Nat Immunol丨缪小平/田剑波团队解码肿瘤微环境中免疫细胞的遗传调控及其早筛应用潜力

肿瘤生物学研究的视角正在从以癌细胞为中心转向一种更全面的概念，即肿瘤微环境（TME）。肿瘤微环境不仅包括肿瘤细胞，还包括基质细胞、免疫细胞和细胞外基质。这些宿主细胞最初被认为只是肿瘤的旁观者，但现在被视为促进肿瘤生长的重要因素。TME的细胞组成和功能在不同癌症类型和个体间存在显著差异。这种差异导致患者对肿瘤的易感性、预后和免疫治疗效果的不同。因此，解析TME的细胞组成和探究其异质性的决定因素，有助于发现新的肿瘤分子标志物和潜在药物靶点。

癌细胞的固有特征已被发现能够显著调控肿瘤免疫应答，但宿主遗传背景是否有影响仍不清楚。全基因组关联研究（GWAS）在健康群体中鉴定出影响免疫细胞含量的遗传位点，表明免疫系统受到精细的遗传调控。由于TME的细胞组成复杂，需要高分辨率技术来详细描述其中的细胞组成，并通过大规模样本系统地鉴定影响免疫浸润的遗传决定因素。

2024年9月2日，武汉大学公共卫生学院和泰康生命医学中心的缪小平和田剑波教授团队在Nature Immunology在线发表了一篇题为“An atlas of genetic effects on cellular composition of the tumor microenvironment”的研究论文。团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据构建了细胞特异性表达矩阵，通过机器学习算法量化了23种肿瘤类型中54种细胞的相对含量。结合7707例样本的全基因组遗传数据，共鉴定出3494个免疫调控性遗传位点（immunQTLs）。功能注释揭示，immunQTLs可能通过调控免疫浸润相关基因表达影响TME细胞组成，进而影响肿瘤系列表型并解释肿瘤易感的遗传原因。

研究者还利用团队前期收集的154例结直肠癌样本数据，结合单细胞组数据，绘制了中国人群的结直肠癌免疫浸润遗传调控图谱，鉴定出568个immunQTLs。这些位点在结直肠癌易感区域显著富集，并得到癌症基因组图谱（TCGA）的验证。研究者整合immunQTLs和结直肠癌GWAS位点构建了多基因风险评分模型（PRS），提高了结直肠癌风险分层效率和高危人群识别能力。在全国多中心中国人群结直肠癌的病例对照样本中，携带高遗传风险评分的个体罹患结直肠癌的风险比低遗传风险的个体增加1.95倍。这一模型在欧洲和美洲的独立结直肠癌人群中也得到了验证。

另外，研究者通过大规模自然人群队列的验证，发现该模型对新发结直肠癌的预测效能良好，能够有效分层高危人群。利用团队前期在人群样本积累和功能解读的优势，研究者对CCL2-rs1360948位点进行多种族、多中心研究，发现该位点显著增加结直肠癌风险，并缩短患者预后生存期。机制实验表明，该变异提高了增强子区域与转录因子PRDM1的结合能力，促进CCL2表达，招募更多Treg细胞浸润，从而促进肿瘤免疫逃逸。

最后，研究者发现靶向CCL2-CCR2信号轴能够增强PD-L1抗体治疗效果，在免疫动物模型中，CCL2-CCR2单抗和PD-L1单抗联合使用具有较好的抗肿瘤效果。这项研究明确了胚系遗传变异在TME异质性中的作用，提供了全面的肿瘤免疫浸润遗传调控图谱，揭示了胚系变异可能通过调控免疫反应在肿瘤发生和进程中发挥关键作用。研究还提供了新的肿瘤高危人群识别和早筛策略的潜力。