Cell Metab丨肖玲等发现棕色脂肪中m⁶A mRNA甲基化通过前列腺素信号独立于UCP1调节全身胰岛素敏感性

棕色脂肪组织（BAT）因其通过解偶联蛋白1（UCP1）产生热量，被视为治疗和预防肥胖及相关代谢疾病的重要研究对象。研究显示，冷刺激激活的BAT可通过能量消耗减少体脂，改善超重和肥胖个体的心脏代谢健康。不仅如此，BAT还通过分泌多种有益因子（如肽类、蛋白质、脂质、miRNA等）对全身代谢产生积极影响，其中一种被称为“BAT lipokine”的脂质因子尤为重要，它与胰岛素敏感性、葡萄糖耐量及炎症调节密切相关。

m6A（N6-甲基腺嘌呤）是RNA中常见的内部甲基化修饰，存在于真核生物的mRNA和非编码RNA中，并在RNA剪接、翻译、稳定性和降解等过程中发挥重要作用。m6A修饰与干细胞分化、肿瘤发生、免疫调控及代谢紊乱等过程都有密切联系。尽管已知m6A在棕色脂肪产热中发挥重要作用，但其是否通过调控BAT分泌的"BATokine"影响全身代谢尚未明确。

2024年9月9日，哈佛医学院及Joslin糖尿病研究中心的Rohit N. Kulkarni教授团队在《Cell Metabolism》期刊发表了一项研究，揭示了m6A修饰在棕色脂肪中的新机制。研究通过基因组学、甲基化组学及脂质组学等多组学手段，首次揭示了：由甲基转移酶14（METTL14）介导的m6A修饰通过负向调控BAT中前列腺素合成酶的表达，抑制了前列腺素PGE2和PGF2α的合成；敲除BAT中的METTL14显著提高了PGE2和PGF2α的水平，从而改善了胰岛素敏感性，促进了白色脂肪棕色化，并降低了肥胖小鼠的体重；揭示了PGE2和PGF2α作为新型胰岛素增敏剂的分子机制。

研究者通过检测不同胰岛素抵抗小鼠模型中BAT的m6A甲基转移酶水平，发现胰岛素抵抗小鼠BAT中METTL14高表达，提示其与胰岛素敏感性呈负相关。进一步通过特异性敲除小鼠BAT中的METTL14，结果显示，敲除后小鼠全身多种代谢组织的胰岛素敏感性显著提升。这表明，METTL14的缺失能够通过BAT与其他代谢组织的相互作用改善胰岛素敏感性，且不依赖于UCP1的产热功能。

脂质组学分析显示，在METTL14缺失的小鼠棕色脂肪组织中，PGE2和PGF2α的水平显著升高。进一步研究表明，这两种前列腺素能够显著增强代谢细胞的胰岛素敏感性。在肥胖小鼠模型中注射PGE2和PGF2α，表现出胰岛素增敏及抗肥胖的效果，并伴随白色脂肪组织的棕色化现象。值得注意的是，肥胖及胰岛素抵抗患者体内的PGE2和PGF2α水平与胰岛素敏感性呈显著正相关。机制研究揭示，PGE2和PGF2α通过特异性GPCR介导的信号通路，抑制AKT磷酸酶的活性，从而提高胰岛素敏感性。

该研究结合基因组学和m6A甲基化组学，发现METTL14的缺失通过降低m6A甲基化水平，增强了前列腺素合成酶基因的稳定性，增加了其表达。综上所述，该研究揭示了m6A通过调控前列腺素在棕色脂肪中的合成，进而影响全身代谢的新机制，拓展了m6A及其他表观遗传修饰在代谢调控中的研究思路。