Cell Metab | 张惠杰、杨魏、李晋团队发现靶向酮体代谢可改善非酒精性脂肪肝炎的机制

随着肥胖等代谢综合征的普及，代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）的发病率逐年增加。MASH的主要特征是脂质过度堆积、肝脏的炎症反应和肝细胞损伤，严重情况下会发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。目前，MASH的药物治疗研究成为了全球代谢领域的热点。目前仅有一种名为Resmetirom的甲状腺素受体TRb激动剂获准上市，但其高昂的价格和效果不佳限制了其在MASH治疗中的应用。因此，寻找更有效的MASH治疗方法迫在眉睫。

2024年9月6日，南方医科大学南方医院的张惠杰教授团队与广东省人民医院的杨魏教授及山西医科大学附属第二医院的李晋教授合作，在《Cell Metabolism》杂志上发表了一篇题为“SGLT2抑制剂通过抑制CD8+ T细胞活化来促进酮体生成改善MASH”的论文，揭示了SGLT2抑制剂通过靶向CD8+ T细胞的酮体代谢机制来改善MASH，为临床治疗该疾病提供了新的策略。

能量限制策略能够有效改善代谢紊乱及肝脏脂肪沉积。张惠杰教授团队此前通过临床干预研究，证明了限时饮食模式在改善脂肪肝方面的临床效果。研究发现，限时饮食模式显著降低了肝脏脂肪含量、降低肝酶水平并改善了伴随脂肪肝的糖脂代谢紊乱。这表明，限时饮食模式可以作为MASH饮食管理的临床应用策略。能量限制策略，包括限时饮食和间歇性禁食，能提高体内酮体浓度，为心脏和骨骼肌等重要器官提供能量。此外，酮体还具有抑制炎症反应、抗氧化应激、调节免疫系统功能以及改善全身代谢等多重益处。基于这些发现，张惠杰教授团队提出，通过药物手段调节体内酮体水平，可能成为治疗MASH的关键策略。

SGLT2抑制剂是改变当今糖尿病治疗理念的一类新药，其在防治糖尿病相关的心肾并发症方面表现突出。SGLT2抑制剂能够显著提高体内酮体水平，但其在MASH治疗中的具体机制尚不明确。张惠杰教授团队基于CD8+ T细胞在MASH疾病进程中的重要作用，从免疫角度出发，通过多个MASH小鼠模型的SGLT2抑制剂干预实验，发现SGLT2抑制剂能够通过影响CD8+ T细胞的浸润和功能来改善MASH。具体机制上，SGLT2抑制剂通过增加BDH1表达，调控肝脏CD8+ T细胞的酮体代谢，抑制IRF4的表达及其核内转移，从而抑制CD8+ T细胞的激活和炎症因子的释放，进而改善MASH。此外，通过对Rag2-/-免疫缺陷小鼠进行CD8+ T细胞的回补实验，研究者证实了SGLT2抑制剂改善MASH主要依赖于CD8+ T细胞。该研究还进一步证实，SGLT2抑制剂能够有效抑制MASH患者肝脏中CD8+ T细胞的功能，减轻患者肝脏中的脂质沉积、炎症和纤维化。

综上所述，本研究揭示了SGLT2抑制剂通过靶向CD8+ T细胞内的酮体代谢改善MASH的病理生理学机制，为未来将SGLT2抑制剂作为治疗MASH的新策略提供了重要的科学依据。