Science报道：破纪录的生物蛋白质合成机制揭秘

加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所的研究团队在一项重要研究中揭示了一种名为小定鞭金藻（Prymnesium parvum）的微藻如何生产复杂毒素的秘密。他们发现了一种称为PKZILLA-1的巨大蛋白质，这一发现不仅刷新了蛋白质尺寸的记录，还为新药研发和新材料探索开辟了新途径。

研究结果发表在2024年8月9日的《Science》期刊上，文章标题为“Giant polyketide synthase enzymes in the biosynthesis of giant marine polyether toxins”。研究团队的布拉德利·摩尔教授将PKZILLA-1比作蛋白质界的珠穆朗玛峰，其体积比此前纪录保持者——人体肌肉中的titin蛋白还要大25%，长度惊人地达到1微米。PKZILLA-1与PKZILLA-2共同构成了小定鞭金藻产生致命毒素prymnesin的核心。

研究还发现了控制这些巨蛋白生产的巨大基因，这将极大改进对小定鞭金藻引发的有害藻华的监测。博士后研究员Timothy Fallon表示，通过监测基因而非毒素，可以在藻华开始前就发现它们，从而预防毒素扩散。

小定鞭金藻是一种广泛分布于全球的单细胞生物，过度生长时会导致鱼类死亡，因为其分泌的毒素对鱼鳃有损害。2022年，在波兰和德国边境的奥得河爆发的藻华导致500至1000吨鱼类死亡，显示了其对全球水产养殖业的威胁，从得克萨斯州到斯堪的纳维亚半岛都受其影响。

小定鞭金藻产生的毒素属于聚酮聚醚类化合物，包括影响佛罗里达州赤潮的brevetoxin B以及南太平洋和加勒比海珊瑚礁鱼类中的ciguatoxin。这些毒素是生物学中结构最复杂、最大的分子之一，科学家长期困惑于微生物如何合成如此巨大的分子。

自2019年起，摩尔、福伦及另一位共同第一作者维克拉姆·申德博士后从生化和遗传学角度探索小定鞭金藻的毒素生产机制。研究团队首先对小定鞭金藻的基因组进行测序寻找相关基因，但未果。于是他们采用专门发现超长基因的技术进行测序，最终揭示了小定鞭金藻利用巨型基因生产巨型有毒分子的秘密。

在确认PKZILLA-1和PKZILLA-2基因后，研究者分析了这些基因指导毒素合成的方式。当他们拼凑出PKZILLA蛋白的完整构造时，其巨大尺寸令人震惊。PKZILLA-1蛋白的质量高达4.7兆道尔顿，PKZILLA-2也达到了3.2兆道尔顿，这些蛋白质本质上是酶，能够催化化学反应。通过计算，研究者验证了这两种酶触发的239个化学步骤，与小定鞭金藻毒素的结构完全一致。

摩尔教授认为，追踪小定鞭金藻制造毒素的复杂过程，揭示了自然界制造复杂化学物质的新策略。未来，他们希望运用这些知识在实验室中合成新药和新材料，开拓化学研究的新领域。基因监测技术的应用将使得对小定鞭金藻的监控更加高效和经济，类似于COVID-19疫情期间广泛使用的PCR测试。

此外，研究团队计划将他们的非传统筛选技术应用于其他产生聚酮聚醚毒素的物种，以期发现更多毒素背后的基因，为全球范围内的有害藻类水华提供预警，尤其是那些可能影响数百万人健康的毒素，如ciguatoxin。

这一发现不仅是对小定鞭金藻毒素制造机制的重大突破，也为科学界提供了深入理解自然界化学魔法的窗口，预示着在医药和工业领域的潜在革新应用。