This study evaluates the antioxidant activity, enzyme inhibition potential, and phenolic composition of ethanolic Siran propolis extract. Antioxidant capacity was measured using reducing power (CUPRAC, FRAP, and Fe3+‐reducing) and radical scavenging (DPPH·, ABTS·+, and DMPD·+) assays. The extract showed strong reducing ability, surpassing standard antioxidants in CUPRAC and FRAP assays, correlating with high ferulic acid (40.40 mg/g) and p‐coumaric acid (88.60 mg/g) levels identified by LC–MS/MS. While it demonstrated notable DPPH· scavenging (IC50: 30.14 μg/mL), ABTS·+ activity was weaker (IC50: 272.44 μg/mL). Enzyme inhibition assays indicated effective inhibition of α‐glycosidase, AChE (IC50: 2.15 μg/mL), hCA I, and hCA II. Notably, AChE inhibition was stronger than the standard tacrine inhibitor (IC50: 8.82 μg/mL), suggesting neuroprotective potential. The observed bioactivities are attributed to synergistic effects of phenolic acids and flavonoids, including quercetin, luteolin, taxifolin, and resveratrol. These findings highlight Siran propolis as a promising natural antioxidant and enzyme inhibitor source with potential therapeutic applications and food formulations.

2025-06-03·INTERNATIONAL JOURNAL OF ENVIRONMENTAL HEALTH RESEARCH

Assessment and comparison of phytochemical constituents and biological activities of endemic Odonterrhena floribunda (Brassicaceae) from Türkiye

Article

作者: Eroglu, Pelin ; Binzet, Rıza ; Salık, Yasemin ; Zengin, Gökhan

This study aimed to evaluate the phenolic profile, antioxidant, antibacterial, and antidiabetic properties of ethanolic and methanolic extracts of the different parts of the endemic Odontarrhena floribunda. The antioxidant activities of O. floribunda were determined with 1,1-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) and the copper-reducing antioxidant capacity (CUPRAC) assays. The strongest antioxidant activity was recorded in methanolic root extract (IC₅₀:1.68±0.25 μg/mL) for DPPH and ethanolic root (λ_450:0.68±0.20) extract for CUPRAC. Antibacterial activities of the extracts were displayed by the Resazurin Microplate Method (REMA). All plant extracts analyzed demonstrated stronger effects on Acinetobacter baumannii (ATCC 02026) than those of the standard compound. The in vitro α-amylase and α-glucosidase inhibitory of the plant extract were assessed using the Iodine method. Except for the methanol leaf extract, all other extracts showed strong α-glucosidase inhibitory activity (0.88-2.13 mmolTE/g). These results show that this endemic O. floribunda is a potential natural antioxidant, antibacterial, and enzyme inhibitor source.

2025-05-01·Analytical and Bioanalytical Chemistry

A dual-functional fluorescent probe for biosystem imaging and food safety monitoring of HSO3- with high selectivity and sensitivity

Article

作者: Lv, Juanjuan ; Shu, Wei ; Su, Jiali ; Cheng, Xiupei ; Gao, Mengxu ; Chen, Ran ; Li, Yumeng ; Ma, Kaifu

In the food field, HSO₃^- is commonly used as a beverage additive, antioxidant, enzyme inhibitor, and preservative to extend shelf life and freshness. However, excessive intake of exogenous HSO₃^- can lead to abnormal HSO₃^- concentration levels in the body, causing cardiovascular and respiratory diseases. This highlights the urgent need to develop a rapid and sensitive probe for the quantitative detection of HSO₃^- in foods and biosystems. In this study, we design and synthesize a novel HSO₃^- fluorescent probe named DCPD. Bioimaging experiments show that DCPD has good mitochondrial targeting and can be used to imaging the redox process of HSO₃^-/H₂O₂ in cells and tissue. In addition, DCPD has been used in detecting HSO₃^- in foods with satisfactory recoveries (98.62-105.06%), further demonstrating its compatibility and utility. Thus, the DCPD probe offers substantial promise for application in food analysis and the assessment of HSO₃^- concentrations in biological systems.

项与酶抑制剂 (和其瑞医药) 相关的新闻（医药）

2025-03-24

·药事纵横

自微乳化在多肽口服中的应用——是希望耀光还是无味冷汤

多肽的口服给药一直是行业内研究热点，自微乳给药系统（SMEDDS）具有促溶、促渗、激发淋巴转运潜能，抑制P-gp外排/CYP酶活性的潜能等优势，在难溶性多肽的口服给药开发中极具潜力。但是，SMEDDS制剂中油相、表面活性剂、助表面活性剂的种类和比例，以及其他沉淀抑制剂、促渗剂等辅料的种类和用量，均会对其在胃肠道自乳化形成乳滴的粒径、电荷、稳定性、脂解等性质造成显著的影响。同时，多肽药物本身的性质更会直接决定其在胃肠道内沉淀、降解、吸收的速率。因此，SMEDDS在难溶性多肽口服中的开发，更需要针对特定多肽分子进行处方组成、比例、工艺等的深入探索，以实现其临床转化价值。 1、自微乳在多肽口服中的应用自乳化给药系统是一种“预浓缩的乳剂”，为均一透明或半透明、各向同性、热力学稳定的油水混合系统，在胃肠道自发乳化形成乳剂。其处方组成通常包括药物、油、乳化剂和助乳化剂，有的还包括酶抑制剂、吸收促进剂、沉淀抑制剂等辅料。当采用大量亲水性表面活性剂（HLB＞12）为乳化剂时，所形成的乳液粒径＜100nm，即为自微乳化给药系统（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）。采用SMEDDS技术的口服制剂，会在胃肠道中迅速自乳化成微细O/W型乳滴并快速分布于胃肠道，通过提高药物溶解度、增加细胞通透性、触发淋巴转运等机制能显著提高难溶性药物的口服生物利用度。当前采用SEDDS技术的已上市产品如表1所示。表1 当前采用SEDDS技术的已上市产品[1] 如上表所示，SMEDDS通常被用于难溶性药物的制剂开发，以提高药物的溶解性和生物利用度。由于自乳化后药物被包裹于乳滴内部，能有效避免pH或酶等因素对药物的分解，提高其稳定性；油相（主要为长链或中链的甘油三酯）可提高药物的淋巴吸收，避免肝首过；乳化剂（通常为高剂量表面活性剂）具有增加肠上皮细胞渗透性、打开胞间紧密连接、抑制P-gp等外排的效果[2]。而这些促溶促渗、增加稳定性、抑制肝首过等优势，恰好是难溶性多肽药物口服给药的需求，因此，SMEDDS技术也成功应用到了数个口服多肽制剂中。当前已上市的口服多肽制剂约16款，其中口服后不吸收而仅在胃肠道局部起效的有9款；口服后吸收入血并全身起效的有7款，如表2所示。表2 当前已上市的口服后全身起效的多肽制剂[3] 如上表所示，已上市的口服多肽中2个产品采用了SMEDDS技术，且生物利用度相对较高。结合该技术本身促溶、促渗、抑制外排等优势，该技术似乎尤其适合于难溶性多肽的制剂开发。但是，在上表中环孢菌素与Voclosporin本身为结构极为相似的两个化合物，未见其他采用SMEDDS上市的口服多肽，甚至采用该技术上市的药物也并不算多（表1）。所以，SMEDDS到底是难溶性多肽口服的希望耀光，还是无味冷汤，可能需要进一步对影响其口服吸收的原料、辅料、工艺因素进行深入研究。 2、自微乳口服后的吸收过程虽然自微乳口服后的吸收机制尚未完全明确[1]，但当前普遍认为其在口服吸收后将经历自乳化、消化、溶解等过程，如图1所示。图1. 脂质消化、药物溶解以及在胃和小肠中发生的吸收过程示意图【4]。跨肠上皮层的转运途径：细胞旁被动扩散（A）、跨细胞被动扩散（B）、由膜蛋白介导吸收/外排（C–F）、胞吞转运（G）以及内吞作用（H）。缩写：胆盐（BS）、磷脂（PL）、单甘油酯（MG）、甘油二酯（DG）、甘油三酯（TG）、脂肪酸（FA）和不流动水层（UWL）。各组成部分未按比例绘制如上图所述，SMEDDS制剂到达胃部后，会在胃肠蠕动下与胃肠液发生乳化，形成粒径＜100nm的O/W型乳滴。随着水溶性辅料的分散、脂溶性辅料的消化，会导致药物出现过饱和状态，这种状态带来的肠上皮两侧化学势的差异能促进药物的渗透；但过饱和状态也可能导致药物以无定型或结晶的状态析出再重新溶解；同时，在胃肠道内脂肪酶、胆盐、食磷脂等的作用下，也会形成包裹药物的混合胶束，从而促进药物的溶解和吸收。同时，SMEDDS中的表面活性剂等辅料可能还具有打开细胞间紧密连接、改善肠细胞膜的通透性、抑制外排转运子等作用，进而促进药物的吸收。 3. 影响SMEDDS制剂胃肠吸收的制剂因素通常认为减小药物粒径/增大药物比表面积有助于其的溶解与吸收，有研究对比了环孢素的Sand immune®制剂和Neoral®制剂在人体内的PK行为，前者口服后在胃肠道中形成粒径较大的粗乳液的，后者形成纳米级粒径的微乳，结果表明后者显著提高了环孢菌素的吸收速度和程度[5]。但也有报道表明SMEDDS自乳化后形成乳滴的初始粒径并不影响吸收，有研究发现，乳化后粒径119nm的和52nm的自微乳制剂在beagle犬口服后的生物利用度相当[6]。更小更均一的乳滴粒径有利于药物在胃肠道内快速、广泛的分散；但另一方面，更大的表面积也意味着更快的脂解、更快的药物沉淀风险。很难得出粒径对SMEDDS影响的广泛适用规律，特定药物可能对乳化后粒径有特定需求。不同辅料体系形成的乳滴可能具有不同电荷，粒径与电荷共同影响乳滴与胃肠道表面黏液层的相互作用。黏液层是胃肠道表面的一层“网格状凝胶”，其厚度约30~100nm，孔径小于200nm，带有负电，药物的吸收需要先经过黏液层才能到达肠上皮细胞表面[7]。有研究显示鼠结肠黏液的孔径小到足以物理性地捕获200纳米的纳米颗粒，并严重限制100纳米纳米颗粒的扩散。乳滴的电荷也会影响药物被黏液层捕获及滞留的可能，在处方中加入油胺、苯甲酸等辅料后能促使形成阳离子乳滴，会被带负电的黏液层捕获，提高药物生物利用度[2]。但也有研究显示，当药物带有强正电荷时，也可能与黏液层过度吸附，进而难以通过黏液层，导致其口服吸收下降。此外，黏液层本身的孔径大小还受黏液浓度、肠道内[Ca²⁺]的影响而变化，甚至会受乳滴的影响[7]。 SMEDDS制剂在口服后还会经历消化的过程，油相中的脂质会被胃/胰脂肪酶水解，在胆盐的作用下，疏水性的药物可以在形成的混合胶束（胆盐-脂质复合物）的中而继续保持溶解状态。近年，这种由消化作用以及消化产物与胆盐胶束相互作用形成的分散体的性质，被认为是最终决定自乳化药物传递系统体内性能的关键性质[4]。但是，脂肪在胃肠道的分解过程取决于多种因素，包括胃/胰脂肪酶的分泌水平、pH值、胆汁分泌水平等。SMEDDS中的油相含量有限（通常小于30%），脂解形成混合胶束增溶的效果略弱。如图1所示，SMEDDS口服后，药物在胃肠道溶解后形成过饱和状态的时间越长，越有利于生物利用度的提高。但针对多肽产品，其渗透性通常欠佳，意味着很可能在被吸收前即发生沉淀。从乳滴中释放后还可能面临着被胃肠道内、甚至黏液层内的肠酶迅速代谢的可能。因此，除上述粒径、电荷、脂解等与油脂/表面活性剂/助表面活性剂直接相关的制剂因素外，多肽药物本身的溶解性、渗透性、稳定性更是决定其能否成功制备为口服SMEDDS的关键。多肽通常由于分子太大、极性太强、稳定性欠佳等原因而难以吸收，有文献表明环肽具有口服吸收的潜力[8]。环肽通常溶解性较差，SMEDDS也就在其口服递送中具有较高的应用价值，但现实是，环肽的水溶性差时，它的油溶性也不一定好。理想情况下，SMEDDS乳化后，难溶性药物分布于乳滴内部，而实际上，药物可能存在于乳滴内部、油水分布界面、甚至亲水表面，如图2所示。图2：SNEDDS乳化后微观结构示意图[9] 如上图所示，由于在油、表面活性剂、助表面活性剂或其他辅料中的溶解度不同，自乳化发生后，药物不一定存在于形成的乳滴油相内核中，如果药物分子存在于乳滴的油水界面甚至亲水表面，可能增大难溶性多肽沉淀析出的风险，也可能无法有效避免其在胃肠道内的酶解，最终导致生物利用度的下降。笔者曾经历过2个多肽药物的开发，均为难溶性环状多肽，其中1个多肽在蓖麻油、大豆油和橄榄油等植物油，油酸、亚油酸，以及亚油酸乙酯、辛酸/癸酸三酰甘油等各种半合成油脂中的溶解性均欠佳，甚至在聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、泊洛沙姆等表面活性剂中的溶解度也不高，在经过系列辅料筛选制备为SMEDDS制剂后，其在beagle犬口服后的生物利用度仍只有不到0.5%，远未达到预期。而另1个环肽在油酸中的溶解性较好，所制备的SMEDDS制剂在犬口服后的生物利用度能超高7%，因此，原辅料性质、比例、工艺等因素共同决定了SMEDDS在多肽口服给药中的应用效果，而其中真正关键性的因素还是原料本身的性质。 3、小结多肽具有特异性高、疗效好、不易蓄积等优势，而多肽的口服给药一直是该类药物的研究热点。当前普遍认为环状多肽口服吸收的可能性更高，而环状多肽通常为难溶性药物，自微乳给药体系（SMEDDS）具有促溶、促渗、可能激发淋巴转运，可能抑制P-gp外排/抑制CYP酶活性等优势，在难溶性多肽的口服给药中极具潜力。但是，油相、表面活性剂、助表面活性剂以及其他沉淀抑制剂、促渗剂等辅料的种类和比例均会对所形成乳滴的粒径、电荷、稳定性造成影响，多肽药物本身的性质更会直接影响其在胃肠道内沉淀、降解、吸收的速率。随着其吸收机制进一步研究，以及单胍杂脂、双头杂脂等新辅料的开发，SMEDDS在难溶性多肽口服中仍然前景广阔，但更需要针对特定分子特性及处方工艺进行深入探索，以实现其临床转化价值。参考文献： 1、Pehlivanov I. Self-emulsifying drug delivery systems as an approach to improve therapeutic effectiveness of orally administrated drugs. J of IMAB 2019; 25 (2):2575-82. 2、Jaiswal P, Aggarwal G. bioavailability enhancement of poorly soluble drugs by SMEDDS: a review, Journal of drug delivery and therapeutics, 2013; 3(1):98-109. 3、Harvey JH, McFadden M, Andrews WG, Byrne PJ, Ahlgren JD, Wolley PV. Phase I study of echinomycin administered on an intermittent bolus schedule. Cancer Treat Rep 1985, 69, 1365-1368. 4、Heejun Park, Eun-Sol Ha, Min-Soo Kim. Current Status of Supersaturable Self-Emulsifying Drug Delivery Systems. Pharmaceutics. 2020, Vol.12, No.4, p.365. 5、I D van Mourik , M Thomson, D A Kelly. Comparison of pharmacokinetics of Neoral and Sandimmune in stable pediatric liver transplant recipients. Liver Transpl Surg.1999 Mar;5(2):107-11. 6、Khoo SM, Porter CJ, Edwards GA, Charman WN.Intestinal lymphatic transport is the primary route for halofantrine after oral postprandial administration. Pharm Sci ,1999; 1: 624 7、Subramanian D.A., Langer R., Traverso G. Mucus interaction to improve gastrointestinal retention and pharmacokinetics of orally administered nano-drug delivery systems. J. Nanobiotechnol. 2022;20:362. 8、DS Nielsen, NE Shepherd, W Xu, AJ Lucke, MJ Stoermer, DP Fairlie. Orally Absorbed Cyclic Peptides.Chemical reviews 117 (12), 8094-8128. 9、A. Mllertz, A.Ogbonna,S. Ren,T. RadesNew perspectives on lipid and surfactant based drug delivery systems for oral delivery of poorly soluble drugs.J. Pharm. Pharmacol.62 (2010), 1622-1636. 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

2024-10-05

·精准药物

药物设计中的四氮唑

四氮唑分子砌块以独特的物理化学性质和迷人的生物等排性，在药物化学中受到了极大关注。在此背景下，本文总结了近期在药物设计策略中使用四氮唑的相关研究工作。尽管四氮唑在FDA批准的用于治疗癌症、细菌、病毒和真菌感染、哮喘、高血压、阿尔茨海默病、疟疾和结核病等各种疾病的药物中越来越普遍，但我们对其构效关系、多功能机制、结合模式和生化性质的理解仍然有限。四氮唑的结构、分类和合成方法结构与互变异构体：四氮唑是一种由四个氮原子和一个碳原子组成的 5 元杂环化合物，理论上存在三种互变异构体（1H、2H 和 5H），其中 1H 和 2H 异构体具有芳香性，在不同溶剂和相态下互变异构体的比例不同。生物等排体分类：生物等排体可分为经典和非经典两类。四氮唑是羧酸和酰胺基团的生物等排体，可用于替代这些基团以改善化合物的性质。多样的合成方法：四氮唑可以从腈、醛、异氰化物、胺和芳基重氮盐等多种前体化合物合成，合成方法包括金属催化和无金属催化等多种途径。关于四氮唑的分子结构的统计四氮唑结构在化学合成和药物化学中已成为药物设计的常用支架。报道四氮唑衍生物的文章数量逐年增加（图 2A），其中美国在发表的报告中处于领先地位（图 2B）。与含四氮唑分子相关的专利显著增加（图 2C），这表明除了公开报道的研究结果外，还有广泛的应用，这些分子可能是有前景的药物候选物，正在进行保密开发以用于进一步的临床试验。对现有文献的系统分析强调，医学、化学、生物化学和药理学是描述四氮唑结构的主要领域，其中药物化学对其应用尤为关键（图 2D）。四氮唑在药物中的应用抗菌药物：四氮唑衍生物具有抗菌活性，可用于治疗细菌和真菌感染。例如，一些四氮唑化合物对结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌等具有抑制作用。抗病毒药物：四氮唑在抗病毒药物开发中也有应用，可用于提高药物的理化性质和活性。例如，一些四氮唑化合物对 HIV、冠状病毒等具有抑制作用。抗寄生虫药物：四氮唑衍生物可用于治疗寄生虫感染，如疟疾等。抗肿瘤药物：四氮唑衍生物在抗肿瘤药物开发中具有潜在应用价值。一些四氮唑化合物对癌细胞具有抑制作用，可通过多种机制发挥抗肿瘤活性。对中枢神经系统的作用：四氮唑化合物可用于治疗神经系统疾病，如阿尔茨海默病等。一些四氮唑化合物可作为 β- 分泌酶、γ- 分泌酶等的抑制剂，具有潜在的治疗作用。抗炎和抗氧化作用：四氮唑化合物具有抗炎和抗氧化活性，可用于治疗炎症和氧化应激相关疾病。对心血管系统的作用：四氮唑化合物可用于治疗心血管系统疾病，如高血压、血栓等。一些四氮唑化合物具有血管舒张、抗高血压和抗血小板活性等作用。抗糖尿病作用与其他：四氮唑化合物可用于治疗糖尿病，一些四氮唑化合物可增强胰岛素敏感性，降低血糖水平。四氮唑的优势和局限四氮唑的优势代谢稳定性改善：四氮唑可作为羧酸和酰胺基团的生物等排体，能够显著提高化合物的代谢稳定性。例如，在一些药物分子中，将羧酸基团替换为四氮唑后，药物在体内的代谢过程中更不容易被分解，从而延长了药物的作用时间。膜渗透性增加：四氮唑基团具有一定的亲脂性，这使得含有四氮唑的化合物更容易穿透细胞膜。这种特性有助于药物更好地进入细胞内发挥作用，对于一些作用靶点在细胞内的药物来说是非常重要的优势。延长抑制效果：在某些药物作用模型中，如在对一些酶的抑制作用方面，含有四氮唑结构的化合物能够延长抑制效果。例如在一些酶抑制剂的设计中，四氮唑结构可以通过与酶的活性位点形成更稳定的相互作用，从而持续抑制酶的活性，提高药物的疗效。多功能的生物活性：四氮唑衍生物表现出多种生物活性，涵盖了抗菌、抗病毒、抗肿瘤、对中枢神经系统的作用（如镇痛、抗抑郁、抗惊厥等）、心血管系统作用（如抗高血压、抗血栓）以及抗炎、抗氧化等多个方面。这使得四氮唑在药物设计中具有广泛的应用前景，可以针对不同的疾病靶点进行药物开发。局限性：四氮唑化合物在稳定性、溶解性和靶标特异性等方面仍面临挑战。未来研究方向合成方法的改进：继续研究四氮唑的合成方法，从不同的起始材料合成四氮唑，以获得具有更好药理特性和更少副作用的新型四氮唑衍生物。作用机制的研究：深入研究四氮唑在改善药物稳定性、生物利用度、安全性和渗透性方面的作用机制，为药物设计提供更多依据。结构 - 活性关系的研究：通过系统的结构 - 活性关系研究，比较含四氮唑和不含四氮唑的化合物在生物活性方面的差异，以阐明四氮唑在生物分子中的重要作用。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

抗体药物偶联物

2024-09-27

·Pharma CMC

艾迪药业撤回「艾诺韦林片」新增适应症上市申请

9月26日晚，艾迪药业发布公告，公司基于抗HIV药物循证医学数据、产品特点、专利期限等情况科学制定差异化市场策略，根据公司市场策略已主动申请撤回艾诺韦林片新增适应症上市许可申请，并于近日获得国家药品监督管理局同意。本次艾迪药业申报的艾诺韦林片新增适应症为：适用于与核苷类抗逆转录病毒药物联合使用，用于以下1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染成人（体重大于35公斤）患者：作为替代治疗方案，用于接受稳定抗逆转录病毒治疗达到病毒学抑制（HIV-1RNA＜50拷贝/mL）且无治疗失败史的患者。艾诺韦林片是全新结构的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），2021年6月获批上市用于治疗HIV-1感染初治患者。艾诺韦林片的Ⅲ期临床研究试验结果显示，与对照药物依非韦伦相比，其抗病毒疗效相当，可快速降低患者体内病毒载量，对高、低基线病毒载量抑制均有效且疗效持续稳定；在安全性方面，与对照药物依非韦伦相比，艾诺韦林片能显著减少头晕、睡眠障碍等中枢神经系统不良反应，脂代谢指标控制良好，肝毒性和皮疹发生率低。 CDE于2023年12月受理艾迪药业提交的艾诺韦林片（新增适应症）上市许可申请（受理号：CXHS2300111）。艾迪药业已上市抗HIV产品中包含两款新药——艾诺韦林片与艾诺米替片，均为抗HIV领域1类口服新药，已分别于2021年6月和2022年12月获批上市用于治疗HIV-1感染初治患者，艾诺韦林片系单方制剂，艾诺米替片系三联单片复方制剂。艾迪药业表示，根据与CDE沟通情况以及临床患者在服药过程中的实际体验，考虑到公司的复方制剂艾诺米替片已上市且纳入《国家医保目录》，较单方联合用药在用药的依从性、便利性方面更有优势，同时考虑到两款创新药的专利期限等产品生命周期，为提升公司在HIV治疗领域的市场竞争力，所以撤回本项目。在后续相关安排上，与艾诺韦林片新增适应症同步获CDE受理的艾诺米替片（含艾诺韦林成分）新增适应症上市许可申请正在顺利推进，目前其上市许可申请已结束技术审评工作，正在进行文件制作与审核审批。

临床3期

100 项与酶抑制剂 (和其瑞医药) 相关的药物交易

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