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本期《专家说》中，淋巴瘤之家特邀江苏省人民医院血液科主任范磊教授，围绕BTK抑制剂耐药这一慢淋治疗核心难题，深度解析新型BTK靶向蛋白降解剂BGB-16673的作用机制、临床优势、适用场景及研究进展，同时梳理慢淋治疗发展历程与当前耐药后的诊疗困境，为临床实践及患者治疗选择提供精准指导。 第一百三十期 破局BTK抑制剂耐药，深度解读慢淋治疗新进展 视频讲解更精彩，请点击观看 1 慢淋治疗演进与耐药困境的核心挑战 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种起源于成熟B淋巴细胞的慢性血液系统肿瘤，随着我国生活方式转变及人均寿命延长，患病群体持续扩大，疾病关注度日益提升。 在过去数十年间，慢淋治疗历经多次革新：上世纪60年代以单药糖皮质激素和烷化剂为核心，八九十年代嘌呤类似物联合利妥昔单抗确立了免疫化疗的重要地位，但传统治疗模式存在显著局限——对于IGHV无突变、TP53异常等高危患者疗效不佳，且40%以上患者会出现严重感染等严重不良反应，耐受性较差。 2010年后，BTK抑制剂的问世彻底改变了慢淋治疗格局。作为B细胞受体（BCR）信号通路的关键酶，BTK在恶性B细胞增殖、存活中发挥核心作用，BTK抑制剂通过下调BCR通路可有效抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。从第一代伊布替尼到以泽布替尼为代表的新一代药物，疗效持续提升且心脏安全性显著改善，已成为国内外指南推荐的初诊及复发难治慢淋治疗基石药物，广泛应用于多数患者。 然而，随着BTK抑制剂使用人群扩大及用药时间延长，耐药问题逐渐凸显，成为临床治疗新挑战。部分患者在持续服药情况下仍出现疾病进展，表现为淋巴细胞增多、淋巴结增大等，经检测多存在BTK Cys-481突变或PLCG2突变——前者导致共价BTK抑制剂无法有效结合靶点，后者通过旁路激活信号通路绕过BTK抑制作用。更严峻的是，国内耐药患者治疗选择极为有限：PI3K抑制剂因安全性问题退市，BCL-2抑制剂未获批相关适应症且需全自费，传统免疫化疗疗效欠佳，临床亟需新型有效治疗手段打破困局。 2 BGB-16673核心解析：机制、疗效与安全优势 作为新一代BTK靶向药物，BTK靶向蛋白降解剂（BTK-CDAC）BGB-16673凭借全新作用机制与卓越临床表现，为耐药慢淋患者带来新希望，其核心优势需从机制、疗效、安全性三方面深入解读。 # 作用机制：创新降解模式，突破传统抑制瓶颈 与传统共价或非共价BTK抑制剂通过阻断酶活性发挥作用不同，BGB-16673采用全新的蛋白降解机制——利用细胞自身的泛素化蛋白酶体途径实现BTK靶蛋白的彻底清除。其具体作用过程为：作为小分子靶向药物，BGB-16673通过共价结合方式，与野生型或耐药突变型BTK及E3泛素化连接酶形成三元复合物，使BTK靶蛋白被标记上E3泛素标签，进而被26S蛋白酶体识别并降解；而BGB-16673本身则从复合物中解离，进入下一个降解循环，实现持续催化作用。这一创新机制从根源上解决了耐药突变导致的结合失效问题，对Cys-481、PLCG2突变等耐药类型均能发挥作用，突破了传统抑制剂的作用局限。 # 临床疗效：高应答率+广泛覆盖，适配耐药场景 BGB-16673的临床疗效已通过早期研发数据充分验证，尤其在复发难治性场景中表现突出： 单药疗效卓越：在针对既往接受过共价BTK抑制剂治疗的复发/难治性CLL/SLL患者的研究中，目标剂量200mg每日一次治疗时，客观缓解率（ORR）高达93.8%（15/16），展现出强效的肿瘤控制能力； 耐药患者全覆盖：凭借独特降解机制，对传统BTK抑制剂耐药的突变型患者仍能有效应答，填补了耐药后治疗空白； 研究设计保障获益：正在开展的BGB-16673-303三期临床试验为3期、开放性、随机研究，计划入组约150例患者，以1:1比例随机分配至BGB-16673治疗组或研究者选择的免疫化疗组（苯达莫司汀联合利妥昔单抗等方案），且化疗组患者疾病进展后可交叉至BGB-16673组，最大程度保障患者治疗权益。 # 安全性：毒性可控，适配长期治疗需求 BGB-16673在临床研究中展现出优异的安全性特征，完全满足慢淋患者长期治疗的需求： 无严重致命风险：截至2024年9月数据，未发现治疗相关死亡案例； 心脏毒性极低：避免了传统BTK抑制剂常见的房颤、高血压等心血管不良反应，显著提升了用药安全性； 整体耐受性良好：未出现严重影响治疗持续的不良反应，患者可长期规律用药，保障治疗连续性。 3 慢淋现有核心治疗药物与耐药后选择 除BGB-16673外，目前临床应用的慢淋核心治疗药物及耐药后可选方案如下，供患者与医生参考： 传统BTK抑制剂：包括共价抑制剂伊布替尼、泽布替尼等，为初诊及复发患者的基石治疗，但存在耐药风险；非共价抑制剂匹妥布替尼已在美国获批，国内暂未获批用于CLL/SLL治疗； BCL-2抑制剂：在复发难治慢淋中疗效确切，但国内未获批相关适应症，需全自费使用，经济压力较大； PI3K抑制剂：曾用于联合利妥昔单抗治疗，但因安全性问题已在国内退市，可及性差； 免疫化疗方案：如苯达莫司汀联合利妥昔单抗、大剂量甲泼尼龙联合利妥昔单抗等，用于耐药后治疗但疗效欠佳； 细胞治疗：如CAR-T细胞疗法，为耐药患者提供了额外选择，但目前应用仍相对有限。 4 诊疗核心原则：精准应对耐药的关键建议 结合临床实践经验与研究进展，范磊教授为慢淋患者，尤其是BTK抑制剂用药及耐药人群提出以下诊疗建议，助力精准治疗： # 警惕耐药信号，及时就医评估 正在使用BTK抑制剂的患者，若出现淋巴细胞持续增多、淋巴结增大等疾病进展表现，需高度怀疑耐药可能，及时前往专业医院就诊，通过相关检测明确是否存在耐药突变； # 选择多学科协作中心 慢淋诊疗需血液科、病理科等多学科协作，完成病理检测、流式细胞分析、影像学评估等全面检查，建议选择具备丰富慢淋诊疗经验的综合性医院或专科中心； # 重视临床试验机会 对于耐药患者，参与高质量临床试验是获得前沿治疗的重要途径，如BGB-16673-303研究，为耐药患者提供了高效低毒的治疗选择，入组患者需满足年龄≥18岁、经2018 iwCLL标准确诊、既往接受过共价BTK抑制剂治疗、器官功能良好等条件； # 完善就诊资料准备 计划参与临床试验的患者，需携带既往病理报告、流式细胞检测结果、全身CT/PET-CT影像资料及近期血常规、肝肾功能检查报告，以便医生高效完成筛选评估，提高入组成功率； # 理性看待新型疗法 BTK靶向蛋白降解剂等新型药物的研发为耐药患者带来了革命性突破，但需在医生指导下根据自身病情、基因特征及治疗史选择合适方案，既不盲目排斥传统治疗，也不忽视前沿疗法的潜在获益。 范磊教授强调 慢淋作为慢性肿瘤，治疗目标已从单纯控制病情升级为长期生存与生活质量保障。BGB-16673等新型药物的出现，不仅破解了BTK抑制剂耐药的临床困局，更推动慢淋治疗向“精准降解、高效低毒”的方向迈进。在医患共同努力下，通过精准诊断、规范治疗与合理的临床试验参与，复发难治慢淋患者有望获得更优的治疗结局，医学的持续进步也将为这类疾病的治疗带来更多可能。 专家介绍 范磊 教授 江苏省人民医院 主任医师、博士研究生导师 江苏省人民医院血液科主任 中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员 中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组副组长 中国医师协会血液分会委员 江苏省医师协会淋巴瘤专委会主任委员 南京医学会血液分会 副主任委员 美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后 研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗 END 编辑：浦蝶  | 排版：悠然  | 审核：心怡 声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。 关于淋巴瘤之家 淋巴瘤之家是中国唯一覆盖全国范围的淋巴瘤患者组织，是国际抗癌联盟、国际淋巴瘤联盟、国际患者联盟、国际慢淋倡导网络的成员，以及国际华氏巨球蛋白血症基金会的合作伙伴。2011 年由霍奇金淋巴瘤康复病友洪飞创立，其多数工作人员为有过淋巴瘤经历的患者和家属，所以将“只有病友更懂你”作为“立家”之本，以提高病友战胜淋巴瘤的信心、共同康复为目标，以“让淋巴瘤不再成为生命的羁绊”为使命。在众多淋巴瘤权威医学专家，患者、学者、创新药研发企业们的支持下，淋巴瘤之家成为了被患者认可、提供暖心守护与贴心陪伴的家园。2025年，注册用户已经超过 15万人，每年新增用户超过 2 万人。 关注一下  抗瘤少走弯路

★关注，从此你的世界多点科学~大家·科技前沿 MASTERSgg王丽华上海大学材料生物学研究所执行所长、研究员，上海市三八红旗手孔华庭中国科学院上海高等研究院副研究员上海光源P2生物防护蛋白质晶体学线站运行负责人樊春海中国科学院院士上海交通大学化学化工学院院长，转化医学研究院执行院长在不可见之处，看见生命的秘密我们从未真正“看见”生命的全部结构，但生命的运作却从未停止：免疫细胞追踪入侵者、酶分子催化反应、受体蛋白传递信号、肌肉纤维收缩放松……这一切都在纳米级的微观世界中完成。而在这些微观事件背后，蛋白质是绝对的主角：它们不仅是生命的“执行者”，更是所有药物真正的“目标”。 要理解致病机制、设计药物或改造生命系统，我们必须知道：这些蛋白质在原子尺度上到底长什么样，它们的“形状”如何决定功能，药物又是如何在其中找到锁孔的。 这些都是结构生物学要解决的问题。而在破解蛋白质结构的“武器库”中，最闪耀的一件就是位于上海张江科学城的国家大科学装置——上海同步辐射光源（SSRF，简称“上海光源”）。在这里，电子以接近光速飞驰，释放出超强的X射线。它们像一束束精准的“分子探照灯光”，穿透晶体，把生命最隐秘的结构揭露出来。从病毒蛋白、膜蛋白，到药物靶点、复杂复合体，上海光源正在为基础科学和创新药物研发提供关键支撑。 如今，越来越多具有全球影响力的创新药物——如百悦泽、百泽安、华堂宁、罗米司韦、先诺欣、乐睿灵等——都与结构研究密切相关，其中有相当一部分研究正是在上海光源这样的同步辐射装置中取得关键突破的。 本文将带你走进上海光源，看看它如何揭开生命的结构秘密，又为何被称为“中国创新药的隐形发动机”。 与张江“科学之门”遥相呼应的“鹦鹉螺”：上海光源生命的“纳米机器”蛋白质与结构之谜生命世界，其实是“蛋白质世界”。从头发到肌肉，从血红蛋白到胰岛素，从免疫系统里的抗体到调节情绪的部分神经递质……几乎所有生命活动的“执行者”，都是蛋白质。 酶，是化学反应的“催化工”，让细胞里的复杂反应在常温常压下飞快进行；载体蛋白，则是负责把氧气、营养和废物快递到位的“快递员”；激素类蛋白，是身体内的信息“调解员”，调节生长、代谢、情绪；抗体，则是免疫系统的“巡逻警察”，识别并消灭入侵的病毒和细菌。 可以说，“脱氧核糖核酸（DNA）决定蓝图，蛋白质负责施工”。如果把生命比作一座城市，DNA 是图纸，蛋白质是建筑工人、电工、运输车、信号灯和警察的总和。 结构决定命运。同样是由20多种氨基酸“串珠”而成，不同蛋白质却能完成天差地别的工作，关键就在于它们的三维结构。蛋白质就像一根长长的珠链，会在水中自动盘绕、折叠，形成螺旋、折叠片，再继续折成精巧的“立体积木”。这套折叠出的三维形状，决定了它能和谁结合、做什么工作。一个经典例子是血红蛋白：四个亚基像四瓣花，每瓣里都有一个“血红素”夹住铁离子。正是这个立体结构，让氧气可以像“来去自如的客人”一样，在肺和各个组织之间自由上下车。如果结构出了问题，比如单个氨基酸突变导致折叠改变，就可能引发严重疾病（如镰状细胞贫血症）。所以，想真正理解生命如何运转、疾病为何发生，就必须以原子级分辨率看清蛋白质结构。这正是“结构生物学”的任务。看清蛋白质原子级的世界，需要怎样的一束光？你可能会问：显微镜已经很厉害了，为什么还要同步辐射光源？ 可见光波长的大致范围是400~700纳米，而蛋白质里原子之间的距离只有0.1纳米左右，相差几千倍。波长太长，就像拿一根粗绳子去探索一条发丝，完全“模糊一片”。要看清原子级的细节，需要波长非常短的X射线，而且还得极亮、极稳定、方向整齐——这对光提出了极高要求，普通X射线很难做到。 这时就轮到我们的同步辐射光闪亮登场。同步辐射光是这样产生的：把电子加速到接近光速，让它们在巨大的圆形储存环里绕圈飞奔，每当电子因磁铁而“拐弯”，就会像汽车急转弯一样，甩出一道极亮的X射线。这些光束具备三个关键特点：亮度极高——比传统X射线源亮上万亿倍；方向性好——像激光一样笔直，利于精确照射小晶体；波长可调——可以根据实验需求精确选择能量。上海光源就是这样一台“超级灯塔”：储存环周长约432米，电子能量约3.5 GeV，是中国大陆第一台第三代同步辐射光源。从储存环射出的强X射线，还要经过一系列光学元件“整形”“聚焦”，再送到不同学科的实验站以供使用，这一整套系统就叫光束线。 在结构生物学方向，上海光源已经建成多条生物大分子晶体学线站，如：BL02U1、BL18U1、BL19U1是高通量蛋白质晶体结构线站，适合常规晶体和药物筛选；BL17UM是微晶体/膜蛋白线站，可用微米甚至亚微米光斑解析难结晶的膜蛋白和小晶体；BL10U2是P2生物防护蛋白质晶体学线站，适合病原微生物的晶体解析。这些线站是研究蛋白质结构的“利器”：很多体积只有几微米、在普通实验室根本测不出的小晶体，在这里都能“拍”出清晰的结构。 P2生物防护蛋白质晶体学线站（BL10U2）的外观和内部设备从一颗蛋“走进”上海光源在上海光源，一颗普通鸡蛋清里的蛋白质，也能被“看个底朝天”。以溶菌酶为例，我们来走一遍流程。 提取高纯度蛋白质 溶菌酶广泛存在于鸡蛋清中，具有溶解细菌细胞壁的能力，是一种安全的天然“防腐剂”。在实验室里先对蛋清做过滤、离心去杂质；再通过盐析、层析等方法，将杂蛋白分离出去；最终得到浓度大于10 mg/mL、纯度超过95%的目标蛋白。这一步就像在嘈杂的人群中，把“溶菌酶”这位主角请出来。 让蛋白长成“小晶体”游离在溶液中的蛋白质相当于“水里的分子汤”，排布完全没有规则。要用 X 射线看清它们的结构，需要让它们“排队站好”——这就是蛋白质结晶的目的。科研人员会将蛋白溶液与结晶试剂混合，让环境中的盐度、pH值、沉淀剂浓度缓慢变化，使得蛋白质分子像雪花凝结一样，在显微镜下慢慢长成规则晶体。一块好的蛋白晶体，需要具备：晶体足够完整、无裂纹；晶格有序，分子排列整齐；体积适中或可被微米光束“精准照射”。有时科学家会尝试几百甚至上千种条件，才能长出一块像样的晶体。 把晶体送上上海光源的“舞台”得到晶体之后，样品会被装在细小的支架上，迅速冻到接近绝对零度，以降低X射线照射造成的辐射损伤。然后，科研人员把晶体送上上海光源的蛋白质晶体学线站，比如BL02U1或BL10U2，调整X射线能量和光斑大小，让光刚好覆盖晶体；控制精密的“转台”缓慢转动晶体；探测器在每一个角度上记录下一帧衍射图。现代线站通常可以实现自动上样、自动对位和自动数据采集，大幅提升测量效率，有的线站甚至能在一小时内处理上百组样品数据。 从“星空图”到结构模型衍射图像看起来有点像宇宙星空：一片黑背景上点缀着密密麻麻的白点。科学家会把这些数据输入专业软件，利用傅里叶变换等数学工具，将其转化成蛋白周围的电子密度云图，然后在云图中“拼模型”——把氨基酸一节节放进去，反复调整匹配，最终得到原子级分辨率的三维结构。至此，肉眼看不见的蛋白质，从鸡蛋清“走”到了上海光源的光束线下，又从一堆衍射斑点中，变成了屏幕上可旋转、可放大的立体结构。上海光源撑起的结构生物学“森林”2019年底，新冠疫情暴发。科研人员需要在最短时间内搞清楚：新冠病毒的关键蛋白长什么样，哪些位置可以成为药物和抗体的“抓手”。 面对突如其来的公共卫生事件，上海光源在原本停机维护的状态下紧急重启，开通新冠研究绿色通道，快速恢复加速器和晶体学线站运行，优先保障大分子晶体学线站供相关课题组使用，并全程协助数据采集与处理。这意味着，科研团队可以第一时间拿到高质量结构数据，为全球抗疫争取宝贵时间。 在这场“分子级战争”中，上海光源的几条蛋白质晶体学线站几乎是24小时连轴转，帮助科学家迅速获得了一批关键结构：新冠病毒主蛋白酶与抑制剂复合物结构——为开发针对病毒复制必需酶的药物提供了三维蓝图；刺突蛋白（S蛋白）、核衣壳蛋白（N蛋白）以及多种非结构蛋白的高分辨率结构——帮助弄清楚病毒如何入侵细胞、如何组装与复制；还解析了多种候选小分子药物、单克隆抗体与靶点蛋白的复合物结构，为后续进入临床试验的药物设计提供结构依据。可以说，“看见”病毒蛋白的三维形态，是我们从“被动挨打”转向主动设计药物的关键一步，而上海光源正是那台让病毒现原形的“显微镜”。 新冠的研究只是一个缩影。自2009年开放运行以来，上海光源在结构生物学方面的贡献远不止如此。目前，上海光源已经解析了上万蛋白结构，相关研究成果在《自然》（Nature）、《科学》（Science）、《细胞》（Cell）等权威期刊上发表了一百多篇论文。利用晶体学线站和高性能膜蛋白线站，科学家解析了多种G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道及复杂膜蛋白结构，为心血管疾病、神经系统疾病的药物开发奠定基础。在病毒研究方面，从禽流感、埃博拉、寨卡到基孔肯雅和新冠，一系列病毒蛋白结构在此“亮相”，支撑着我国重大传染病防控研究的长期布局。这让上海光源逐步成长为国内外结构生物学家“排队打卡”的重要平台。很多你在新闻里看到的“重大原创新药”“揭示某疾病关键机理”的报道背后，其实都有同步辐射蛋白晶体学的一份功劳。 由左至右: 1）高纯度溶菌酶的提取纯化; 2）溶菌酶晶体; 3）溶菌酶晶体的“星空”衍射图像; 4）像意大利面的溶菌酶蛋白结构模型上海光源: 中国创新药的“隐形发动机”传统药物开发有点像“到处试钥匙”：在体外或动物实验里，试各种化合物，看哪一个凑巧有效。而有了蛋白质的三维结构，我们就可以在计算机中先“看到锁长什么样”；然后设计能够紧密扣合活性位点的“小分子钥匙”；再进行虚拟筛选和优化，大幅提高命中率和效率。上海光源既不生产药物，也不直接治疗疾病，却是创新药产业链的最核心基础设施之一。 它像创新药高速公路上的“涡轮引擎”一样加速靶点结构解析、药物设计与优化。在全球创新药竞争不断加速的背景下，中国涌现出一批具有国际影响力的重大原创药物，例如百济神州的抗癌新药百悦泽、一线治疗PD-1抗体百泽安，华领医药的全球首创糖尿病新药华堂宁，清华大学研发的新冠中和抗体罗米司韦，中国科学院上海药物研究所研发的新冠药物先诺欣和广州医科大学研发的新冠药物乐睿灵等。它们中的许多药物研发过程都离不开结构生物学的支撑，而上海光源正是这些药物设计背后重要的基础设施。百悦泽是中国首个获得美国食品药品管理局（FDA）完整批准的原创抗癌药物，是一种高度选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK抑制剂设计中最难的一点是：避开表皮生长因子受体（EGFR）、白细胞介素-2诱导型酪氨酸等激酶的“旁路结合”，以减少副作用。 为了实现更精准的靶向，研究人员需要解析BTK激酶结构，观察抑制剂与BTK活性位点三维口袋中的关键相互作用，并通过上海光源晶体学反复验证分子改造效果。这类基于结构的优化，直接促成了百悦泽优于第一代BTK抑制剂（如伊布替尼）的选择性和安全性。 2024年百悦泽全球销售额达26.44亿美元，同比增长105%，2031年将增长至112亿美元左右，年复合增长率达21%。百泽安信迪利单抗适用于多癌种免疫治疗，2025年预测全球市场规模达40亿美元，是中国使用最广泛的PD-1抗体之一，被纳入医保，参与多项国际多中心临床试验。 从百悦泽到百泽安，再到先诺欣和乐睿灵，中国创新药之所以能够“加速跑”，很大程度上得益于包括上海光源在内的国家大科学装置所构建的结构生物学基础设施体系。 上海光源支撑中国创新药取得辉煌成就从“利器”到“新光源时代”今天的上海光源，已经运行十五年有余，为两万多个用户课题提供过实验支撑，成为长三角乃至全国科技创新的重要“光源引擎”。更令人期待的是上海光源二期工程的新线站陆续建成投用。 BL17U1升级为BL02U1，光子通量和聚焦性能显著提升；BL17UM高性能膜蛋白线站让我们有能力“看清”更难对付的目标蛋白；BL10U2 P2生物防护蛋白质晶体学线站可以让我们直接研究传染性病原体的结构；新增多条兼具蛋白晶体学与材料微结构分析能力的光束线，如BL03HB Laue微衍射线站，使生命科学与材料科学更紧密交织。“上海光源”与“合肥光源”等装置的联动，推动我国迈向第四代光源时代，为下一代结构生物学和生命科学研究夯实基础。未来更高亮度、更短脉冲的光源（第四代光源）将让我们有能力解析更复杂、更难结晶的大型蛋白机器，更清晰地观看蛋白质在真实“工作场景”中的形变与互动。 在可以预见的未来，我们仍将面临新的疾病挑战，也将持续寻找更安全有效的药物、更高效的能源材料、更智能的功能分子。每当科学家把一支支微小的蛋白晶体送入上海光源的光束之中，都是在为人类的健康与福祉点亮一盏新的“分子之灯”。 上海光源，正在用一道看不见的光，帮助我们看见生命最隐秘的结构秘密，也让更多“从结构出发”的创新走进现实。-本文刊载于《世界科学》杂志2025年第12期“大家·科技前沿”栏目；文章根据笔者在上海市科学技术普及志愿者协会主办的“海上科普讲坛”上的报告撰写而成-返回搜狐，查看更多