶段的产品。 2025年共有5个新分子实体进入临床，而公司计划2026年及之后每年将有8-10个新分子实体进入临床。 机遇和挑战并存 成长性明显放缓 泽布替尼48.8%的增速虽然亮眼，但相较于2024年106.4%的翻倍增长已大幅放缓。 公司预计2026年全年收入增速约为14%至18%，远低于2025年40%以上的水平，这引发了对公司中长期成长空间的质疑。 地缘政治与定价压力 公司年报中特别提及美国药品定价政策改革的潜在风险。 由于美国市场贡献了泽布替尼超过70%的销售额（202.06亿元），任何针对BTK抑制剂的医保价格谈判或竞争性降价，都可能直接影响百济神州的利润。 巨额亏损包袱 截至2025年末，公司累计未弥补亏损仍高达612.06亿元。 因此公司明确表示“预计在未来一段时间内不会进行现金分红”，这意味着从财务报表意义上“盈利”到股东实际获得回报之间仍有很长的路要走。 写在最后 百济神州是中国创新药走向世界的缩影。 从2010年王晓东和欧雷强的一拍即合，到2019年泽布替尼首获FDA批准，再到2025年首次实现盈利——每一步都扎实而艰难。 下一期，我们将深挖泽布替尼如何击败一代霸主伊布替尼，以及百泽安凭什么成为国产PD-1的超级明星。 喜欢的伙伴们可以点点关注。 系列预告 第2篇丨百济神州的左青龙右白虎：“当红辣子鸡”泽布替尼与“国产PD-1明星”百泽安 第3篇丨围观百济神州的牌局：从BCL2到CDAC，下一代管线全解析 第4篇丨百济神州的灵魂人物：王晓东和欧雷强——科学家的理想与企业家的野心 【免责声明】 1. 本文为纯粹的知识科普，不构成任何投资建议。 文中所有企业、药物、财务数据、管线进度等信息均来自公开渠道，仅用于行业知识和企业背景的科普交流，不构成对任何证券的买入、卖出或持有的推荐或暗示。 2. 股市有风险，投资须谨慎。 生物医药行业具有研发周期长、投入高、失败率高、政策影响大等特殊风险。任何投资决策都应基于读者自身的风险评估和财务状况。 3. 文中的数据均来自公司公告、交易所披露及相关学术文献，截止至发文日前公开渠道可查的范围。由于企业研发计划变更或信息披露时滞，可能与实际情况存在部分差异，请以企业官方公告和监管文件为准。 4. 过往业绩不预示未来表现，过往的财务表现、临床研究结果或股票价格走势不构成对未来表现的任何保证。 5. 本公众号不开展任何形式的荐股、代客理财或承诺收益活动，严格遵守国家法律法规及证券监管要求。 6. 版权声明：本文版权归本公众号所有，未经授权请勿转载。 © 2026