Nature Communications：发现与致白血病病毒相关疾病的潜在新药靶点

研究发现，Tax蛋白的稳定性依赖于KDR的活性，因此KDR的活性或能作为一种新策略来靶向HTLV-1相关疾病患者体内的Tax蛋白。HTLV-1是一种与成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）和HTLV-1相关的脊髓病/热带痉挛性麻痹（HAM/TSP）发展密切相关的病毒。

最近，宾夕法尼亚州立大学医学院的科学家们在一项研究中发现了一个新的治疗靶点。阻断调节细胞功能的激酶可能会导致细胞死亡，这可能是由于Tax蛋白的降解所致。Tax蛋白对于病毒基因表达、病毒传播和HTLV-1感染细胞的存活至关重要。

HTLV-1是一种逆转录病毒，可将其遗传物质拷贝插入宿主细胞DNA中，从而劫持细胞功能。目前全球约有1000万至2000万人感染HTLV-1，这些感染者主要分布在日本南部、澳大利亚中部、撒哈拉以南非洲地区、南美洲、加勒比海和中东。大约10%的感染者会发展为ATLL和HAM/TSP。研究者Edward Harhaj教授指出，目前科学界对HTLV-1的研究尚不充分，且缺乏有效的治疗手段。这项研究结果有助于开发新型临床方法，靶向HTLV-1感染患者体内的Tax蛋白。

研究人员试图识别HTLV-1感染细胞存活所需的关键酶。他们利用转化了病毒的人类细胞，进行短发夹RNA筛选，这是一种能逐一抑制编码激酶的600多个基因表达的分析方法。结果显示，KDR（又称VEGFR2的酪氨酸激酶）是细胞生存所必需的。为了验证这一发现，研究人员使用小分子抑制剂靶向KDR，包括一种已被FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂。当KDR的功能被阻断时，细胞死亡。

Harhaj教授指出，KDR原本不在研究范围内，因为它通常在内皮细胞中表达，并调节血管的形成。然而，他们惊讶地发现，KDR也在T细胞中表达，T细胞是一类能保护机体抵御感染的白细胞。研究结果表明，KDR在HTLV-1感染细胞存活中扮演的角色可能与Tax病毒蛋白有关。Tax对于病毒基因表达、病毒传播和癌症的发生至关重要，KDR的抑制会导致Tax降解，并干扰致癌信号通路，导致细胞死亡。当研究人员抑制HAM/TSP患者血液样本中的KDR时，观察到了相同的结果。

长期以来，研究人员一直试图研究Tax蛋白，但没有找到有效的靶向方法。现在，他们发现了一种靶向宿主激酶KDR的潜在方法。KDR不仅在T细胞中表达，Tax还能启动其表达并拦截其功能，从而稳定并保护其免于降解。这些发现为开发ATLL和HAM/TSP的疗法提供了潜在的药物靶点。研究者认为，重新定向当前的KDR抑制剂或开发新的抑制剂，可能有助于减少HTLV-1的病毒载量，从而降低患病风险。

从临床上看，KDR抑制剂非常有效，无论是治疗患者还是预防病毒载量较高个体的疾病。后续研究将继续深入探讨其背后的作用机制。综上所述，研究表明，Tax蛋白的稳定性依赖于KDR的活性，因此KDR的活性可能成为靶向HTLV-1相关疾病的新策略。

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