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点击上方“蓝字”关注我们 CD8⁺ T细胞是机体抗肿瘤免疫的关键执行者，能通过识别肿瘤抗原杀伤肿瘤细胞。然而，在肿瘤微环境（TME）中，由于持续抗原刺激与免疫抑制信号，T细胞功能会逐渐衰竭（T cell exhaustion, Tex），表现为增殖力下降、细胞因子产生减少和PD-1、CTLA-4等抑制分子上调。在这些衰竭细胞中，有一个关键亚群——Tpex（precursor exhausted T cells，衰竭前体T细胞），仍具备再生能力，是免疫治疗（如抗PD-1/CTLA-4）长期疗效的关键。同时，越来越多证据表明肠道微生物群能调节机体免疫反应，例如使用抗生素的癌症患者在接受免疫检查点抑制治疗（ICB）时疗效更差，而移植健康肠道菌群能改善疗效。其中肠道菌群关键的代谢产物是短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸（butyrate）等。然而，肠道微生物群如何通过其代谢产物调控CD8⁺ T细胞的分化与功能，从而影响机体的抗肿瘤免疫和免疫治疗效果仍有待阐明。 近日，来自澳大利亚墨尔本大学的Sammy Bedoui课题组在Immunity上发表了研究论文Microbiota-derived butyrate promotes a FOXO1-induced stemness program and preserves CD8+ T cell immunity against melanoma。在本研究中，作者揭示肠道菌群代谢产物丁酸通过激活FOXO1通路促进CD8⁺ T细胞干性分化，从而增强抗肿瘤免疫和免疫治疗效果的作用机制。这不仅深化了我们对肠道菌群—免疫系统—肿瘤相互作用的理解，也为通过调节饮食或微生物代谢来增强免疫治疗（如抗PD-1/CTLA-4）的疗效提供了新的理论基础与潜在干预靶点。 尽管不同小鼠的肠道菌群种类相似，但其对黑色素瘤的控制效果存在显著差异，推测菌群的代谢功能而非物种组成可能起关键作用。分析显示，肿瘤控制良好（non-developer）与进展迅速（early-developer）的小鼠在菌群代谢通路上差异显著，前者富集短链脂肪酸（SCFAs）合成相关途径。进一步验证发现，多种有益菌携带丁酸合成酶基因。 通过高纤维饮食（HFD）干预，可促进小鼠肠道中SCFAs（尤其是丁酸）的生成，并显著抑制肿瘤生长，该效应依赖于T细胞。HFD可增加肿瘤引流淋巴结中具干性与记忆潜能的CD127⁺ CD8⁺ T细胞，并增强其抗肿瘤功能。 体外实验证实，丁酸处理可提升CD8⁺ T细胞的存活、浸润与杀伤能力，并诱导干细胞样转录特征（如上调Foxo1、Tcf1）。敲除Foxo1则削弱丁酸介导的T细胞干性分化与抗肿瘤效果。 临床分析显示，在接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，菌群丁酸代谢活性与治疗反应呈正相关，且患者T细胞呈现类似丁酸诱导的干性特征。结果表明，丁酸通过激活FOXO1增强CD8⁺ T细胞的干性与抗肿瘤免疫应答。 总的来说，这项研究发现肠道微生物产生的代谢物丁酸能通过调节CD8⁺ T细胞分化，增强抗肿瘤免疫反应。丁酸通过激活转录因子FOXO1，促使CD8⁺ T细胞形成具有干性和记忆潜能的 CD127⁺ 亚群，从而提升黑色素瘤控制与免疫治疗效果。该研究揭示了肠道菌群—代谢物—T细胞这一关键免疫调节轴在肿瘤免疫中的作用机制。 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），此前被称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），正日益受到关注，成为全球性的健康危机。它涵盖了从单纯脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的范围，病情可能会发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。 尽管 MASLD 的负担沉重且其病理生理学复杂，但目前仅有 1 种药物（瑞美替罗）获批专门用于 MASH 的治疗，这凸显了迫切需要更多替代策略，其中益生元已崭露头角，成为颇具前景的候选方案。 2025 年 11 月 20 日，上海交通大学在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Interindividual variability in gut microbiome mediates the efficacy of resistant starch on MASLD 的研究论文。 该研究揭示相同剂量的抗性淀粉干预下，不同的基线肠道微生物群可驱动干预响应的差异，并进一步解析了基线肠道微生物群介导异质性的机制，构建了干预疗效预测模型，并针对低响应人群提出了潜在增效方案。 在这项最新研究中，研究团队开展了一项随机、安慰剂对照临床试验，结果显示，抗性淀粉（RS）这种益生元对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）具有治疗效果。但研究团队观察到其治疗效果存在异质性，其中 30% 的参与者仅表现出有限的益处，这一结果在一项多中心临床试验中得到了重复验证。 多组学分析和粪便微生物群移植（FMT）表明，基线时肠道微生物群是治疗响应的主要决定因素。进一步的人群分层和网络分析，结合体外和体内实验揭示，普雷沃氏菌（Prevotella）通过抑制降解抗性淀粉的细菌，从而阻碍了对抗性淀粉的利用，是导致治疗低响应率的关键原因。研究团队还从队列中分离出了假小链双歧杆菌（B. pseudocatenulatum） ，其能够恢复对抗性淀粉的降解，并改善普雷沃氏菌抑制的抗性淀粉响应。 此外，研究团队进一步开发了一个整合基线微生物和临床特征的预测模型（AUC = 0.74 - 0.87），能够实现分层以进行个性化干预。 该研究的核心发现： 约三分之一的代谢相关脂肪性肝病（MASLD）参与者对抗性淀粉干预的响应不佳； 普雷沃氏菌通过抑制抗性淀粉降解菌介导了对抗性淀粉的低响应； 假小链双歧杆菌能增强抗性淀粉的功效； 基于基线肠道微生物群特征的机器学习模型可预测对抗性淀粉治疗的响应。 总的来说，该研究表明，肠道微生物群决定了抗性淀粉治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的异质性，并为 MASLD 提供了以肠道微生物群为导向的新型精准治疗的可能性。 运动是防治2型糖尿病最有效的非药物治疗方式，但运动带来的血糖代谢获益存在显著个体差异，肠道菌群及其代谢物的变化如何影响机体对运动的反应性的分子机制仍有待阐明。 2025 年 11 月 18 日，香港大学生物医药技术全国重点实验室徐爱民教授团队在Cell Metabolism在线发表了一项题为 Gut microbiome-adipose crosstalk modulates soluble IL-6 receptor influencing exercise responsiveness in glycemic control and insulin sensitivity 的临床转化研究。该研究借助定向蛋白组学技术，对 20 名超重或肥胖的中国成年男性糖尿病前期患者，在接受 12 周监督式运动干预前后的血清样本中的64 种肽类激素、细胞因子及生长因子进行系统筛查。 发现可溶性白介素6受体（soluble IL-6R）是唯一在 Rs 组和 NRs 组之间呈显著相反变化的蛋白质。进一步汇总发现队列与验证队列共 50 名受试者的数据后，结果显示：与运动干预前（0 周）相比，经过 12 周运动后，运动无响应人群的血清 sIL-6R 水平显著升高，而运动响应人群的血清 sIL-6R 水平则显著降低，且该指标与受试者的胰岛素抵抗程度呈明显正相关。 白介素-6（IL-6）是具有“双重角色”的关键免疫调节因子，通过经典信号通路（与膜受体mIL-6R结合）发挥抗炎作用，或通过反式信号通路（与可溶性受体sIL-6R结合）传递促炎信号。在肥胖和糖尿病中，IL-6升高表现出促炎作用；而在运动后其升高却具有抗炎及代谢改善作用，这一现象被称为“IL-6悖论”。 研究发现，白色脂肪组织是肥胖个体sIL-6R增多的主要来源，运动可减少其分泌。补充sIL-6R类似物会削弱运动带来的代谢益处，但不加重未运动个体的糖代谢异常，表明IL-6反式信号选择性地参与运动介导的代谢调节。 研究进一步发现，运动不响应者血清亮氨酸与sIL-6R水平正相关。机制上，亮氨酸通过mTOR–HIF1α信号上调ADAM17，促进脂肪细胞分泌sIL-6R。通过基因敲除和菌群移植实验，证实ADAM17是亮氨酸诱导sIL-6R产生的关 键介质。脂肪细胞特异性ADAM17敲除或使用sgp130Fc阻断IL-6反式信号，均能显著改善血糖代谢和胰岛素敏感性。 该研究系统阐明sIL-6R是影响运动改善糖代谢的关键运动因子（exerkine），其生成受“肠道菌群–亮氨酸–mTOR–HIF1α–ADAM17”通路调控。血清sIL-6R可作为评估运动降糖效果的无创标志物，干预该信号轴有望提升运动在2型糖尿病防控中的实效。 悉术生物团队会持续更新科研热点研究，基金申请的各种技巧以及相关政策资讯，欢迎大家关注！大家如果对自己写好的本子存在什么疑虑，或者想发高分文章还没有确定思路的可以私信小编免费评估一下！另外，团队提供高分文章课题设计和标书撰写指导相关的咨询服务，写本子遇到困难的小伙伴们可以扫码咨询！ 课题思路设计 标书撰写指导 测序实验服务 扫码咨询

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），此前被称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），正日益受到关注，成为全球性的健康危机。它涵盖了从单纯脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的范围，病情可能会发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。 尽管 MASLD 的负担沉重且其病理生理学复杂，但目前仅有 1 种药物（瑞美替罗）获批专门用于 MASH 的治疗，这凸显了迫切需要更多替代策略，其中益生元已崭露头角，成为颇具前景的候选方案。 2025 年 11 月 20 日，上海交通大学医学院附属第六人民医院李华婷教授、上海交通大学数学科学学院/人工智能学院陈洛南教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院倪岳琼研究员、上海科技大学/上海临床研究中心曾嵘教授及上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟平教授等，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Interindividual variability in gut microbiome mediates the efficacy of resistant starch on MASLD 的研究论文。 该研究揭示相同剂量的抗性淀粉干预下，不同的基线肠道微生物群可驱动干预响应的差异，并进一步解析了基线肠道微生物群介导异质性的机制，构建了干预疗效预测模型，并针对低响应人群提出了潜在增效方案。 该团队此前的研究表明，抗性淀粉（Resistant starch，RS）作为一种天然来源的、在小肠中不易被消化吸收的特殊类型淀粉，它能够在进入大肠后被肠道微生物发酵，进而通过调控肠道菌群和降低菌源性支链氨基酸（BCAA）水平，发挥 MASLD 治疗效果。 在这项最新研究中，研究团队开展了一项随机、安慰剂对照临床试验，结果显示，抗性淀粉（RS）这种益生元对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）具有治疗效果。但研究团队观察到其治疗效果存在异质性，其中 30% 的参与者仅表现出有限的益处，这一结果在一项多中心临床试验中得到了重复验证。 多组学分析和粪便微生物群移植（FMT）表明，基线时肠道微生物群是治疗响应的主要决定因素。进一步的人群分层和网络分析，结合体外和体内实验揭示，普雷沃氏菌（Prevotella）通过抑制降解抗性淀粉的细菌，从而阻碍了对抗性淀粉的利用，是导致治疗低响应率的关键原因。研究团队还从队列中分离出了假小链双歧杆菌（B. pseudocatenulatum） ，其能够恢复对抗性淀粉的降解，并改善普雷沃氏菌抑制的抗性淀粉响应。 此外，研究团队进一步开发了一个整合基线微生物和临床特征的预测模型（AUC = 0.74 - 0.87），能够实现分层以进行个性化干预。 该研究的核心发现： 约三分之一的代谢相关脂肪性肝病（MASLD）参与者对抗性淀粉干预的响应不佳； 普雷沃氏菌通过抑制抗性淀粉降解菌介导了对抗性淀粉的低响应； 假小链双歧杆菌能增强抗性淀粉的功效； 基于基线肠道微生物群特征的机器学习模型可预测对抗性淀粉治疗的响应。 总的来说，该研究表明，肠道微生物群决定了抗性淀粉治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的异质性，并为 MASLD 提供了以肠道微生物群为导向的新型精准治疗的可能性。 论文链接： https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00477-2 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味