极光激酶抑制剂诱导胃癌类器官衰老削弱巨噬细胞免疫反应

2024年7月，瑞金医院普外科和上海消化外科研究所的于颖彦教授在《Cancer Letters》上发表了一篇题为“Drug-induced senescence by aurora kinase inhibitors attenuates innate immune response of macrophages on gastric cancer organoids”的研究论文。这项研究主要探讨了极光激酶抑制剂如何通过诱导胃癌类器官的衰老，削弱巨噬细胞的天然免疫反应。

研究显示，弥漫型胃癌（DGC）以其侵袭性强、易转移和预后差而闻名，而研发针对这种癌症的药物有其重要性。研究团队使用患者来源的类器官（PDO）筛选了一系列小分子激酶抑制剂，重点关注不同胃癌亚型的药物敏感性差异。结果表明，肠型胃癌（IGC）对多种激酶抑制剂敏感，而DGC则表现出显著的耐药性。特别是，DGC在极光激酶抑制剂巴拉塞替和达努塞替治疗后显示出药物诱导的细胞衰老特征，如细胞体积增大、多核巨细胞形成和衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-GAL）染色增强。

进一步研究发现，衰老的肿瘤细胞会分泌大量的趋化因子MCP-1/CCL2，这些因子可吸引单核巨噬细胞聚集并诱导其向M2型极化，削弱了巨噬细胞的天然免疫功能。通过对胃癌单细胞测序数据集的分析，发现高表达MCP-1/CCL2的细胞主要富集在ROS通路、蛋白质分泌通路、EMT通路和炎症反应通路中。对巨噬细胞亚群的分析显示，M2极化的巨噬细胞中MCP-1/CCL2的表达比例最高。

为了进一步验证这一发现，研究人员在DPDO和巨噬细胞共培养体系中加入了MCP-1，结果显示LDH释放量显著降低，说明MCP-1/CCL2的增加削弱了巨噬细胞的肿瘤杀伤能力。当使用siRNA干扰巨噬细胞表面CCR2受体表达时，MCP-1/CCL2对巨噬细胞的趋化作用显著减弱。

这项研究揭示了一种新型的免疫抑制机制，提出在弥漫型胃癌治疗中，可以考虑使用AURKi联合衰老细胞清除的序贯疗法。这一发现不仅为弥漫型胃癌的治疗提供了新思路，也为其他类型肿瘤的潜在治疗策略提供了借鉴。