The concept of visual enzyme inhibition-electrophoresis titration (EI-ET) was proposed for design of moving reaction boundary based portable EI-ET chip device without use of traditional optical detector and power supply. Theoretical results revealed that a series of enzyme inhibition and kinetic parameters could be obtained via an EI-ET run. As a proof of concept, horseradish peroxidase and Cu(I) were respectively chosen as model enzyme and inhibitor for the experiments of EI-ET. The experiments demonstrated the successful screening of enzyme inhibitor and validated the EI-ET theory. Particularly, EI-ET method had many merits, e.g., real direct visual detection, phone-like portability, extreme simplicity and low-cost in contrast to traditional ELISA. In addition, the EI-ET method had high specificity, sensitivity (0.3 ng/mL), recovery (>85 %) and stability (<7.6 %). The EI-ET concept opens multi-windows for development of portable electrophoresis, titration and enzyme assay devices, and shows potentials to visual drug screening, enzyme inhibition kinetics sensing and portable clinical diagnosis as well as inhibitor/activator analysis.

2025-11-01·Movement Disorders Clinical Practice

Opicapone in Parkinson's Disease on Levodopa‐Carbidopa Intestinal Gel Treatment: A Pilot, Randomized Study

Article

作者: Raho, Emanuela Maria ; Antonioni, Annibale ; Gozzi, Andrea ; Antenucci, Pietro ; Maistrello, Lorenza ; Tecilla, Ginevra ; Capone, Jay Guido ; Colucci, Fabiana ; Casetta, Ilaria ; Sensi, Mariachiara

ABSTRACT:

Background:

Levodopa‐carbidopa intestinal gel infusion (LCIG) is an effective therapy for advanced Parkinson's disease (PD). Opicapone (OPC) is an enzyme inhibitor that enhances the bioavailability of levodopa in the brain.

Objectives:

This study evaluates the effect of Opicapone addition in PD‐LCIG patients, assessing its impact on motor fluctuations and dyskinesias. Secondly, the study analyses the impact of OPC on non‐motor symptoms, LCIG dosage, and peripheral neuropathy.

Methods:

In this pilot study, 22 PD patients on LCIG were randomized to receive OPC or not, based on persistent or reemergent fluctuations. The Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS‐UPDRS), Unified Dyskinesia Rating Scale (UDysRS), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), electroneurography (ENG), LCIG doses, homocysteine, vitamin B12, and folic acid levels were measured at baseline (T0) and after 12 months (T1).

Results:

Eleven patients added OPC (addOPC group), while 11 maintained standard treatment (nOPC group). At baseline, both groups had similar disease duration and severity. At T1, the addOPC group showed significant: (i) improvement in motor fluctuations evaluated by the MDS‐UPDRS part IV; (ii) reduction in dyskinesias (UDyRS); (iii) decrease in LCIG infusion rate; (iv) improvement in motor and non‐motor symptoms (MDS‐UPDRS parts I‐III); (v) increase in Vitamin B12. No significant differences were observed in the ENG data, and no serious adverse events occurred. Four addOPC patients (36%) discontinued OPC after 15 ± 2 months, mainly due to hallucinations.

Conclusions:

OPC addition appeared well tolerated and beneficial in reducing motor fluctuations, dyskinesia, and LCIG dose. Randomized controlled trials are needed to confirm these findings.

2025-09-22·JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS

Article

作者: Başar, Yunus ; Yenigün, Semiha ; Özen, Tevfik ; Behçet, Lütfi ; Demirtaş, İbrahim ; İpek, Yaşar

Abietatrien-3β-ol (ATO) was isolated from the aerial part of the Nepeta italica subsp. italica methanol-chloroform extract and studied antioxidant, enzyme inhibition, and DNA protection activities. The plant extract was fractionated by silica gel column chromatography using four different solvents. After the active chloroform fraction was divided into six subfractions under the guidance of bioactivity, ATO was isolated from the fourth active subfraction. The molecular structure of ATO was determined by the NMR techniques and confirmed with literature data. In the antioxidant test, ATO showed excellent DPPH˙ (IC₅₀-1.18 ± 0.11 µg/mL), ABTS˙⁺ (IC₅₀-1.82 ± 0.00 µg/mL), metal chelating (IC₅₀-2.90 ± 0.05 µg/mL), superoxide anion scavenging (IC₅₀-11.59 ± 0.27 µg/mL), reducing power (A_0.5-21.09 ± 1.42 µg/mL), H₂O₂ (A_0.5-57.81 ± 4.54 µg/mL), and phosphomolybdenum reducing (A_0.5-124.23 ± 0.69 µg/mL) activities when compared to standards. The DNA protection potential was also found to be strong in Form I (47.89%) and Form II (4.56%) formations. ATO had high inhibitions in AChE (IC₅₀-1.25 ± 0.04 µg/mL), BChE (IC₅₀-1.26 ± 0.03 µg/mL), lipase (IC₅₀-7.58 ± 0.27 µg/mL), and tyrosinase (IC₅₀-9.60 ± 0.03 µg/mL). In molecular docking studies, ATO had a high binding affinity with α-amylase (-8.80 kcal/mol), tyrosinase (-8.10 kcal/mol), and urease (-8.10 kcal/mol) enzymes. In addition, by detailing the interaction of ATO with key enzymes that give the best interactions through molecular docking studies, with molecular dynamics studies, and by performing ADMET and DFT calculations, it was tried to explain that it could be a suitable drug candidate. In light of these studies, ATO is thought to be an effective enzyme inhibitor and a protective molecule against oxidation with its active antioxidant properties.

项与酶抑制剂 (和其瑞医药) 相关的新闻（医药）

2025-11-28

·Cell Culture

药物发现：靶点与受体决定药物的成败

在药物研发的漫长征途上，靶点与受体的研究是决定成败的 “第一块基石”。《Drugs: From Discovery to Approval》第二章深入剖析了这一核心环节，揭示了药物从 “精准识别” 疾病元凶到 “精准干预” 病理过程的底层逻辑。就像锁与钥匙的精准适配，疾病靶点是导致病理异常的 “故障锁”，而药物分子则是量身定制的 “治疗钥匙”—— 只有找对锁、配好钥匙，才能实现真正的 “药到病除”。本文将基于章节核心内容，拆解靶点与受体的研究逻辑、技术方法与应用价值，带大家看懂精准医疗的源头创新。一、药物发现的底层逻辑：从医疗需求到靶点锁定药物发现绝非盲目筛选，而是一套以 “临床需求为导向、靶点验证为核心” 的系统工程。其核心流程如同侦探破案，需先锁定真凶，再准备致命武器。1. 医疗需求：药物研发的起点与方向任何药物研发都始于未被满足的临床需求。研发团队需综合评估三大核心因素：一是疾病的发病率与危害程度，比如高致死率的癌症、高患病率的心血管疾病等；二是现有治疗的局限性，例如传统药物副作用强、疗效不佳或耐药性问题；三是技术可行性与市场潜力，结合企业核心技术、专利布局和资金实力，确定研发方向。从全球市场数据来看，2001 年全球销售额排名前三的治疗领域分别是抗溃疡药、胆固醇调节剂和抗抑郁药，三者占据了 TOP10 治疗领域销售额的 49%。这些领域的持续热门，正是源于庞大的临床需求 —— 随着生活方式改变，消化性溃疡、高血脂、情绪障碍等疾病的发病率持续攀升，为药物研发提供了明确的方向指引。2. 靶点识别：找到疾病的 “命门” 靶点是药物在体内的作用对象，绝大多数是蛋白质或糖蛋白，其本质是引发疾病的关键分子。除了创伤和感染性疾病外，几乎所有疾病都与基因异常相关 —— 基因变异会导致蛋白质结构或功能异常，进而引发细胞代谢紊乱、信号传导失控等病理过程。人类基因组计划的突破让靶点发现进入 “快车道”。人体约有 30000-40000 个基因，可编码数万种蛋白质，但目前上市药物仅针对其中约 500 个靶点，这意味着靶点发现仍有巨大的蓝海市场。当前主流的靶点识别技术主要有三类：放射性配体结合技术：经典的靶点筛选方法，将高特异性配体标记放射性同位素，与组织样本混合后，通过分离结合的受体 - 配体复合物，克隆并解码靶点的核苷酸序列，从而确定靶点身份。DNA 微阵列技术：又称基因芯片，可同时分析数千个基因的表达水平。通过对比健康细胞与病变细胞的基因表达差异，快速锁定与疾病相关的目标基因，进而找到对应的蛋白质靶点。例如，在肿瘤研究中，通过基因芯片可发现癌细胞中异常高表达的蛋白，成为潜在治疗靶点。表达序列标签与计算机模拟：利用互补 DNA 的短序列标签（ESTs）扫描蛋白质编码基因，再通过计算机 “threading” 技术，对比已知蛋白质的三维结构和理化性质，预测新靶点的功能与结构。这些技术的应用，让靶点发现从传统的 “大海捞针” 转变为 “精准定位”，大幅提升了研发效率。3. 靶点验证：确认 “真凶” 身份找到潜在靶点后，必须通过严格验证确认其与疾病的直接关联 —— 这是避免研发走弯路的关键一步。如果靶点验证不充分，后续所有研发投入都可能白费。靶点验证需回答三个核心问题：该靶点的生理功能是什么？它参与哪些疾病通路？针对该靶点的药物可能达到怎样的治疗指数（疗效与毒性比）？验证方法主要分为两类：体外验证：基于细胞或组织的实验，研究靶点与潜在药物配体结合后的生化反应，监测离子浓度、酶活性、基因表达等参数，明确靶点的功能特征。体内验证：利用动物模型（如基因敲除小鼠）研究靶点在活体中的作用。例如，通过敲除与肿瘤相关的 p53 基因，观察小鼠是否更容易发生肿瘤，从而验证 p53 蛋白作为肿瘤靶点的有效性。近年来，计算机模拟验证也逐渐兴起，通过对比新靶点与已知靶点的序列同源性，预测可能的配体结合位点，为后续药物设计提供参考。二、靶点的核心类型：疾病通路的关键节点药物靶点主要分为三大类，它们如同疾病通路中的关键开关，调控着人体的生理与病理过程。1. 酶：生化反应的 “催化剂” 酶是体内催化生化反应的蛋白质，其活性异常是许多疾病的根源。例如，环氧合酶（COX）过度激活会引发炎症反应，HMG-CoA 还原酶活性过高会导致胆固醇合成增加，而酪氨酸激酶异常激活则与肿瘤发生密切相关。针对酶靶点的药物主要通过抑制或激活酶活性发挥作用。例如，阿司匹林通过抑制 COX-1 和 COX-2 的活性，减少前列腺素合成，从而实现抗炎止痛；他汀类药物（如阿托伐他汀）则特异性抑制 HMG-CoA 还原酶，降低胆固醇水平；伊马替尼（格列卫）通过抑制酪氨酸激酶，治疗慢性髓系白血病。2. 细胞内受体：细胞核的 “信号接收器” 这类受体位于细胞 cytoplasm 或细胞核内，需药物穿透细胞膜（脂质双分子层）才能结合。因此，作用于这类靶点的药物通常具有疏水性，或需与疏水载体结合才能进入细胞。细胞内受体多与激素相关，例如糖皮质激素受体、雌激素受体等。药物与受体结合后，会影响基因转录过程，调控蛋白质合成，进而发挥治疗作用。例如，乳腺癌治疗药物他莫昔芬，通过与雌激素受体结合，阻断雌激素对癌细胞的增殖促进作用，达到抑制肿瘤生长的效果。3. 细胞表面受体：细胞通讯的 “桥梁” 细胞表面受体是目前最主要的药物靶点家族，超过 30% 的药物都针对这类靶点。它们位于细胞膜表面，负责接收细胞外的信号（如神经递质、细胞因子、药物分子），并将信号传导至细胞内，调控细胞功能。根据结构和功能，细胞表面受体主要分为三大超家族：G 蛋白偶联受体（GPCRs）：最庞大的受体家族，具有七次跨膜结构，与心血管疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病等密切相关。例如，降压药通过阻断血管紧张素受体（GPCRs 家族成员），扩张血管降低血压；抗组胺药通过阻断组胺受体，缓解过敏症状。离子通道受体：分为配体门控和电压门控两类，负责调控离子（如 Na⁺、K⁺、Ca²⁺）的跨膜运输。例如，癫痫治疗药物通过阻断钠离子通道，抑制神经元过度兴奋；硝苯地平等钙通道阻滞剂通过阻断钙离子内流，松弛血管平滑肌，降低血压。催化型受体：具有酶活性结构域，如酪氨酸激酶受体。药物与受体结合后，会激活或抑制其酶活性，调控细胞增殖、分化等过程。例如，治疗乳腺癌的赫赛汀，通过结合人表皮生长因子受体 2（HER2），抑制癌细胞增殖。三、药物与靶点的 “互动密码”：结合才能起效药物要发挥作用，必须与靶点发生特异性结合 —— 这一过程如同钥匙插入锁孔，需满足严格的 “适配原则”，同时通过特定作用方式调控靶点功能。1. 结合的三大核心原则特异性强：药物仅与目标靶点结合，避免与正常蛋白质相互作用，减少副作用。例如，选择性 COX-2 抑制剂（如塞来昔布）仅抑制炎症相关的 COX-2，不影响保护胃黏膜的 COX-1，从而降低胃肠道副作用。结合可逆：多数药物与靶点的结合是可逆的，避免永久损伤正常生理功能。当药物在体内代谢消除后，靶点可恢复原有功能，确保治疗的安全性。位点精准：药物需结合靶点的活性中心或关键功能区域，才能有效调控靶点功能。例如，酶抑制剂需结合酶的活性位点，阻断底物与酶的结合，从而抑制酶活性。2. 药物与靶点的作用方式根据对靶点功能的影响，药物主要分为三类：激动剂：激活靶点功能，开启有益的生化反应。例如，胰岛素是胰岛素受体的激动剂，结合受体后促进细胞摄取葡萄糖，降低血糖；肾上腺素是 β 受体激动剂，可升高血压、加快心率，用于心脏骤停急救。拮抗剂：阻断靶点功能，抑制异常的病理反应。例如，降压药氯沙坦是血管紧张素 II 受体拮抗剂，阻止血管紧张素 II 与受体结合，避免血管收缩；抗精神病药奥氮平通过阻断多巴胺受体，缓解精神分裂症症状。抑制剂：主要针对酶靶点，阻止其异常催化活性。除了前面提到的阿司匹林、他汀类药物外，奥美拉唑通过抑制胃壁细胞的质子泵（一种酶），减少胃酸分泌，治疗消化性溃疡。3. 结合力的来源：弱相互作用的协同效应药物与靶点的结合主要依赖氢键、范德华力等弱相互作用，而非强共价键 —— 这种设计既保证了结合的稳定性，又不会导致靶点结构不可逆破坏。氢键：由氢原子与电负性强的原子（如氧、氮）形成，是药物与靶点结合的重要作用力，可增强结合特异性。范德华力：分子间的微弱吸引力，虽单个作用力较弱，但多个范德华力协同作用，可显著提升结合稳定性。疏水作用：疏水性药物分子与靶点的疏水区域相互作用，常见于脂溶性药物与靶点的结合。以阿司匹林为例，其分子结构与环氧合酶的活性中心精准匹配，通过氢键和疏水作用结合后，阻断花生四烯酸进入活性中心，从而抑制前列腺素合成，发挥抗炎止痛作用。四、 assay 技术：筛选 “精准钥匙” 的核心工具找到靶点后，需通过生物检测技术（assay）筛选能与靶点有效结合的化合物 —— 这一过程如同在万千钥匙中找到能打开特定锁的那一把。1. assay 技术的核心逻辑构建模拟体内环境的实验体系，观察化合物与靶点的相互作用，通过量化数据判断化合物的有效性。例如，针对酶靶点的 assay，可通过检测底物消耗或产物生成的速率，评估化合物对酶活性的抑制或激活效果；针对受体靶点的 assay，可通过检测信号传导产物（如第二信使浓度），判断化合物与受体的结合活性。2. 常用 assay 方法荧光检测法：利用荧光标记的配体或底物，通过荧光强度变化反映化合物与靶点的结合程度或酶活性变化，具有灵敏度高、操作便捷的优势。发光报告系统：将荧光素酶等报告基因与靶点的信号通路关联，当化合物与靶点结合并激活信号通路时，报告基因表达产生发光产物，通过发光强度量化活性。细胞活性分析法：直接观察化合物对靶细胞的影响，例如肿瘤细胞增殖抑制率、细胞凋亡率等，更贴近体内实际作用场景。3. assay 技术的核心价值为药物优化提供量化数据支撑：通过 assay 可快速筛选大量化合物，获得 “命中化合物”（hits）；进一步通过 IC₅₀（半数抑制浓度）、EC₅₀（半数有效浓度）等参数，评估化合物的活性强度；同时可初步判断化合物的选择性，为后续优化提供方向。五、靶点与受体研究：药物研发的 “地基” 价值如果把药物研发比作盖大楼，靶点与受体研究就是 “打地基”—— 地基不牢，后续所有工程都将摇摇欲坠。其核心价值体现在三个层面：1. 决定研发成败的关键历史上无数药物研发失败的根源，都是靶点与疾病的关联不明确。例如，某款针对阿尔茨海默病的药物，因靶点选择错误，即使完成了临床前研究和临床试验，最终也因疗效不佳而宣告失败，耗费了数亿美元和十余年时间。而靶点验证充分的药物，研发成功率显著提升 —— 例如，针对 PD-1/PD-L1 靶点的免疫检查点抑制剂，因明确了 PD-1/PD-L1 通路与肿瘤免疫逃逸的关联，成为肿瘤治疗的重大突破。2. 提升药物的 “精准度” 与 “安全性” 靶点特异性越强，药物的治疗指数越高 —— 即疗效好、副作用小。传统药物常因靶点不明确或选择性差，导致 “杀敌一千，自损八百” 的副作用。而靶向药物通过精准作用于疾病靶点，可最大限度减少对正常细胞的影响。例如，针对 HER2 阳性乳腺癌的赫赛汀，仅对过度表达 HER2 的癌细胞发挥作用，对正常细胞损伤极小，显著提升了治疗的安全性。3. 连接基础研究与临床应用的桥梁靶点与受体研究将分子生物学、生物化学等基础研究成果，转化为可应用的治疗方案，让 “精准医疗” 从概念落地。例如，基因芯片技术发现的肿瘤特异性靶点，通过药物设计转化为靶向药物；CRISPR 技术验证的致病基因，为基因治疗提供了明确方向。这些技术的协同作用，推动了药物研发从 “广谱治疗” 向 “精准治疗” 的转型。结语：精准医疗的未来，始于靶点的精准发现药物研发的本质，是一场 “精准识别” 与 “精准干预” 的博弈。靶点与受体的研究，正是这场博弈的起点 —— 只有找对疾病的 “命门”，才能让后续的药物设计、临床试验少走弯路，最终实现 “药到病除” 的终极目标。随着基因组学、 proteomics、人工智能等技术的持续进步，靶点发现的效率将不断提升，更多未知靶点将被解锁；同时，药物与靶点相互作用的机制将被更精准地解析，为药物设计提供更清晰的指引。未来，基于靶点的个性化医疗、联合治疗等新范式将不断涌现，为人类对抗疾病提供更强大的武器。而这一切的起点，仍是对靶点与受体的深度探索 —— 只有读懂这把 “生命密码”，才能真正开启精准医疗的新时代。参考书籍：《DRUGS FROM DISCOVERY TO APPROVAL》附：Cell Culture书籍知识汇总细胞培养基础知识手册药品制剂生产工艺技术转移生物制品的质量控制与监管要求制药与生物技术行业的 GMP 审计生物制药生产的进展、趋势与挑战细胞培养生物工艺工程蛋白质层析：方法与实验方案生物制药研发中蛋白质的生物物理表征药物研发与上市全流程大家好，本公众号设有专门的CMC学习交流群，不定期在群里进行CMC知识直播分享，欢迎感兴趣的朋友扫码入群学习。

2025-11-25

·噬界真奇妙

【与噬俱进|FICAIM】决战多重耐药肺炎克雷伯菌——从耐药机制的分子迷宫到噬菌体联合疗法的临床突围

Ding, J., et al., Combating Klebsiella pneumoniae: from antimicrobial resistance mechanisms to phage-based combination therapies. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2025. 15: p. 1691215. 在全球公共卫生面临的诸多挑战中，多重耐药（MDR）肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）的蔓延无疑是最为紧迫的危机之一。作为医院内感染和社区获得性感染的主要病原体，KP不仅引起肺炎、尿路感染和菌血症，其耐药性的进化速度更是令人咋舌。特别是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的出现，使得传统的抗生素防线岌岌可危。本文基于2025年Ding等人发表的最新综述，深入剖析了KP耐药的六大核心机制——从药物靶点突变到异质性耐药的复杂网络，并全面评估了以噬菌体为核心的联合疗法（Phage-based combination therapies）的最新进展。无论是噬菌体与抗生素的协同增效，还是与抗菌肽、纳米载体的跨界融合，这些新兴策略正为我们描绘出一幅对抗超级细菌的全新蓝图。 01 危机前夜——全球流行病学与治疗困境肺炎克雷伯菌是一种革兰氏阴性机会性病原体，广泛存在于环境及人体胃肠道中。然而，其一旦进入血液循环，引发的菌血症致死率可高达20%至33%。流行病学数据显示，KP的威胁已呈现全球化与“全健康”（One Health）的特征：亚洲热点：在印度、巴基斯坦和越南等地，MDR与高毒力菌株共存的现象日益普遍。印度99.4%的分离株携带 blaOXA 变体。人畜共患：埃及的马源性KP表现出100%的头孢噻肟耐药性，且牛源性MDRKP对β-内酰胺类药物完全耐药，证实了家畜作为耐药基因库的危险性。全球蔓延：2023年欧洲抗微生物药物耐药性监测网络（EARS-Net）报告显示，CRKP菌血症发病率较2019年激增57.5%。中国CHINET监测网络同期数据显示，2023年CRKP检出率达10.8%，较十年前增长了1.6倍。面对如此严峻的形势，世界卫生组织（WHO）已将CRKP列为2024年“对人类健康构成最大威胁的耐药细菌”清单中的关键优先级病原体。传统疗法如多粘菌素、替加环素及新型酶抑制剂复方制剂（如头孢他啶/阿维巴坦，CAZ/AVI）虽仍是主力，但毒副作用大、疗效有限及耐药性的再次进化，迫使科学界寻找新的出路。 02 分子迷宫——肺炎克雷伯菌的多维耐药机制 KP之所以成为难以攻克的“超级细菌”，归因于其构建的一套多维、协同的分子防御网络。这不仅是单一基因的突变，更是涉及酶修饰、物理屏障、外排泵及群体感应的系统性工程。图1 抗菌药物耐药机制概述：(1) 药物靶点改变（β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类）；(2) 酶修饰（β-内酰胺类、氨基糖苷类、氯霉素类、大环内酯类）；(3) 抗菌药物渗透屏障（β-内酰胺类）；(4) 主动外排系统（β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、氨基糖苷类、染料类、表面活性剂类）；(5) 生物膜形成（β-内酰胺类、氨基糖苷类）。 1. 药物靶点的狡猾变异 (Alterations of Drug Target Sites) 细菌通过改变抗生素攻击的目标结构，使其“无的放矢”。青霉素结合蛋白（PBPs）的突变：PBPs是β-内酰胺类药物的靶点。研究发现，PBP3（由 ftsI 基因编码）的突变是导致CAZ/AVI耐药的关键。例如，L367Q突变或T-1-P-Y四氨基酸插入，均能显著降低抗生素与靶点的亲和力，从而逃避药物杀伤。核糖体的甲基化与突变：针对替加环素，KP通过S10蛋白（如Val57Leu突变）改变核糖体构象，阻碍药物结合。针对氨基苷类，ArmA甲基化酶可对16S rRNA的G1405位点进行甲基化，通过静电排斥和空间位阻效应，使细菌对除链霉素外的大多数氨基苷类药物产生广谱耐药。 DNA旋转酶与拓扑异构酶的重构：喹诺酮类药物依赖抑制DNA旋转酶（GyrA/GyrB）和拓扑异构酶IV（ParC/ParE）来阻断细菌DNA复制。KP通过在喹诺酮耐药决定区（QRDRs）发生关键突变（如GyrA-Ser83Ile），大幅降低药物结合力。虽然质粒介导的耐药基因（如 qnr）存在，但QRDR突变仍是高水平耐药的主导因素。脂质A（Lipid A）的修饰：作为多粘菌素的靶点，脂质A的电荷状态至关重要。KP利用双组分系统（如CrrA/B, PmrA/B, PhoP/Q）调控基因，通过添加L-Ara4N或pEtN基团，增加细胞膜正电荷，从而“同性相斥”排斥阳离子多粘菌素。 2. 酶介导的药物灭活 (Modified Enzyme-Mediated Inactivation) 这是KP最令人头疼的耐药手段。细菌产生各种酶来水解或修饰抗生素，使其在到达靶点前失效。 β-内酰胺酶：从经典的ESBLs（如CTX-M-15）到碳青霉烯酶（如KPC-2, NDM-1, OXA-48），这些酶能高效水解青霉素、头孢菌素甚至碳青霉烯类药物。氨基苷类修饰酶（AMEs）：通过乙酰化、磷酸化或核苷酸化修饰，使氨基苷类抗生素失去活性。 3. 铜墙铁壁般的渗透屏障 (Permeability Barriers) 荚膜多糖（CPS）：KP厚实的荚膜不仅是物理屏障，还能通过与LPS O-抗原的相互作用增强滞留，阻挡药物渗透。研究表明，抑制CPS合成（如使用异阿魏酸）可显著增加细菌对补体杀伤的敏感性。孔蛋白（Porins）的缺失：OmpK35和OmpK36是抗生素进入菌体的主要通道。KP通过突变或下调这些孔蛋白，直接切断药物的“补给线”，这是导致CAZ/AVI耐药的重要协同机制。 4. 主动外排系统 (Active Efflux Systems) KP配备了高效的“垃圾处理站”——外排泵，将进入菌体的药物泵出。其中，RND家族的AcrAB-TolC和OqxAB系统最为关键，它们具有极宽的底物特异性，能同时排出β-内酰胺类、喹诺酮类等多种药物，是多重耐药的重要推手。 5. 群体防御：生物被膜与持留菌 (Biofilm, Persisters & QS) 当KP形成生物被膜（Biofilm）时，其耐药性可比浮游状态提高1000倍。 EPS屏障：胞外聚合物（EPS）形成致密网状结构，物理阻隔大分子药物，并通过电荷吸附阻挡氨基苷类药物。持留菌（Persisters）：膜内存在处于代谢休眠状态的持留菌，它们不生长、不分裂，因此对靶向代谢过程的抗生素天然免疫，是慢性感染复发的根源。群体感应（QS）：细菌通过QS系统（如AI-2信号分子）“交流”情报，协调生物被膜的形成。抑制QS信号（如干扰LuxS酶）可导致生物被膜结构松散，成为潜在的治疗突破口。 6. 隐形杀手：异质性耐药 (Heteroresistance) 异质性耐药是指在主要敏感的菌群中，隐藏着极少数高耐药亚群。这种现象在常规药敏试验中常被漏检，却能在抗生素治疗压力下迅速扩增，导致治疗失败。例如，磷酸依特米星/他唑巴坦的异质性耐药与β-内酰胺酶基因拷贝数扩增密切相关。 03 破局之道——基于噬菌体的联合疗法面对抗生素的乏力，噬菌体（Bacteriophage）——这一细菌的天敌，正被重新武装。噬菌体疗法不仅具有高度的特异性，还能通过裂解机制迅速杀死细菌。然而，单一噬菌体疗法面临细菌迅速产生抗性、宿主范围窄等局限。因此，“联合疗法”成为了研究的核心。图2 基于噬菌体的肺炎克雷伯菌感染联合治疗方案 1. 噬菌体与抗生素的协同 (Phage-Antibiotic Synergy, PAS) 这并非简单的叠加，而是深层的生物学互补：机制互补：抗生素（如多粘菌素）破坏外膜，为噬菌体吸附开路；噬菌体裂解生物被膜，暴露深层细菌给抗生素。进化权衡（Fitness Trade-off）：这是最精彩的博弈。例如，KP为抵抗噬菌体H5，可能会突变 wcaJ 基因（负责荚膜合成）。这种突变虽然挡住了噬菌体，却导致荚膜缺失，使细菌对头孢他啶的敏感性增加了32倍。即“由于防备了噬菌体，却在抗生素面前裸露了软肋”。临床实证：多项研究表明，噬菌体与头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南等联用，能有效清除XDR菌株。 2. 噬菌体鸡尾酒疗法 (Phage Cocktail) 通过混合多种针对不同受体的噬菌体，构建“鸡尾酒”制剂，可以：扩大宿主谱：覆盖更多样的KP菌株。封锁逃逸路径：细菌很难同时对多种攻击机制不同的噬菌体产生突变。案例：NIH的研究显示，使用噬菌体组合成功抑制了ST258型CRKP的传播；Le等人使用三噬菌体鸡尾酒静脉注射，成功治愈了肾移植患者复发性ESBL-KP尿路感染。 3. 噬菌体与抗菌肽 (Phage-AMPs) 抗菌肽（AMPs）如ε-聚赖氨酸（ε-PL）具有阳离子特性，能与带负电的噬菌体尾部蛋白相互作用，增强噬菌体对细菌膜的穿透力，同时破坏细菌膜电位，加速噬菌体DNA注入，实现“1+1>2”的杀菌效果。 4. 跨界融合：纳米载体、光动力与群体感应抑制剂纳米载体：利用脂质体或磁性纳米材料封装噬菌体，解决其稳定性差的问题，并实现靶向递送。光动力疗法（PDT）：噬菌体携带光敏剂，裂解细菌后释放光敏剂，在光照下产生活性氧（ROS），进一步清除残留细菌和生物被膜。群体感应抑制剂（QSIs）：如肉桂醛（Cinnamaldehyde）可下调QS基因，破坏细菌的通讯网络，使原本对噬菌体耐药的菌株重新变得敏感。 04 临床转化的挑战与未来展望尽管前景广阔，但从实验室走向病床仍有鸿沟：监管与标准化：目前缺乏针对“活体生物药+化学药”的统一审批标准。噬菌体作为生物制剂，其批次间的效价波动（可达10³ PFU/mL）给质量控制带来巨大挑战。免疫反应：人体免疫系统可能会产生抗噬菌体抗体，加速清除噬菌体，削弱疗效。安全性数据：缺乏大规模随机对照试验（RCTs）来验证其药代动力学和毒理学特征。未来方向：分子层面：利用冷冻电镜解析噬菌体-宿主相互作用。基因工程：利用CRISPR-Cas系统改造噬菌体，使其携带能破坏耐药基因的“载荷”。临床试验：亟需开展针对MDRKP感染人群的大规模临床试验，以确立最佳给药时机和剂量。 05 结语对抗多重耐药肺炎克雷伯菌是一场与时间的赛跑。随着我们对其耐药机制理解的加深，基于噬菌体的多维度联合疗法正从理论走向实践。这不仅是技术的革新，更是治疗理念的转变——从单一的化学对抗，走向生物协同的精准打击。在后抗生素时代，这种融合策略或许是我们手中最锋利的武器。 06 附录：文中表格表1：肺炎克雷伯菌中由β-内酰胺酶和氨基苷类修饰酶（AMEs）介导的耐药机制汇总酶大类酶亚型代表性酶耐药机制描述 β-内酰胺酶超广谱β-内酰胺酶 (ESBLs) CTX-M-15, SHV-12, TEM-1 水解β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类和单环β-内酰胺类）。肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 (KPC) KPC-2, KPC-3 对碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）、青霉素类（氨苄西林）和头孢菌素类具有水解活性。 AmpC β-内酰胺酶 CMY-2, DHA-1 水解β-内酰胺类抗生素（主要是头孢菌素类和青霉素类）。金属β-内酰胺酶 (MBLs) NDM-1, VIM-2, IMP-1 活性位点存在锌离子，催化β-内酰胺环水解，导致碳青霉烯类、头孢菌素类和单环β-内酰胺类失活。 OXA型碳青霉烯酶 OXA-48 水解碳青霉烯类抗生素（美罗培南和亚胺培南）、广谱头孢菌素类，甚至非β-内酰胺类抗生素。 AMEs 乙酰转移酶 (AACs) AAC(6')-Ib 乙酰化修饰氨基苷类抗生素（妥布霉素、阿米卡星和奈替米星）的6'-羟基。磷酸转移酶 (APHs) APH(3')-Ib 磷酸化修饰氨基苷类抗生素（卡那霉素和新霉素）的3'-羟基位置。核苷酰转移酶 (ANT) ANT(2")-Ia 对氨基苷类抗生素（庆大霉素和妥布霉素）进行酶促磷酸化或腺苷酰化修饰。表2：RND家族内的耐药基因/系统及其对应的抗微生物药物基因/系统名称影响的抗微生物药物 AcrAB-TolC β-内酰胺类, 喹诺酮类, 四环素类, 大环内酯类, 氯霉素, 氨基苷类, 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭, 罗丹明6G), 表面活性剂 (SDS, TPP Cl), 胆酸钠 OqxAB β-内酰胺类, 氨基苷类, 四环素类, 氟喹诺酮类, 氯霉素, 硝基呋喃类, 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭, 罗丹明6G), 表面活性剂 (SDS, TPP Cl), 胆酸钠 tmexCD1-toprJ1 四环素类, 喹诺酮类, 头孢菌素类, 氨基苷类 kexEF, FefAB β-内酰胺类, 大环内酯类, 四环素类, 喹诺酮类, 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭, 罗丹明6G), 表面活性剂 (SDS, TPP Cl), 胆酸钠 kexC β-内酰胺类, 大环内酯类, 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭) kexD 大环内酯类, 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭) kexVWX 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭), 表面活性剂 (SDS) kexJK 表面活性剂 (SDS) kexSR, kexTU 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭) 表3：针对肺炎克雷伯菌（KP）的噬菌体疗法临床研究摘要 (2019-2024) 年份感染类型菌株耐药性治疗策略抗生素疗程给药途径结果 2023 肺部感染 MDRKP F KP_GWPB35 (单药) → F KP_CWPB35 + F KP_CWPA139 (鸡尾酒) 联合抗生素两个疗程雾化吸入症状改善，但未完全清除病原体，出现了毒力降低的噬菌体耐药菌株。 2023 尿路感染 (UTIs) ESBL Metamorpho + Mineola + pKP20 (鸡尾酒) NA 4周静脉注射 (IV) ESBL产酶菌株被完全清除，1年内无复发。 2022 假体关节感染 (PJI) ESBL KP1(2天)+KP2(2天)+KP1+KP2 (鸡尾酒) 厄他培南 6天关节内注射(IA, 4天) + 静脉注射(IV, 2天) 症状改善，14个月无复发，关节功能恢复。 2021 尿路感染 (UTIs) NA 定制噬菌体, Intesti噬菌体, SES噬菌体含甲硝唑、咪康唑、积雪草提取物、多粘菌素B和新霉素的阴道栓剂三个疗程 (20天+15天+1月) 口服 + 阴道栓剂病原体未被清除。 2021 骨折相关感染 (FRI) PDR-KP (泛耐药) 预适应噬菌体 M1 美罗培南和多粘菌素，随后CAZ/AVI 5天噬菌体治疗 + 3个月抗生素治疗局部 + 静脉注射感染得到控制，3年无复发，患者恢复行走能力。 2021 复发性UTIs ESBL 未指明噬菌体种类美罗培南 29天直肠给药最终需进行肾切除术以彻底治疗，噬菌体疗法的贡献不明确。 2020 肺部感染 PDR-KP 噬菌体 KPV811 + KPV15 美罗培南 4天吸入 + 鼻胃管给药支气管肺泡灌洗液中未检测到KP，但粪便样本中分离出敏感菌株。 2020 尿路感染 (UTIs) XDR-KP (广泛耐药) SZ-1等5种 (鸡尾酒) + KP165等5种 (鸡尾酒) + KP152等6种 (鸡尾酒) 第三疗程联合磺胺甲恶唑 (SMZ-TMP) 5天 (三个疗程) 膀胱冲洗前两个疗程出现噬菌体耐药菌，第三疗程后彻底清除病原体，6个月无复发。 2020 MDR细菌肠道定植 MDRKP 定制裂解噬菌体 (vB_KPnM_GF) CAZ-AVI 21天口服 + 直肠内给药肠道定植细菌被完全清除。

微生物疗法

2025-11-22

·今日头条

关于高毒力肺炎克雷伯菌，你应该了解的知识！

重症医学摘要 (Abstract): 肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae, KP）是重要的机会性病原体。然而，一种被称为高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）的独特致病变种在过去三十年间崛起并迅速全球蔓延。hvKP与经典KP菌株显著不同，其能够导致健康个体发生严重的社区获得性感染，典型表现为化脓性肝脓肿（PLA），并常伴有灾难性的转移性感染，如内源性眼内炎和中枢神经系统感染。hvKP的高致病性源于其特有的毒力因子组合，包括高黏液型荚膜、高效铁载体系统（特别是气杆菌素和沙门菌素）以及特定的毒力质粒（如pLVPK）。当前的公共卫生面临的最严峻挑战是hvKP与多重耐药（MDR）表型的融合，特别是碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）的出现，导致了治疗选择极其有限且预后极差的感染。本文旨在综述hvKP的全球流行病学趋势、分子致病机制、典型的临床表现及诊断线索，并深入探讨当前“毒力与耐药性融合”的挑战，为临床实践和未来研究提供全面视角。 1. 引言 (Introduction) 肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae, KP）是一种常见的革兰氏阴性条件致病菌，广泛定植于人类胃肠道和上呼吸道。传统上，经典肺炎克雷伯菌（classical K. pneumoniae, cKP）主要导致免疫功能低下或伴有基础疾病的住院患者发生机会性感染，如尿路感染、肺炎和菌血症。然而，自20世纪80年代中期以来，一种更具侵袭性的KP变种——高毒力肺炎克雷伯菌（Hypervirulent K. pneumoniae, hvKP）——首先在环太平洋地区（如台湾）被识别。hvKP以其独特的致病谱而闻名，能够在既往健康的社区人群中引起严重的社区获得性感染，最典型的特征是原发性化脓性肝脓肿（Pyogenic Liver Abscess, PLA），并伴有高比例的血行播散至远处器官，导致毁灭性的转移性感染，如内源性眼内炎、脑膜炎和脑脓肿。在过去的几十年里，hvKP已从区域性地方病演变为全球性的健康威胁。更令人担忧的是，hvKP正与全球范围内的多重耐药（MDR）菌株，特别是碳青霉烯耐药（CR）菌株进行遗传物质交换，催生出“毒力-耐药融合”的碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）。这类兼具高致病性和广泛耐药性的超级细菌，使得感染的治疗极其困难，病死率显著升高，对全球公共卫生构成前所未有的严峻挑战。本文将对hvKP的流行病学、致病机制、临床特征、诊断线索及其毒力与耐药融合的最新进展进行全面综述。 2. hvKP的定义与鉴定 (Definition and Identification of hvKP) 对hvKP的准确定义和鉴定是理解其致病性和流行病学的基础。 2.1 表型特征：高黏液表型与拉丝试验 hvKP最显著的特征是其在琼脂平板上形成的菌落具有高度黏稠性，即“高黏液表型”（Hypermucoviscosity, HM）。这一表型可通过简便的“拉丝试验”（String Test）进行初步评估：用接种环触碰菌落并垂直向上拉起，若能形成长度大于5mm的黏性细丝，则判定为阳性。然而，拉丝试验并非hvKP的特异性或敏感性金标准，因为部分hvKP菌株可能呈阴性，而某些cKP菌株也可呈阳性。因此，需要结合分子生物学方法进行确诊。 2.2 基因型特征：关键毒力基因与血清型分子层面的鉴定更为精确。hvKP的核心特征是其携带一系列特定的毒力基因，这些基因通常位于一个大型毒力质粒（如原型质粒pLVPK）上。关键分子标志物包括：铁载体基因：主要指编码气杆菌素（Aerobactin）的iuc基因簇和编码沙门菌素（Salmochelin）的iro基因簇。气杆菌素是hvKP最重要的分子标志物之一，其存在对致病性至关重要。黏液表型调节基因：主要为rmpA及其同系物rmpA2，这些基因通过正向调节荚膜多糖的合成来促进高黏液表型的形成。此外，特定的荚膜血清型与hvKP的高度侵袭性密切相关。K1和K2血清型在hvKP菌株中占据主导地位，尤其是K1型，被认为是PLA和转移性感染中最常见的类型。 3. 流行病学特征 (Epidemiological CHAracteristics) hvKP的流行病学已从地方性向全球性转变。 3.1 全球传播与高危区域 hvKP最初集中在环太平洋亚洲地区，如中国大陆、台湾地区、韩国和东南亚。然而，近年来，北美、欧洲、南美和澳大利亚等非亚洲地区关于hvKP感染的报道显著增加，证实了其全球蔓延的趋势。尽管如此，亚洲人群，特别是华人，似乎仍表现出更高的感染易感性。 3.2 宿主危险因素糖尿病是hvKP感染最重要且公认的宿主危险因素。高血糖环境可能通过削弱中性粒细胞吞噬功能、影响细胞免疫以及促进细菌荚膜多糖合成，从而增加感染风险。其他潜在风险因素包括酗酒、肝胆系统疾病、恶性肿瘤以及免疫抑制状态。 3.3 传播模式 hvKP感染主要表现为社区获得性（Community-Acquired, CA）感染，通常源于患者自身的胃肠道定植菌。然而，随着hvKP在医疗机构中的出现，以及与MDR菌株的基因交流，医院获得性（Hospital-Acquired, HA）和医疗照护相关性（Healthcare-Associated, HCA）hvKP感染的比例正在逐步上升，提示其传播模式日趋复杂。 4. 致病机制与毒力因子 (Pathogenesis and Virulence Factors) hvKP的高度致病性源于其独特的毒力因子组合，这些因子协同作用使其能够有效逃避宿主免疫并高效获取生存所需营养。 4.1 荚膜多糖 (Capsular Polysaccharide, CPS) 荚膜是hvKP最重要的毒力决定簇。K1和K2型荚膜，尤其是在hvKP中常见的类型，具有极强的抗吞噬能力和抗血清杀菌活性，是抵抗宿主天然免疫防御的第一道屏障。荚膜的存在使得细菌能够在宿主环境中生存并繁殖。 4.2 高黏液表型调节因子 (RmpA/RmpA2) rmpA (regulator of mucoid phenotype A) 及其同系物rmpA2 是转录激活因子，它们通常编码于毒力质粒上。这些基因正向调节荚膜多糖的生物合成，导致菌株呈现出显著的高黏液表型，增强了细菌的抗吞噬能力，是hvKP侵袭性的关键因素之一。 4.3 铁载体系统 (Siderophore Systems) 铁是细菌生长不可或缺的微量元素，但在宿主体内以高度结合的形式存在。hvKP进化出高效的铁载体系统以在限铁环境中获取铁。气杆菌素 (Aerobactin): 被广泛认为是hvKP致病性中最关键的铁载体。由iucABCD和iutA基因簇编码，具有极高的铁亲和力，并在低铁环境下高效运作。其检测是区分hvKP与cKP的重要分子标志。沙门菌素 (Salmochelin): 是肠杆菌素的糖基化衍生物，能够逃避宿主脂质运载蛋白-2 (Lcn2) 的结合，从而更有效地获取铁。耶尔森菌素 (Yersiniabactin): 虽然在cKP中也常见，但在hvKP中高表达，有助于细菌在不同组织部位（如呼吸道）的定植和感染。 4.4 毒力质粒 (Virulence Plasmid) 多数hvKP菌株的毒力基因，如rmpA/A2、iuc和iro基因簇，通常不位于染色体上，而是携带在一个大型的（约200kb）非接合型毒力质粒上，以pLVPK为代表。该毒力质粒的存在是hvKP致病性的核心，并可促进这些毒力基因在菌株间的传播。 5. 临床表现与诊断线索 (Clinical Manifestations and Diagnostic Clues) hvKP感染的临床特征是其高度侵袭性和多器官转移倾向，临床医生需高度警惕其独特的表现。 5.1 典型的临床综合征化脓性肝脓肿 (Pyogenic Liver Abscess, PLA): 这是hvKP感染最经典的表现，常发生于无肝胆基础疾病的糖尿病患者。患者常有急性起病的高热、寒战、右上腹疼痛和触痛。侵袭性肺炎： hvKP可引起严重的社区获得性肺炎，特点是起病急骤、病情进展迅速，可能发展为坏死性肺炎，部分患者可咳出特征性的砖红色胶冻样痰。原发性菌血症和脓毒症：在许多非亚洲地区，hvKP感染可表现为严重的社区获得性菌血症和脓毒症，而不一定伴有明显的肝脓肿。 5.2 转移性感染：hvKP的危险信号这是hvKP最可怕的特征，细菌从原发灶（如肝脏或肠道）经血流播散至远处器官。内源性眼内炎 (Endogenous Endophthalmitis): 这是PLA患者最常见且严重的并发症，常导致不可逆的视力丧失甚至眼球摘除。任何克雷伯菌菌血症或肝脓肿患者出现视力模糊、眼痛、结膜充血等眼部症状，均应视为眼科急症。中枢神经系统感染：包括脑膜炎和脑脓肿，表现为剧烈头痛、意识障碍、颈项强直等，致死率和致残率极高。其他转移部位：包括前列腺脓肿、皮肤软组织感染（如坏死性筋膜炎）、骨髓炎和关节感染等。 5.3 临床诊断线索与确诊流程 (Clinical Diagnostic Clues and Confirmation Process) 肺炎克雷伯菌感染的诊断依赖于临床表现、非特异性炎症指标和微生物学证据。对于hvKP，识别其独特线索至关重要。 5.3.1 临床体征与症状线索急骤起病与高热：患者通常急性起病，体温常高于39℃，伴明显毒血症表现。肝区疼痛与触痛：不明原因发热伴右上腹疼痛、肝区叩击痛时，应高度怀疑PLA。转移性感染迹象：这是hvKP感染最强的临床提示。克雷伯菌菌血症或肝脓肿患者若出现视力障碍、眼痛、眼部充血、剧烈头痛、意识障碍、颈项强直等症状，应立即启动相应检查，紧急评估眼内炎或中枢神经系统感染。 5.3.2 实验室化验检查常规血液检查：患者常有显著的白细胞计数升高（中性粒细胞为主），伴核左移。C-反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）水平通常极高，提示严重的全身炎症反应。肝功能检查： PLA患者常见血清碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（GGT）显著升高，转氨酶轻至中度升高。微生物学确诊（金标准）：从临床标本中分离并鉴定出肺炎克雷伯菌是确诊依据。标本采集：在抗生素治疗前，必须采集血液培养。根据感染部位，还应采集脓液（如肝脓肿穿刺液）、痰液、尿液、脑脊液或玻璃体液等进行培养。鉴定与药敏：实验室通过生化试验、质谱（MALDI-TOF MS）等方法鉴定菌种，并进行药物敏感性试验指导临床用药。对于高度怀疑hvKP的分离株，应加做拉丝试验和毒力基因（如iucA、rmpA）PCR检测，以及荚膜血清型（K1/K2）检测。 5.3.3 影像学检查影像学对于确定感染灶范围和发现隐匿的转移灶至关重要。腹部影像学：腹部超声是筛查PLA的快速方法。腹部增强CT是诊断PLA的金标准，可见肝内低密度灶，脓肿壁环形强化，有时可见气体影。胸部影像学：胸部CT用于评估肺炎严重程度，识别坏死、空洞形成或脓胸。其他部位：对于有相应症状的患者，需积极进行头颅MRI/CT排除脑脓肿或脑膜炎；眼部B超用于评估玻璃体混浊和眼内炎；MRI可用于诊断深部软组织感染或骨髓炎。 6. 当前危机：毒力与耐药性的融合 (The Convergence of Virulence and Resistance) 传统观念认为hvKP菌株对多数抗生素敏感，而MDR菌株毒力相对较低。然而，这种“毒力-耐药性分离”的格局正在被打破，催生了致命性的CR-hvKP。 6.1 碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌 (CR-hvKP) 的出现 CR-hvKP的出现是当前全球公共卫生领域最紧迫的危机之一。这种融合主要通过两种遗传机制发生：敏感hvKP菌株获得耐药性质粒：原本敏感的hvKP菌株通过接合等方式，获得携带碳青霉烯酶基因（如blaKPC, blaNDM, blaOXA-48等）的耐药质粒。 MDR-KP菌株获得毒力质粒：经典的MDR菌株，特别是全球流行的碳青霉烯耐药高风险克隆（如ST11或ST258），通过质粒接合或重组，获得了pLVPK样毒力质粒。尤其在中国，ST11型碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌获得毒力质粒，演变为ST11型CR-hvKP的报道引起了极大的关注。这类融合型菌株同时具备高侵袭性和广泛耐药性，导致感染病死率显著增加，给临床治疗带来了巨大挑战。 7. 治疗策略与挑战 (Treatment Strategies and Challenges) hvKP感染的治疗，特别是CR-hvKP的治疗，是临床上的巨大难题。 7.1 抗感染治疗敏感hvKP：对于对碳青霉烯敏感的hvKP感染，第三/四代头孢菌素、氟喹诺酮类或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合物通常有效。对于严重感染，特别是涉及中枢神经系统或眼部的转移性感染，碳青霉烯类药物常被视为首选。 CR-hvKP：治疗极其棘手，选择严重受限。治疗方案必须基于严格的体外药敏试验，并常需要联合用药。新型酶抑制剂复方制剂：如头孢他啶/阿维巴坦（Ceftazidime-avibactam）对产KPC型碳青霉烯酶的菌株具有较好疗效，但对产金属-β-内酰胺酶（如NDM）的菌株无效。多黏菌素（Polymyxins）和替加环素（Tigecycline）：传统上被用作治疗MDR革兰氏阴性菌感染的“最后防线”药物，但其肾毒性、神经毒性以及在肺部、脑脊液穿透力不佳等缺点限制了其应用。其他新型抗生素：如头孢地尔（Cefiderocol）等在治疗CR-hvKP感染方面显示出潜力，但需更多临床数据支持。个体化治疗：基于患者基础疾病、感染部位、菌株药敏结果以及当地流行病学特征，制定个体化的抗感染方案。 7.2 感染源控制对于化脓性肝脓肿、深部软组织感染或脑脓肿，单纯的药物治疗往往不足。积极的感染源控制至关重要，包括：经皮穿刺引流：对于肝脓肿等深部脓肿，超声或CT引导下的经皮穿刺引流是有效的治疗手段。外科清创：对于坏死性筋膜炎或大的脓肿，外科手术清创和引流必不可少。眼科急症处理：怀疑内源性眼内炎时，需立即请眼科会诊，进行玻璃体腔内注射抗生素，有时甚至需要玻璃体切除术以挽救视力。 8. 结论与展望 (Conclusion and Future Perspectives) 高毒力肺炎克雷伯菌已然成为一个全球性、不断演进的严重健康威胁。其独特的侵袭性，特别是在社区人群中引起的肝脓肿和转移性感染，需要临床医生高度警惕。当前最严峻的挑战是hvKP与多重耐药，尤其是碳青霉烯耐药性的融合，导致了CR-hvKP这一“超级细菌”的出现，极大地增加了感染的病死率和治疗难度。未来的研究和公共卫生策略应集中在以下几个方面：加强全球监测与基因组学研究：建立全球性的监测网络，利用全基因组测序（WGS）等先进技术，追踪高风险hvKP克隆株和耐药质粒的传播与演化路径。开发快速诊断工具：迫切需要开发能够在临床床旁快速准确识别hvKP，特别是CR-hvKP的诊断方法，以指导早期、精准的治疗。探索非抗生素治疗策略：鉴于抗生素耐药性的严峻形势，应积极探索抗生素替代疗法，包括针对荚膜、铁载体等毒力因子的单克隆抗体或小分子抑制剂、噬菌体疗法，以及疫苗的研发，以期从根本上解决hvKP的威胁。优化感染控制措施：制定和实施更有效的院感控制策略，以限制hvKP在医疗机构内的传播，并减少耐药基因与毒力基因交流的机会。面对不断演变的hvKP，全球医学界、公共卫生机构和制药工业必须加强合作，共同应对这一严峻挑战，以保护人类健康。

100 项与酶抑制剂 (和其瑞医药) 相关的药物交易

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