加速审批有望！寡核苷酸疗法试验结果显示积极信号

Wave Life Sciences近日公布了其FORWARD-53临床2期研究的中期数据。结果显示，接受WVE-N531治疗的杜氏肌营养不良症（DMD）患者在抗肌萎缩蛋白（dystrophin）表达方面有显著提高，且该疗法具有良好的安全性和耐受性。公司预计将在2025年第一季度完成试验，并期望收到监管机构关于是否可以加速批准这项疗法的建议。

杜氏肌营养不良症是一种严重的X连锁遗传性神经肌肉疾病，主要由于编码抗肌萎缩蛋白的基因突变导致。这种突变通常会引起抗肌萎缩蛋白的缺失或缺陷，该蛋白对于肌肉的正常运作和维持是必需的。由于基因突变，患者体内不能生成功能性的抗肌萎缩蛋白，导致肌肉功能逐步不可逆转地丧失，包括心脏和肺部的功能也会受到影响。全球范围内，大约每5000个新生男婴中就有一个患有DMD，其中约8%-10%的患者基因突变可以通过53号外显子跳跃疗法进行治疗。

目前正在进行的FORWARD-53试验是一项开放标签研究，招募了11名适合外显子53跳跃治疗的DMD男孩（年龄5-11岁，10名可以行走，1名不能行走）。这些患者接受每两周一次10 mg/kg的WVE-N531治疗，并在24和48周后进行肌肉活检分析。

中期分析显示，接受治疗的可行走患者在肌肉中抗肌萎缩蛋白的含量显著增加。调整后抗肌萎缩蛋白表达均值为正常值的9.0%，未调整均值为正常值的5.5%。有89%可行走患者的肌肉抗肌萎缩蛋白水平达到至少5%。WVE-N531在肌肉中的半衰期估计为61天，支持每月一次的给药方案。

此外，患者的外显子跳跃率平均为57%，所有受试者的肌细胞核中均检测到了WVE-N531，多数受试者的成肌干细胞中也检测到了该药物。成肌干细胞是新肌肉细胞的祖细胞，可以生成新的肌细胞并有助于骨骼肌再生。

中期数据还显示，患者的肌酸激酶（CK）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平较基线显著下降。CK和AST是肌肉损伤时升高的血清生物标志物，两者的水平变化高度相关。

WVE-N531在安全性和耐受性方面表现出色。在治疗过程中，共有三名受试者经历了四起轻微的不良事件，没有严重不良事件发生，也没有人中途退出试验。未观察到与寡核苷酸类药物相关的安全问题。

WVE-N531是一种用于治疗适合外显子53跳跃疗法的DMD患者的在研寡核苷酸药物，使用了该公司以磷酰胺（PN）为主链的寡核苷酸化学修饰设计。WVE-N531已获得美国FDA的孤儿药资格和罕见儿科疾病认定。