VEGFR2

点击蓝字关注我们本周，大热点不多，但小热点不少。首先是审评审批方面，多个药申报上市，比如和黄医药的赛沃替尼片以及强生的古塞奇尤单抗注射液。此外，国外方面也值得一说，很值得关注的就是恒瑞医药TROP2-ADC被FDA授予快速通道资格，华东医药的索米妥昔单抗注射液成为首个和唯一一个在美国获批用于治疗卵巢癌的ADC药物；研发方面，多个药物启动关键临床以及获得重要进展，这里提一下，再鼎医药超3.3亿美元引进的KRAS抑制剂在中国启动Ⅲ期临床，一线治疗肺癌；交易及投融资方面，不少交易发生，但最引起关注的就是葆元医药被收购。本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大板块，统计时间为3.25-3.29，包含28条信息。 审评审批NMPA上市申请1、3月27日，CDE官网显示，和黄医药的赛沃替尼片（savolitinib，沃瑞沙）新适应症申报上市，拟用于一线及二线治疗MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。赛沃替尼是一种口服的高选择性小分子c-Met抑制剂，2011年，和黄医药与阿斯利康达成一项全球许可协议，将共同开发沃瑞沙并促进其商业化。2、3月27日，CDE官网显示，强生的古塞奇尤单抗注射液新适应症申报上市，拟用于治疗中重度活动性克罗恩病（CD）成年患者，此外该适应症已被纳入优先审批。古塞奇尤单抗是全球首个获批的白介素23（IL-23）抑制剂，于2019年12月在中国获批上市，用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者。3、3月27日，CDE官网显示，Santhera制药和曙方医药的Vamorolone口服混悬液申报上市，拟用于治疗四岁及以上杜氏肌营养不良（DMD）患者。Vamorolone与糖皮质激素结合的受体相同但改变了其下游活性，2022年1月，曙方医药从Santhera获得Vamorolone在中国（包括中国香港、中国澳门和中国台湾）用于杜氏肌营养不良和其他罕见病适应症的独家开发和商业化权益。4、3月28日，CDE官网显示，安斯泰来的Nectin-4ADC药物维恩妥尤单抗（enfortumabvedotin）和默沙东的PD-1单抗帕博利珠单抗（pembrolizumab）新适应症申报上市，联合用于一线治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成年患者。5、3月29日，CDE官网显示，和黄医药的呋喹替尼胶囊新适应症申报上市，拟用于联合信迪利单抗用于既往系统性抗肿瘤治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期pMMR或nonMSI-H子宫内膜癌患者。此前，该适应症已被纳入优先审评。呋喹替尼是一种高选择性、强效的口服VEGFR1/2/3抑制剂。临床批准       6、3月25日，CDE官网显示，石药集团的司美格鲁肽注射液获批临床，用于减少热量饮食和增加体力活动的基础上对成人超重或肥胖患者的体重管理。石药集团的司美格鲁肽产品属于中国化药注册分类2.2类，目前全球尚无化学合成的司美格鲁肽产品上市。7、3月28日，CDE官网显示，驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液获批临床，拟扩大适应症用于治疗既往经过1-2线治疗且来那度胺耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。伊基奥仑赛注射液是全人源靶向BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液，于2023年6月在中国上市。优先审评8、3月27日，CDE官网显示，BMS的纳武利尤单抗（Opdivo）+伊匹木单抗（Yervoy）双重免疫治疗组合拟纳入优先审批，用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者。突破性疗法9、3月25日，CDE官网显示，罗氏（Roche）的Inavolisib拟纳入突破性治疗品种，用于治疗与哌柏西利和内分泌疗法联合用药适用于治疗PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。Inavolisib是一款靶向PI3Kα突变体的选择性抑制剂。10、3月25日，CDE官网显示，恒瑞医药的氟唑帕利胶囊和甲磺酸阿帕替尼片拟纳入突破性治疗品种，氟唑帕利单药或联合阿帕替尼治疗gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌。氟唑帕利属于一种新型口服PARP抑制剂，阿帕替尼属于一种高选择性的靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的抗血管生成药物。FDA上市批准11、3月25日，FDA官网显示，阿斯利康的ravulizumab-cwvz（Ultomiris）新适应症获批上市，用于治疗抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性（Ab+）视神经脊髓炎（NMOSD）。Ultomiris是一款长效补体C5抑制剂，最早于2018年12月获FDA批准上市，这是首款也是唯一一款能够使得此类患者摆脱复发的长效C5补体抑制剂。12、3月25日，FDA官网显示，华东医药全资子公司中美华东美国合作方AbbVie的索米妥昔单抗注射液（ELAHERE）获完全批准，用于治疗既往接受过1-3线系统性治疗的叶酸受体α（FRα）阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。13、3月25日，FDA官网显示，再生元收到CD3/CD20双抗odronextamab治疗复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）和R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的BLA申请发出的完整回复函（CRL）。再生元表示唯一原因是确证临床的入组状态问题，而与疗效或安全性、临床设计、标签或生产问题无关。14、3月26日，FDA官网显示，默沙东的Sotatercept（Winrevair）获批上市，用于治疗肺动脉高压（PAH）。Sotatercept是由Acceleron Pharma开发的一款first-in-class ACVR2A-Fc融合蛋白。15、3月27日，FDA官网显示，Akebia Therapeutics的vadadustat（Vafseo）获批上市，用于治疗至少接受3个月透析的慢性肾病（CKD）贫血患者。vadadustat是一款小分子缺氧诱导因子-1脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，通过增加内源性促红细胞生成素的产生，改善铁的吸收和动员以及下调铁调素来促进红细胞生成。孤儿药资格16、3月28日，FDA官网显示，华昊中天的优替德隆注射液被授予孤儿药资格，用于治疗乳腺癌脑转移。优替德隆为一种基于合成生物学技术研发上市的化疗新分子，其与紫杉类作用机制相似，已于2021年在中国获批上市。快速通道资格17、3月25日，FDA官网显示，凡恩世（PhanesTherapeutics）的PT886被授予快速通道资格，用于治疗转移性Claudin18.2阳性胰腺癌患者。此前，PT886已于2022年获得了FDA授予用于治疗胰腺癌的孤儿药资格。PT886是一款在研的双特异性抗体，靶向Claudin18.2和CD47，拟开发用于治疗胃癌、胃食管交界处癌和胰腺癌。18、3月28日，FDA官网显示，恒瑞医药的注射用SHR-A1921被授予快速通道资格（FTD)。这是恒瑞第3款获得美国FDA快速通道资格认定的产品。SHR-A1921是一款靶向TROP-2肿瘤相关抗原的抗体药物偶联物（ADC）。研发临床状态19、3月25日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，安进（Amgen）和百济神州共同启动了一项国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究（DeLLphi-306），以评价局限期小细胞肺癌放化疗后进行tarlatamab治疗的有效性和安全性。tarlatamab（AMG757）是一款靶向DLL3和CD3的BiTE产品。20、3月27日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，康乐卫士生物和成大生物登记了一项重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）Ⅰ期临床试验。这是一项随机、盲法、安慰剂和阳性对照的I期临床试验，旨在评价在9-45周岁健康女性受试者中接种重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）的安全性、耐受性和免疫原性。21、3月29日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，再鼎医药和Mirati公司（已被BMS收购）启动了一项国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究，旨在评估adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗具有KRASG12C突变且TPS≥50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性。Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRASG12C抑制剂。临床数据22、3月25日，Axsome宣布，AXS-12（瑞波西汀）治疗发作性睡病的Ⅲ期SYMPHONY研究达到了主要终点，即AXS-12可以显著降低发作性睡病患者的猝倒频率。AXS-12是一种高选择性且强效的去甲肾上腺素再摄取（NET）抑制剂和皮质多巴胺调节剂。此前，AXS-12已被获批用于治疗抑郁症。23、3月25日，康方生物宣布，其与合作伙伴SummitTherapeutics发布了PD-1/VEGF双抗依沃西联合化疗或单药治疗脑转移非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效分析结果。结果显示，依沃西对NSCLC脑转移的颅内肿瘤控制效果极具临床潜力，有望成为NSCLC脑转移患者的全新高效治疗选择。24、3月26日，恒瑞医药宣布，CameL-sq研究的4年长期随访结果。最新生存数据显示：卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性鳞状非小细胞肺癌4年总生存期（OS）率为33.9%，较化疗组（14.3%）提升了近20%。这也意味着，CameL-sq研究中卡瑞利珠单抗联合化疗组中有超过1/3的晚期肺鳞癌患者生存期突破4年，为更多患者带来长生存的希望。25、3月27日，Novocure宣布，肿瘤电场治疗（TTFields）的Ⅲ期METIS研究达到主要终点。在1–10个病灶的新诊断非小细胞肺癌脑转移患者中，与仅接受支持治疗的患者相比，使用肿瘤电场治疗联合支持治疗的患者在颅内进展时间方面有统计学意义的改善。再鼎医药拥有该肿瘤电场疗法在大中华区的开发权益。交易及投融资26、3月25日，艾伯维宣布，与LandosBiopharma达成了一项收购协议，从而获得了first-in-class口服NLRX1激动剂（NOD样受体家族成员）NX-13。NX-13具有双重作用机制（MOA），兼具抗炎和促进上皮修复功能。目前NX-13治疗UC的随机对照Ⅱ期NEXUS临床试验正在美国和欧洲招募患者(NCT05785715)。27、3月26日，NuvationBio宣布，与葆元医药达成最终协议，NuvationBio以全股票交易方式收购葆元医药。NuvationBio是一家生物制药公司，旨在通过开发差异化和新颖的治疗候选药物以满足肿瘤治疗中亟需的要求。葆元医药是一家致力于为癌症患者开发新型精准疗法的全球性临床阶段生物制药公司。28、3月27日，Moderna宣布，与黑石生命科学公司达成了一项开发和商业化资助协议，以推进公司的流感疫苗项目。根据协议条款，黑石集团将为Moderna提供高达7.5亿美元的研发资金。而Moderna未来需要向黑石集团支付累计商业里程金和低个位数版税。【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

小分子药物与靶标的结合大都以非共价键结合，氢键、静电、疏水和范德华作用以维持结合力，这些因素越多结合越牢固，活性越强。但往往伴随分子尺寸变大，产生过膜吸收代谢等药代问题，最终影响成药性。基于片段的药物发现(fragment-based drug discovery, FBDD)是普筛高质量片段以发现苗头分子，结合结构生物学，在片段生长、连接和融合中形成先导物，以及优化出候选物的运行中，始终兼顾化合物活性和物化性质之间的协调性。基于片段的药物发现与基于靶标结构的药物发现存在密切关系。本文以数个上市的药物简释FBDD的应用原理。在以靶标为核心的药物创制价值链中，生物学初始环节是发现靶标，化学的初始节点是发现苗头化合物(hit)，先导化合物是由苗头演化而成的(hit-to-lead)。基于片段的药物发现(fragment-based drug discovery, FBDD)是发现苗头并自然过渡到先导化合物的一种技术，其特点是将低通量筛选低分子量优质片段库，并以结构生物学和计算机模拟作指导，演化成先导化合物乃至进一步优化。FBDD与基于靶标结构的药物发现(structure-based drug discovery, SBDD)常常交集和融合一起。本文拟扼要叙述FBDD的技术要点，重点讨论以FBDD手段研制成功的上市药物。因为是能够满足患者需求的药物，其创制构成的合理性毋庸置疑。01苗头和先导分子尺寸宜小就属性而言，小分子药物有两大支柱，即活性和成药性。活性含有强度和选择性，成药性包括过膜性、吸收性、安全性、代谢稳定性，以及物理化学性质等。溶解性和过膜性大体由类药5原则(RO5)界定了小分子口服药物的物理化学特征，虽然也有许多突破RO5的优质药物如大环、寡肽和天然药物等。以靶标为核心研制药物，药物分子与靶标结合是呈现药效的原动力，这就要求分子之间在结合的形状、骨架和功能基团互补或相容(疏水性融合)。药物与靶标之间结合因素越多，系统自由能变化越大，结合力越强，活性越高。但另一方面却因分子尺寸增大，导致溶解性和过膜性变差，降低了成药性。这就是大尺寸苗头分子进行结构优化的难处，因为可修饰的化学空间已窄。因此，苗头和先导化合物的分子尺寸宜小，为优化结构预留出足够的化学空间。FBDD就是从低分子量化合物出发的。02片段分子特征为进行FBDD，筛选的化合物宜遵循片段“三原则”，即相对分子质量<300，亲脂性(正辛醇/水系统的分配系数logP或pH7.4缓冲液的分布系数logD)≤3，氢键给体(N-H, O-H)≤3个，氢键接受体(N, O)≤3个，极性表面积≤60Å2，可旋转键为零。这样就确保了片段的小尺寸，但因此与靶标结合力也很弱，浓度通常在100～10000μmol·L-1，为此需要片段分子有较好的水溶性，以保障有足够的浓度获得片段分子活性值，例如Kd或IC50。此外，片段结构应有可修饰的位点，作为片段连接和(或)增长点。这些特征都是为起始物优化预留空间。03筛选方法由于片段分子的活性较低，测定活性(结合力)方法需要有较高灵敏度，最常用的评价手段是生物物理法，例如结合生化测定解析配体−靶标复合物的X-射线晶体结构，其优点是进行基于靶标结构设计化合物时的直观与可视性。在液相中测定靶标−配体的二维核磁共振谱也是常用的方法，既可观测蛋白质的结构变化，也可发现配体的结合状态。为此需要对靶标蛋白的某些原子作同位素标记，例如15N和(或)13C以甄别化学位移的变化。表面等离子体共振(surface plasmon resonance, SPR)也是广泛使用的筛选方法，SPR需将靶标蛋白固定在传感器的芯片上，例如用生物素标记蛋白，经链霉亲和素与生物素相结合而固定，或连接在蛋白侧链上有功能基的氨基酸(例如赖氨酸)直接固定在芯片上。含有片段溶液流经芯片表面，当片段分子与靶标蛋白结合，会改变芯片表面的折射率，基于片段浓度与折射率变化的关系，可计算出片段分子的解离常数Kd，即结合强度。SPR的定量性质也是研究结构类似片段并确定其构效关系和结合动力学的理想方法。热迁移分析(thermal shift analysis, TSA)是利用靶标蛋白与配体结合可提高蛋白的热力学稳定性的特性，评价片段分子与靶标的结合强度。每种蛋白都有自身的热熔曲线，随着温度的升高，蛋白发生降解。当靶标蛋白与配体结合，稳定性增加，在测定过程中根据蛋白熔解温度(Tm)的变化判断配体对蛋白的作用强弱。用生物化学方法测定活性，较少提供三维结构信息，需辅以结构生物学和分子模拟。04配体效率和片段的生长、连接与融合 配体效率从物理化学视角看，药物(配体)与靶标蛋白结合的驱动力是配体−靶标整体系统的能量降低，结合能绝对值越大意味着配体活性越强。所以分子的尺寸大、氢键形成多、静电引力强、疏水作用广，就有利于提高活性。然而过多的这些因素却不利于药代动力学和安全性(ADME/T)，导致成药前景暗淡。为了限制分子中无用原子的存在，FBDD实践中常常使用配体效率(ligand efficiency, LE)作为衡量化合物质量的参数，其定义是每个非氢原子(即重原子, HA)对活性(或自由能变化)的贡献。计算方法是，LE=−logKd(IC50)×1.37/NHA计算LE值，单位是能量kJ或kcal/HA。LE值越大化合物的效率越高，片段的质量越高。因而LE在一定程度上同时表征了化合物体外活性与成药性的量度。增加分子的亲脂性可提高配体与靶标的疏水−疏水相互作用，以熵的形式贡献于活性，却一定程度损害了药代动力学(代谢复杂性)和安全性，因而片段质量可用配体亲脂性效率(ligand lipophilic efficiency, LLE)加以表征。亲脂性效率的定义是：LLE=−logKd(IC50)−logP(D)，logP或logD代表化合物的分配系数或分布系数，LLE数值越大，配体的质量越高。在苗头演化中应避免分配系数增大。 片段的生长FBDD获得初始苗头后，常常在结构生物学或分子模拟的指引下增添片段或基团，“生长”成先导物。例如Grünenthal公司为研制治疗自身免疫和炎症疾病的药物，以组织蛋白酶S(cathepsinS, CatS)为靶标，经FBDD研制CatS抑制剂，用15N-标记的CatS筛选1858个多样结构的片段分子，测定15N-HSQC NMR二维谱的化学位移变化，发现了28个苗头分子，其中化合物1活性Kd=96μmol·L-1，相对分子质量282，ClogP −0.7(水溶性强)，配体效率LE=0.29，配体亲脂性效率LLE=4.7。1与CatS复合物晶体结构显示，分子只结合于F211和V162组成的疏水腔(S2)，而没有占据F70和G69组成的S3以及催化中心C25.sδ的S1腔，如图1a所示。在三维结构信息的指引下，经过多轮优化和复合物晶体结构的分析，1添加片段与基团“生长”成为化合物2，分子量增加到501，活性显著提高，Kd=0.345nmol·L-1，配体效率基本未变LE=0.292，logD 1.3(分布系数)，配体亲脂性效率LLE=6.3，高于1的4.7。2的甲基异噁唑乙酰胺片段占据了由G69和F70构成的S3腔，环丙叉氰乙氨基则处于含有催化基团的半胱氨酸C25的S1腔中，脂肪氰基的弱亲电性足以同腔内亲核性巯基发生可逆性共价结合，是提高活性的重要因素，这是片段增长“因地制宜”地加入了共价结合元素(图1b)。进一步结构优化用叔丁乙酰基替换异噁唑乙酰基，化合物3分子量降为477，活性更高，Kd=0.09nmol·L-1，LE=0.442，ClogP 1.2(适宜的分配系数)，配体亲脂性效率LLE=8.7。化合物3现处于临床阶段。 片段连接若FBDD筛选出两个(或多个)分子结构不同而且结合位点相异的苗头片段，可以用连接基(linker)组装成一个分子，由于降低了熵损失，可大幅度提高结合性能，成为优化的起始物。例如默克公司为研制治疗多发性硬化症和心血管疾病的药物，设定线粒体同种型的亲环素D(cyclophilin D, CypD)为靶标，用SPR方法筛选2688个片段分子，经SPR反复“浓缩性”遴选，得到6个结构不同、结合位点也不同的片段，活性(Kd)在1.1～10mmol·L-1范围。经双片段组合发现片段分子4和5经酰胺连接优化得到的化合物6，活性提高10000倍，体现了FBDD的优势。表1列出了4～6的活性、疏水性和化合物效率，显示了两个片段结合成单一分子结合热力学优势。图2是4和5与组织蛋白酶S复合物三维结构图。图3是片段4和5经连接形成的化合物6与亲环素D复合物三维结构图。片段4部分于S2腔中，与Thr149形成氢键，还经过两个结构水的介导与多个氨基酸残基发生氢键结合。双环马来酰胺(片段分子5)处于S1′腔中，由于单键可旋转180°可采取两种构象(绿色和黄色)相结合，此时琥珀酰亚胺的羰基氧与Asn144和His168发生氢键结合，连接基上的羰基直接与Arg97氢键结合，并经结构水与Gln116结合。 片段的融合FBDD得到的苗头分子群，若与靶标蛋白结合的两个片段在空间上有交集，可将此交集部分精简为共享，重叠部分融合为一，这样，在扩大结合范围的同时还简化了配体结构，这种片段融合也可视作修剪性的片段连接或生长。诺华研制胞质金属酶白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂，用于治疗慢性炎症。采用FBDD方法的片段融合策略。差示扫描荧光法(DSF)测量折叠的纯化蛋白质在与配体结合后发生去折叠而引起温度变化，作为测试化合物活性的方法。溶剂化变色染料(solvatochomic dye)随着蛋白外露的疏水部分与配体结合而温度变化，表明发生了去折叠化。筛选了1800个片段得到14个苗头分子，其中化合物7和8与LTA4H复合物晶体结构显示二者的苯环重叠在一起，都与Phe314发生π-π堆积作用(图4a)，图4b是8与LTA4H活性中心的结合模式，伯氨基本身或经水分子介导与活性中心形成氢键网络。将7和8重叠的苯环融合共用，生成的化合物9活性提高1000倍，差示扫描荧光的温度变化和配体效率也有显著提高，如表2数据所示。进一步对9的两端作多轮的结构优化，得到化合物10(代号LYS006)，目前处于临床研究阶段。下面讨论始自于FBDD的成功药物。05维罗非尼高效率研制的BRAFV600E靶向药物维罗非尼是由Plexxikon公司与大学合作，率先应用FBDD技术研制成功的药物。从2006年启动项目到2012年批准上市，用6年时间完成，体现了高效率。其中FBDD和计算机辅助药物设计(computer aided drug design, CADD)是确定候选物的卓越实例。BRAF是人类最重要的原癌基因之一，表达产物BRAF是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一，大约8%的肿瘤发生BRAF突变，多为BRAFV600E突变体，突变产物导致下游MEK-ERK信号通路持续激活，加速肿瘤的生长增殖和侵袭转移，主要表现于黑色素瘤和结肠癌。多种丝/苏氨酸激酶筛选和晶体结构解析研究团队用生化方法对多种激酶评价了20000个化合物，相对分子质量为150～350，发现其中238个在200μmol·L-1浓度下对Pim-1、FRGR-1和B-Raf3种激酶的抑制率>30%。继之将这238种分子与至少1种激酶作共结晶分析，获得了上百个复合物晶体X-射线衍射数据。发现3-苯胺基-7-氮杂吲哚(11)与Pim-1结合位点和结合模式具有新颖性。11对Pim-1的IC50=100μmol·L-1，其结合特征是7-氮杂吲哚的两个N原子与激酶铰链区的DFG链形成两个氢键，分别为氢键给体和接受体(图5a)。晶体结构指导下的片段生长基于11-Pim-1的晶体结构，以片段“生长”方式设计合成了12，12抑制FGFR1活性IC50=1.9μmol·L-1，严格说来不同的酶之间虽然没有可比性，但甲氧基的引入增添了氢键结合(图5b)，提高活性强度50倍，也提高配体效率，对下一步设计有参考价值。基于12的结合模式，在苯环的其他部位引入不同基团，经药物化学的结构优化(原文未展开说明)，得到了化合物13，对BRAFV600E的抑制活性IC50=0.4μmol·L-1。由于非氢原子数的增加，配体效率略有降低(LE=0.40)。化合物13对突变体BRAFV600E的活性强于野生型BRAF约12倍，对其他70种激酶的活性甚低，有较高的选择性。对高表达BRAFV600E多种细胞系的抑制生长的活性强于野生型细胞数十倍。13的代号为PLX4720，曾进行了临床研究，结果却有不足之处。维罗非尼的上市和与靶标的结合模式分析化合物13与BRAFV600E激酶的晶体结构(图5c)，发现7-氮杂吲哚的5位氯原子的方向仍有空间，以氯原子作为“生长锚点(anchor and grow)”，连接不同的基团和片段，SAR优化出4-氯苯基取代的化合物(14)，改善了大动物的药代性质，作为候选药物定名为维罗非尼(vemurafenib)，经临床研究，证明对发生了V600E突变的BRAF的黑色素瘤有明显疗效，于2011年经FDA批准上市，为晚期恶性黑色素瘤患者的治疗药。图6是维罗非尼(14)与BRAFV600E的共晶结合模式，磺酰胺基与DFG-in的Asp594形成氢键网络，异丙基进入一小疏水腔内，7-氮杂吲哚5位的氯苯基与Trp531、Gln530和Cys532形成的疏水腔相结合。06厄达替尼针对膀胱上皮癌的靶标FGFR成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是受体型酪氨酸激酶，有4种亚型FGFR 1～4，与配体FGF结合发生二聚化和自磷酸化，调节细胞生长和增殖。当FGFR变异(例如基因扩增易位融合等)而异常活化会发生多种癌症。例如转移性的膀胱上皮癌患者有20%发生FGFR变异。由于FGFR与VEGFR蛋白有较高的同源性，脱靶于VEGFR会带来不良反应而限制治疗窗口，Astex公司与大学合作，以FBDD方法启动研制FGFR抑制剂，后与杨森公司合作研制成功厄达替尼(erdafitinib)，是选择性的泛FGFR抑制剂。生化筛选与晶体结构结合的片段生长Astex用生化方法筛选公司的片段库对FGFR3的抑制活性，发现6-氨基喹喔啉(15)有微弱活性IC50=120μmol·L-1，因相对分子质量小，所以有不错的配体效率(LE=0.49)，但对VEGFR2也有抑制活性(表3)，需要避免该脱靶作用，15与FGFR3复合物晶体结构(图7a)显示在3位处尚有结合空间，遂得到3-N-甲基吡唑化合物16，提高了近20倍，而VEGFR2脱靶作用降低了300倍，甲基吡唑提高了化合物的选择性。基于16的复合物晶体结构(图7b)作基团虚拟筛选，6位的氯原子被3′，5′-二甲氧基苄胺取代，17的活性提高到0.33μmol·L-1，而且保持了选择性(图7c)。药物化学优化和厄达替尼上市为提高17的活性，将二甲氧基苄胺换成二甲氧基苯胺(减少一个sp3杂化碳原子)，18降低了分子柔性，还更接近门户氨基酸残基后面的疏水腔，对FGFR3的抑制活性提高到0.012μmol·L-1。进一步参考既往研究发现疏水性侧链占据了一定的空间，如同图8a紫色所示的位置，蓝色为化合物18处于的空间，从而在苯胺的氮原子上引入含有碱性氨基的烷基化合物19，碱性氮原子与DFG铰链上的Asp641发生静电引力作用，而且也有助于分子的水溶性。图8b是19与FGFR3的结合模式，对FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4各个亚型的IC50分别为0.0012、0.0025、0.003和0.0057μmol·L-1，所以是FGFR泛抑制剂。19定名为厄达替尼(erdafitinib)，2019年美国FDA批准用于FGFR基因发生突变的晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗。07维奈托克概述美国艾伯维公司和瑞士罗氏旗下的基因泰克公司合作研发生产的维奈托克(venetoclax)，是靶向B细胞淋巴瘤因子2(Bcl-2)的选择性抑制剂，主要针对肿瘤细胞的凋亡途径，于2015年获得美国FDA批准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病与难治性或复发性缺失17p突变基因的患者。细胞程序化死亡(凋亡)是机体清除衰老的、受损伤的和无用细胞的首要机制，许多疾病的发生是由于凋亡过程的损坏，例如肿瘤、自身免疫疾病和阿尔茨海默病等。B细胞淋巴瘤(Bcl)蛋白家族中包含有抗凋亡蛋白如Bcl-2和Bcl-xL，也有促凋亡蛋白如Bak、Bax和Bad，二者精确地调控表达，处于平衡状态。肿瘤为了逃逸凋亡，高表达Bcl-2或Bcl-xL，因而成为研制抗肿瘤药物的靶标，通过结合Bcl-2或Bcl-xL，释放促凋亡蛋白如Bak、Bax和Bad的功能，达到治疗目的。Bcl-2蛋白特征Bcl-2蛋白家族的三维结构有相同的折叠形式：两个疏水性螺旋，由5～7个两亲性的α螺旋包围，后者形成抗凋亡蛋白Bcl-xL和Bcl-2的疏水性沟槽，是结合促凋亡蛋白Bak、Bax和Bad的部位。该蛋白−蛋白相互作用的面积广泛(750～1500Å2)，表浅且无特征性结合位点，增加了设计药物的难度。Bak的BH3肽与Bcl-xL的结合面积相对较小，大约500Å2，而且结合Bcl-xL的位点是较深的疏水沟槽，Bak蛋白的BH3肽为两亲性螺旋，占据并结合于疏水沟槽，这些信息为分子设计提供了线索。维奈托克是第一个上市的干扰蛋白−蛋白相互作用的小分子药物。两个蛋白的相互作用，往往是广泛而表浅的弱结合作用，难以确定切入点。维奈托克研制历程，涉及了FBDD、NMR和X-射线衍射等多种技术应用。片段连接艾伯维公司用核磁研究构效关系(SAR by NMR)平台技术筛选9000余个片段分子(MW<210)对Bcl-xL的结合位点，得到了第一个结合片段4′-氟-联苯-4-甲酸(20)，15N-2D-NMR显示20结合于Bcl-xL疏水沟槽内的Gly94和Gly138，Kd为300μmol·L-1。通过比对化合物20与Bcl-xL的复合物与Bak和Bcl-xL复合物的NMR，发现另处存在第二个结合位点。为发现结合第二位点的苗头分子，在化合物20的存在下，用NMR方法筛选了3500个MW<150的小分子，发现21结合于第二个位点，Kd为4300μmol·L-1。两个片段分子连接成一个分子，变三元复合物成二元体系，减少了熵损失，理论上可提高结合能力。经不同的连接基和连接位点变换，优化出新的苗头分子22，经荧光偏振检测化合物抑制Bcl-xL活性Ki 1.4μmol·L-1。然而二维核磁谱表明乙烯基并非良好的连接基。优化连接基为此，用N-酰化的磺酰胺基作为连接基，以融合处于邻位的乙烯基和羧基的功能，因为-SO2-NH-CO-含有两个酰基，拉电子效应使NH的酸性接近羧基，合成的120个分子的集中库经荧光偏振测试，发现化合物23抑制Bcl-xL活性Ki=0.245μmol·L-1，比22强5倍。图9是23与Bcl-xL的结合模式，联苯基处于两个α螺旋之间，Bcl-xL的Phe97区分开两个片段，Phe97的苯基与Tyr194同硝基苯片段发生π-π叠合作用。化合物23可视作3个片段构成：第一片段是联苯基，第二片段为硝基苯磺酰胺，第三片段为苯并异硫代吡喃。片段3的优化对片段3进一步优化，合成了上百个分子，其中24活性高达Ki值36nmol·L-1。图10是NMR方法显示的24与Bcl-xL的结合特征，表明第一和第二片段的位置与23相同，但第三个片段的硫苯基折返回到硝基苯的下方，此时硫苯基处在蛋白的Phe97与24的硝基苯之间，而硝基苯在Tyr194下方，形成层叠的π-π堆积。这些相互作用说明了24的活性强于以前的化合物。人血清对活性分子的失活然而24活性虽高，但介质中若含有人血清则活性下降，10%血清使其完全失活。后来证明是白蛋白(HSA)的结合，是因为HAS-III的结构域与24的酸性基团N-酰化的磺酰胺相结合，24与HAS-III的结合力Ki<100nmol·L-1。类似物的启示在合成的125个化合物中，25是24的二甲基取代物。NMR表明25与Bcl-xL和HAS-III的结合模式都与24不同。25的第三片段与HAS-III的结合呈伸展形，苯硫乙基埋入非极性的氨基酸残基中，提示Bcl-xL和HSA-III的末端分别为极性(因此24的苯环向回折曲)和非极性，因而设想变换乙基为有极性基团不会影响与Bcl-xL的结合，并促使末端进入溶剂相，从而削弱与HAS-III的结合力，例如胺、酰胺或砜基不利于与HAS-III结合。24的第一片段与Bcl-xL和HAS-III相结合的氟代联苯基所处的环境不同，Bcl-xL在氟端尚留有空间，而且发生部分溶剂化，而HAS-III结合的氟苯基被非极性残基满满地包围，没有空隙。提示该片段也可加入或变换为极性基团，以使与Bcl-xL和HAS-III结合的差异化。图11是化合物24进行分子设计的示意图。氟代联苯基的变换依照上节的分析，在氟代联苯基引入含有极性基团的长度不同的碳链，经构效关系研究得到化合物26，抑制Bcl-xL活性的Ki0.019μmol·L-1，介质中含有1%血清对Bcl-xL活性的Ki 0.652μmol·L-1，提示极性基团的引入一定程度克服了与HAS-III的结合。另一端苯硫醚基的变换以化合物26的2′-甲氧基-4′，4′-二甲基哌啶为固定基团，变换片段3的结构，即在乙硫基的α位连接含胺基的侧链，以提高抑制Bcl-xL的活性和降低HAS-III的结合作用。优化出化合物27，Bcl-xL活性的Ki 0.0008μmol·L-1，介质中含有10%血清对Bcl-xL活性的Ki0.36μmol·L-1，还证明R构型是优映体。27具有高抑制Bcl-xL活性和高耐受HAS-III作用，并证实可促进紫杉醇对非小细胞肺癌(高表达抗凋亡蛋白Bcl-xL)的杀伤，表明有促凋亡作用。双靶标的研制然而，R-27对多种人癌细胞的抑制效果不高。推测是基于Bcl-xL结构设计的，没有考虑对Bcl-2蛋白的抑制，对人体多种高表达Bcl-2的肿瘤抑制作用很弱，所以抑瘤谱窄。Bcl-xL与Bcl-2序列的同源性虽然只有49%，但三维结构却很相似，例如两个蛋白都有疏水型沟槽，是结合促凋亡蛋白的BH3结构域的位置。为了提高抗肿瘤活性，新的目标是对Bcl-xL/Bcl-2双靶标作用。化合物28的启示28是变换片段1时合成的化合物，NMR研究与Bcl-xL结合时，片段1的苯乙基呈伸展型构象结合于疏水沟槽；与Bcl-2结合时，苯乙基则埋入疏水沟槽中。这为设计双靶标抑制剂提供了修饰位置。图12是28与Bcl-xL(a)和Bcl-2(b)的结合模式。然而28对Bcl-xL/Bcl-2的活性都不强。兼有碱性和疏水性的片段1以28为双靶标苗头分子，整合26的哌啶单元，多轮SAR后，得到29～31三个活性较好的化合物，对两个蛋白和高表达的细胞抑制活性列于表4。29～31都连接了联苯结构，增加了疏水性，深入到Bcl-2蛋白的疏水腔穴中，但不影响与Bcl-xL的结合。化合物31活性显著强于29和30，用3株高表达Bcl-2蛋白的滤泡性淋巴瘤细胞评价31活性，即使含有3%胎牛血清，IC50也低于1μmol·L-1。移植滤泡性淋巴瘤细胞的小鼠用31、依托泊苷和31加依托泊苷联合用药实验，表明单独应用31的抑制作用相当于依托泊苷的最大耐受剂量，联合用药可达到90%的抑制率。31进入了临床研究(ABT-737)。但由于水溶性很低，静脉用药有很大困难，口服的吸收性因人波动性很大。改善药代的优势片段组合优化药代性质的前提是保持活性，提高对两种靶标蛋白以及高表达细胞的选择性作用，增加溶解性和吸收性。分别对3个片段的联苯基、硝基和二甲氨基作结构变换，发现环己烯氯苯、三氟甲磺酰基和N-吗啉乙基是优选的片段，将这3个片段移植到31上得到化合物32，保持了对高表达两个蛋白的细胞的抑制活性，生物利用度达到20%，进而灌胃小鼠多种移植性肿瘤模型，表明都有抑制作用。32的代号为ABT-263，定名navitoclax，确定为候选化合物，进入临床试验研究。消除血小板的不良作用32的II期临床显示有抗肿瘤作用，但也出现血液毒性，与临床前试验发现剂量依赖性地降低血小板相吻合，研究表明是抑制Bcl-xL蛋白的缘故。这个结果对靶标蛋白Bcl-xL提出质疑，也由此可见首创性药物靶标风险的时刻存在，因而拟从化学结构上改造，去除对Bcl-xL抑制作用，只保留和提高抑制Bcl-2的活性。Bcl-xL和Bcl-2蛋白与抗凋亡蛋白的BH3结构域的结合模式非常相似，这是分开两种活性的困难所在，需深入分析结合的微观特征。丙氨酸扫描提示，Bcl-xL和Bcl-2沟槽中主要结合位点是S2和S4疏水腔，以及精氨酸与BH3的天冬氨酸残基的静电结合。Navitoclax与Bcl-2复合物晶体结构显示，苯硫基进入S4疏水腔中，还与磺酰胺发生π-π叠合作用。4-氯代苯基环己烯片段结合于S2疏水腔。这并不能分辨Bcl-xL与Bcl-2的结构差异。去除苯硫基片段用试错法(trial and error)变换既有的片段以消除或削弱对Bcl-xL的活性，发现去除苯硫基的化合物33对Bcl-2失去了部分活性(Ki59nmol·L-1)，而明显降低了抑制Bcl-xL作用(Ki 5540nmol·L-1)，提示有可能区分两个靶标蛋白的结合。33与Bcl-2的结合模式与32相似，但片段3占据的S4腔穴的空间变小。另一个特征是33与Bcl-2二聚体结合，第2个Bcl-2蛋白的色氨酸残基(Trp30)嵌入到33结合的S4腔内，吲哚环与硝基苯形成π-π堆积作用，与32的苯硫基的π-π堆积相似。Trp30的吲哚氮原子与Bcl-2的Asp103发生氢键结合(Bcl-xL的残基为Glu103)。图13是33与Bcl-2二聚体的晶体图，紫色的吲哚环与硝基苯发生π-π堆积，氮原子与Asp103发生氢键结合。片段3连接吲哚环模拟上述的结合特征将吲哚环经醚键连接在母核苯环上，化合物34结合Bcl-2的选择性提高，Ki<0.1nmol·L-1，而与Bcl-xL结合的Ki>660nmol·L-1，活性相差千倍。与Bcl-2复合物晶体图(图14)显示吲哚环处于Trp30的位置，氮原子与Asp103发生氢键结合，此外，吲哚的苯环与Asp107的距离适于氢键结合，提示可利用该位置换作氮杂吲哚以增强结合作用。候选化合物和venetoclax的上市优化至此，将原来作用于双靶标蛋白的navitoclax改造成只选择性结合于Bcl-2的化合物。整合的结构因素包括有利于药代性质、不与血浆白蛋白结合、增强对Bcl-2结合和消除对Bcl-xL的作用等结构因素，经SAR反馈，优化出化合物35(ABT-199)。35选择性抑制Bcl-2蛋白(图15)，而对Bcl-xL作用很弱，表5列出了对靶标蛋白和高表达细胞的作用。例如对Bcl-2高表达的急性淋巴白血病细胞(ALL)EC50=8nmol·L-1，而对Bcl-xL高表达的H146细胞EC50>4000nmol·L-1。35消除了抑制血小板的不良反应，小鼠灌胃100mg·kg-1(AUC=2261µg·h·mL-1)，血小板计数未见变化，而navitoclax(32)犬口服5mg·kg-1(AUC=115µg·h·mL-1)，用药后6h的血小板降低95%，是由于作用靶标不同的缘故。化合物35可口服吸收，6～8h血药浓度达峰，半衰期26h。定为候选化合物，名为维奈托克(venetoclax)，经临床试验，证明对17号短臂染色体缺失的慢性淋巴白血病有效，于2016年4月FDA批准上市。原文：郭宗儒. 基于片段方法创制的药物. 药学学报[J]. 2023, 58(12):3490-3507.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

「  本文共：15条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条天港医诺中美双报单抗获批IND。天港医诺自主研发的新型免疫检查点单抗药物TGI-5注射液获国家药监局批准开展Ⅰ期临床，拟评估用于不可切除、局部晚期或转移性实体瘤的安全性与有效性。TGI-5能同时恢复NK细胞和T细胞的抗癌免疫功能，已在临床前研究中显示出对肝癌、结直肠癌、黑色素瘤的抗肿瘤活性。去年年底，该新药已在美国获批临床许可。国内药讯1.恒瑞2款抗癌药拟纳入突破性品种。恒瑞医药新型PARP抑制剂氟唑帕利胶囊和VEGFR2抑制剂甲磺酸阿帕替尼片获CDE拟纳入突破性治疗品种，适应症为：氟唑帕利单药或联合阿帕替尼治疗gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌。此前，氟唑帕利已获批用于治疗gBRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌，以及铂类敏感复发性卵巢癌维持治疗。氟唑帕利单药或联合阿帕替尼的多个适应症开发目前正处在Ⅲ期临床阶段。2.罗氏乳癌抑制剂拟纳入突破性品种。罗氏PI3Kα抑制剂GDC-0077（inavolisib）获CDE拟纳入突破性治疗品种，联合哌柏西利和内分泌疗法治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。在Ⅲ期临床（INAVO120）中，与哌柏西利+氟维司群方案相比，inavolisib组合疗法显著提高了无进展生存期（15.0个月vs7.3个月），并将疾病进展或死亡风险降低57%。目前，国内尚无同靶点抑制剂获批上市。3.石药司美格鲁肽获批IND。石药集团开发的司美格鲁肽注射液获国家药监局临床许可，拟开发用于在减少热量饮食和增加体力活动的基础上对成人超重或肥胖患者的体重管理。此前，该新药已获批准开展成人2型糖尿病患者的血糖控制的新药研究。司美格鲁肽是一种GLP-1类似物，原研产品由诺和诺德开发，已在中国获批用于治疗2型糖尿病。4.广州赛隽干细胞获批新IND。广州赛隽生物自主研发的CG-BM1异体人骨髓间充质干细胞注射液获国家药监局批准开展用于缺血性脑卒中的新药研究。间充质干细胞（MSC）对多种活性淋巴细胞有免疫调节作用。此前，该产品已有两项IND获批，适应症分别为感染引起的中重度成人急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和慢加急性肝衰竭（ACLF）。5.葆元医药被收购。Nuvation Bio公司与葆元医药达成最终协议，以全股票交易方式收购葆元医药，预计将于2024年第二季度完成收购交易。葆元医药的前股东将持有Nuvation Bio约33%的股份，而Nuvation Bio的现有股东将持有Nuvation Bio约67%的股份。葆元的主要资产他雷替尼是新一代ROS1抑制剂，正在两项Ⅱ期研究中评估治疗ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的潜力，该新药已获得FDA和NMPA授予的突破性疗法认定。国际药讯1.口服降脂疗法获批扩展适应症。FDA批准Esperion公司降胆固醇口服疗法Nexletol（bempedoic acid）和口服复方疗法Nexlizet（bempedoic acid/ezetimibe）扩展适应症，作为单药或者与他汀类药物联合使用，用于在一级预防和二级预防群体中降低心血管疾病风险和进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；以及单药或联合他汀类药物治疗原发性高脂血症。Bempedoic acid是一款“first-in-class”的ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，已于2020年获批上市。2.AZ自免病抑制剂获批新适应症。阿斯利康长效C5补体抑制剂Ultomiris（ravulizumab）获FDA批准新适应症，用于治疗抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性（Ab+）视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）成年患者。在III期CHAMPION-NMOSD研究中，中位治疗为73周时，Ultomiris较安慰剂降低了98.6%（p<0.0001）的疾病复发风险。此前，该新药已被FDA批准治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿和重症肌无力等多种自身免疫性疾病。3.俄罗斯药企K药类似药启动Ⅲ期临床。俄罗斯药企R-Pharm生物类似药RPH-75在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项Ⅲ期临床，计划入组266例晚期黑色素瘤患者，评估RPH-75与Keytruda对比的治疗效果、药代动力学、安全性和免疫原性。该项试验实际开始日期为2023年9月27日，预计2026年1月完成。值得一提的是，安进生物类似药ABP 234也于近期注册与Keytruda头对头治疗晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床。4.再生元双抗上市遭拒。再生元CD3/CD20双抗Odronextamab用于治疗复发性或转移性滤泡淋巴瘤（FL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的上市申请收到FDA发出的完全回复函（CRL）。FDA要求确证性临床的入组完成时间必须在递交上市申请前确定。在II期试验中，随访为17.1个月时，该新药在DLBCL患者中ORR和CR分别为53%和37%；在FL患者中，odronextamab的ORR和CR分别为82%和75%。5.诺和诺德购入一款ASO新药。诺和诺德将以约10.25亿欧元的总交易金额收购Cardior Pharmaceuticals，并获得该公司拟开发用于治疗心力衰竭的反义寡核苷酸疗法（ASO）CDR132L。CDR132L旨在通过选择性降低微RNA分子miR-132的表达水平，中止并部分逆转细胞病理，从而可能促进心脏功能的长期改善。该新药正在Ⅱ期临床HF-REVERT中评估用于治疗射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）的潜力。6.Engrail公司完成B轮融资。Engrail公司宣布完成超额认购的1.57亿美元B轮融资，用于推进其主打项目新型靶向GABAA的正向别构调节剂（PAM）ENX-102开展Ⅱ期临床（ENCalm），评估用于单药治疗广泛性焦虑障碍（GAD）患者的潜力。此轮融资还将继续推动多个临床前研发管线进入临床开发，包括拟开发用于治疗抑郁/快感缺失的ENX-104项目，以及治疗创伤后应激障碍/情绪障碍的ENX-105项目。医药热点1. 吴小剑任中大附六院院长。3月25日，山大学附属第六医院召开校管干部会议，宣布学校干部任命决定：任命吴小剑同志为中山大学附属第六医院院长。吴小剑表示，将带领中山六院团队坚守“大专科、强综合”发展模式，秉承“三创三服”文化核心理念，扎实推进研究型医院高质量发展。吴小剑同时担任广东省胃肠病学研究所（中山大学胃肠病学研究所）所长、胃肠肛门外科学部主任，擅长困难的局部晚期和复发性结直肠癌、复杂炎性肠病手术治疗。2.北京大学国际医院成立特色老年医学中心。3月26日，首都医科大学宣武医院国家老年疾病临床医学研究中心北京大学国际医院分中心正式挂牌，双方共同推动北京大学国际医院特色老年医学中心建设。未来，北京大学国际医院将主动肩负起健康老龄化的使命和任务，加快提高医疗健康供给质量和服务水平，奋力开创医疗健康高质量发展新局面，为积极应对人口老龄化、满足人民群众对美好生活的向往贡献力量，以实际行动展现国家医疗卫生事业生力军的担当作为，助力健康中国战略建设。3.德国大麻合法化引发巨大争议。德国联邦参议院上周通过大麻合法化法案。根据该法案，从4月1日起，德国18岁以上的成年人可以合法持有最多25克供个人使用的大麻，并可带进允许的公共场所。同时，成年人可在家中最多存放50克大麻、种植最多3株大麻植物。非商业的大麻种植俱乐部将于7月1日合法开放，最多可为500名会员种植大麻并向其分发，每人每月最多50克。德国政府希望采取大麻合法化来遏制大麻黑市交易。然而，多个联邦州对该法案提出猛烈批评。评审动态  1. CDE新药受理情况（03月25日) 2. FDA新药获批情况（北美03月22日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 -0.07%涨幅前三     跌幅前三江苏吴中 +9.98%  大理药业 -9.98%回盛生物 +8.38%  ST 吉药 -5.51%新 天 地 +8.06%  *ST 太安-5.26%【五洲医疗】公司医疗器械产品HWJECT  Auto-disable syringe（定量自毁注射器）获得美国FDA 批准注册。【国药现代】股子公司国药集团致君（深圳）制药有限公司收到澳大利亚药物管理局（TGA）颁发的GMP证书，公司粉针一车间2线和3线通过TGA-GMP符合性检查。【恒瑞医药】子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发关于注射用SHR-7631的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。