A Phase 1, Multi-center, Open-label Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Multiple Oral Doses (6 Days) of 100 mg Resmetirom in Subjects With Severe Renal Impairment and in Matched Healthy Control Subjects With Normal Renal Function

The purpose of this study is to directly characterize the pharmacokinetic (PK) profiles of resmetirom and its major metabolite (MGL-3623) following oral administration of 100 mg resmetirom (QD x 6 days) in subjects with severe renal impairment (RI) compared to healthy matched control subjects with normal renal function.

开始日期2024-03-05

申办/合作机构

Madrigal Pharmaceuticals, Inc.

NCT05500222 / Recruiting临床3期

A Randomized Double-blind Placebo-controlled Phase 3 Study to Evaluate the Effect of Resmetirom on Liver-related Outcomes in Patients With Well-compensated (Child-Pugh A) Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) Cirrhosis (MAESTRO-NASH-OUTCOMES)

This study will determine the effect of oral 80 mg resmetirom administered once daily on participants with well-compensated non-alcoholic steatohepatitis (NASH) cirrhosis by measuring the time to experiencing a Composite Clinical Outcome event.

开始日期2022-08-26

申办/合作机构

Madrigal Pharmaceuticals, Inc.

NCT04951219 / Recruiting临床3期

A 52-Week, Phase 3, Open-Label Extension Study, With a Double-blind Lead-in, to Evaluate Safety and Biomarkers of Resmetirom (MGL-3196) in Patients With Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), MAESTRO-NAFLD-Open-Label-Extension (MAESTRO-NAFLD-OLE)

A 52-Week, Multi-center, Open-label, Active Treatment Extension Study to Evaluate Safety and Tolerability of Once Daily, Oral Administration of Resmetirom (MGL-3196)

开始日期2021-07-09

申办/合作机构

Madrigal Pharmaceuticals, Inc.

100 项与瑞司美替罗相关的临床结果

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100 项与瑞司美替罗相关的转化医学

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100 项与瑞司美替罗相关的专利（医药）

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项与瑞司美替罗相关的文献（医药）

2025-02-01·METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL

Accurate non-invasive detection of MASH with fibrosis F2-F3 using a lightweight machine learning model with minimal clinical and metabolomic variables

Article

作者: George, Jacob ; Mantzoros, Christos S ; Mantzoros, Christos S. ; Stefanakis, Konstantinos ; Mingrone, Geltrude

BACKGROUND:

There are no known non-invasive tests (NITs) designed for accurately detecting metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) with liver fibrosis stages F2-F3, excluding cirrhosis-the FDA-defined range for prescribing Resmetirom and other drugs in clinical trials. We aimed to validate and re-optimize known NITs, and most importantly to develop new machine learning (ML)-based NITs to accurately detect MASH F2-F3.

METHODS:

Clinical and metabolomic data were collected from 443 patients across three countries and two clinic types (metabolic surgery, gastroenterology/hepatology) covering the entire spectrum of biopsy-proven MASH, including cirrhosis and healthy controls. Three novel types of ML models were developed using a categorical gradient boosting machine pipeline under a classic 4:1 split and a secondary independent validation analysis. These were compared with twenty-three biomarker, imaging, and algorithm-based NITs with both known and re-optimized cutoffs for MASH F2-F3.

RESULTS:

The NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) Fibrosis Score (NFS) at a - 1.455 cutoff attained an area under the receiver operating characteristic curve (AUC) of 0.59, the highest sensitivity (90.9 %), and a negative predictive value (NPV) of 87.2 %. FIB-4 risk stratification followed by elastography (8 kPa) had the best specificity (86.9 %) and positive predictive value (PPV) (63.3 %), with an AUC of 0.57. NFS followed by elastography improved the PPV to 65.3 % and AUC to 0.62. Re-optimized FibroScan-AST (FAST) at a 0.22 cutoff had the highest PPV (69.1 %). ML models using aminotransferases, metabolic syndrome components, BMI, and 3-ureidopropionate achieved an AUC of 0.89, which further increased to 0.91 following hyperparameter optimization and the addition of alpha-ketoglutarate. These new ML models outperformed all other NITs and displayed accuracy, sensitivity, specificity, PPV, and NPV up to 91.2 %, 85.3 %, 97.0 %, 92.4 %, and 90.7 % respectively. The models were reproduced and validated in a secondary sensitivity analysis, that used one of the cohorts as feature selection/training, and the rest as independent validation, likewise outperforming all other applicable NITs.

CONCLUSIONS:

We report for the first time the diagnostic characteristics of non-invasive, metabolomics-based biomarker models to detect MASH with fibrosis F2-F3 required for Resmetirom treatment and inclusion in ongoing phase-III trials. These models may be used alone or in combination with other NITs to accurately determine treatment eligibility.

2025-01-01·ATHEROSCLEROSIS

Liver metabolism in human MASLD: A review of recent advancements using human tissue metabolomics

Review

作者: Haas, Joel T. ; Flam, Emily ; Staels, Bart ; Haas, Joel T

Global incidence of Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) is on the rise while treatments remain elusive. MASLD is a disease of dysregulated systemic and hepatic metabolism. Current understanding of disease pathophysiology as it relates to metabolome changes largely comes from studies on animal models and human plasma. However, human tissue data are crucial for transitioning from mechanisms to clinical therapies. The close relationship between MASLD and comorbidities like obesity, type 2 diabetes and dyslipidemia make it difficult to determine the contribution from liver disease itself. Here, we review recent metabolomics studies in liver tissue from human MASLD patients, which have predominately focused on lipid metabolism, but also include bile acid, tricarboxylic acid (TCA) cycle, and branched chain amino acid (BCAA) metabolism. Several clinical trials are underway to target various of these lipid-related pathways in MASLD. Although only the β-selective thyroid hormone receptor agonist resmetirom has so far been approved for use, many metabolism-targeting pharmaceuticals show promising results for halting disease progression, if not promoting outright reversal. Ultimately, the scarcity of human tissue data and the variability of confounding factors, like obesity, within and between cohorts are impediments to the pathophysiological understanding required for efficient development of metabolic treatments.

2024-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Budget impact of resmetirom for the treatment of adults with non-cirrhotic non-alcoholic steatohepatitis (NASH) with moderate to advanced liver fibrosis (consistent with stages F2 to F3 fibrosis)

Article

作者: Smith, Zachary ; Parise, Helene ; Parisé, Hélène ; Bercaw, Eric ; Kim, Yestle ; Fishman, Jesse

AIMS:

This study assessed the budget impact of resmetirom as a treatment for adults with non-cirrhotic non-alcoholic steatohepatitis (NASH) with moderate-to-advanced liver fibrosis and estimated total costs for a hypothetical private payer in the United States.

MATERIALS AND METHODS:

A three-year budget impact analysis based on an open cohort state transition model was developed for a hypothetical one-million-member private health plan. The comparator was Standard of Care (SOC), defined as routine care for non-cirrhotic NASH patients with moderate-to-advanced liver fibrosis. Each year, the number of resmetirom treatment-eligible patients was estimated through prevalent, incident, and diagnostic rate estimates. Costs included resources incurred by the medical and pharmacy benefits of private payers, including resmetirom drug acquisition costs, diagnosis and monitoring, other medical and other prescription costs stratified by disease progression status (i.e. non-cirrhotic vs. cirrhotic/advanced liver diseases). Resmetirom adverse event management costs were included in sensitivity analysis. Drug costs were estimated based on the average wholesale acquisition cost as of March 2024. Other costs were based on published sources and inflated to 2023 US dollars. Budget impact outcomes were presented in aggregate, net, and on a per-member per-month (PMPM) basis.

RESULTS:

Compared with a scenario without resmetirom, the introduction of resmetirom yielded results ranging from 50 to 238 treated patients, net budget impact of $2.2 to $9.5 million, and PMPM from $0.19 to $0.80 over years one and three. Net costs excluding resmetirom declined over time. In sensitivity analyses, results were most sensitive to diagnostic and epidemiologic inputs.

LIMITATIONS:

Market shares are based on internal forecasts, a short time horizon, average treatment effects, and other limitations common to BIMs.

CONCLUSION:

The adoption of resmetirom on the formulary for the treatment of non-cirrhotic NASH with moderate-to-advanced liver fibrosis resulted in a moderate increase in budget impact with declining costs related to NASH progression.

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项与瑞司美替罗相关的新闻（医药）

2024-12-06

·精准药物

盘点11月FDA批准上市的重磅药物

来源：药渡撰文：幻目编辑：维他命到目前为止，FDA在2024年已经批准了一些重磅新药，包括礼来公司治疗阿尔茨海默病的Kisunla和Madrigal制药公司治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的Rezdiffra，BMS的35年来第一种新型精神分裂症药物KarXT等……相关内容拓展：35年来首款！FDA批准BMS新型精神分裂症药物，5款新药紧随其后…… 11月又有一些新药获批，以下汇总了11月FDA批准的药物相关信息。 1 Rapiblyk 研发企业：AOPOrphan Pharmaceuticals 适应症：重症监护中的心房颤动和心房扑动总部位于维也纳的AOPOrphan Pharmaceuticals获得了FDA对Rapiblyk（兰地洛尔）的批准，用于治疗重症监护环境中的心房颤动和心房扑动。Rapiblyk设计为静脉内给药，是一种超短效肾上腺素能受体拮抗剂，Rapiblyk可以“快速起效”，导致心率快速下降，而不会显著抑制患者的血压。 FDA的批准得到了五项随机安慰剂对照试验结果的支持，这些试验共同表明，给药后10分钟内患者心率降低40%至90%，而安慰剂组为0%至11%。不良事件在Rapiblyk治疗患者中比在安慰剂中更常见。Rapiblyk旨在用于急诊和重症监护科，以及手术和重症监护环境，它不适用于治疗慢性心律失常。 2 Imkeldi 研发企业：Shorla Oncology 适应症：几种形式的白血病和其他癌症 FDA批准了Shorla Oncology的Imkeldi，是FDA批准的第一个用于某些白血病的伊马替尼口服液体制剂。用于治疗某些类型的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病，以及其他癌症，如骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、侵袭性系统性肥大细胞增多症和隆起性皮肤纤维肉瘤。 Imkeldi中的活性成分伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断BCR-ABL蛋白起作用，进而防止癌细胞不受控制地生长并触发其死亡。它最初于2001年获得批准，由诺华以Gleevec品牌作为片剂销售。与固体制剂相比，Imkeldi的液体制剂提供了更好的剂量准确性，对于吞咽药片困难或需要使用特定剂量的患者，Imkeldi可以提供便捷替代方案。 3 Attruby 研发企业：BridgeBio 适应症：转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病 FDA批准了Attruby，用于治疗患有转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的成年人，以减少心血管死亡和心血管相关的住院治疗。Attruby是第一个也是唯一一个药物标签上标明转甲状腺素蛋白（TTR）接近完全稳定（≥90％）的药物。 Attruby的批准得到了III期ATTRibute-CM的积极结果的支持，其中转甲状腺素蛋白稳定剂显著减少了死亡和心血管相关住院事件，并改善了生活质量。 4 仿制药艾塞那肽研发企业：Amneal Pharmaceuticals 适应症：2型糖尿病 FDA批准Amneal Pharmaceuticals的艾塞那肽（阿斯利康Byetta的仿制药），利润丰厚且竞争激烈的GLP-1领域迎来了一个新仿制药。与Byetta一样，Amneal的仿制药适用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。仿制药艾塞那肽将提供1.2mL和2.4mL预装笔。同样，这种仿制药与Byetta具有相同的不良反应，包括恶心、呕吐、头晕、腹泻和低血糖，以及其他常见的副作用。 Amneal的艾塞那肽是“首批在美国获得批准的GLP-1注射剂仿制药之一，首席商务官AndyBoyer在一份声明中说，到2031年，GLP-1市场预计将达到557亿美元左右。目前，该领域由礼来和诺和诺德主导，它们分别销售tirzepatide和semaglutide，有效地垄断了GLP-1药物的糖尿病和肥胖市场。 5 Ziihera 研发企业：Jazz & Zymeworks 适应症：HER2阳性胆道癌 JAZZ宣布FDA加速批准Ziihera®（zanidatamab-hrii）用于治疗无法切除或转移性HER2阳性（IHC3+）胆道癌（BTC）的成人患者。 Ziihera是一种双特异性抗体，靶向HER2受体上的两个不重叠位点。这种独特的结合谱为Ziihera提供了多种作用机制，包括HER2信号传导的双重阻断和癌细胞表面HER2蛋白的去除。双特异性抗体还可以增强免疫系统的抗癌活性。加速批准得到了IIb期HERIZON-BTC-01研究数据的支持，该研究报告称，接受Ziihera治疗的患者确认客观缓解率为41.3%，治疗缓解持续时间中位为12.9个月。安全性方面，中期试验发现Ziihera耐受性良好，只有两名患者因毒性而停止治疗。验证性、全球性、随机性3期试验HERIZON-BTC-302（NCT06282575）正在进行中，该试验正在评估zanidatamab与标准疗法联合治疗与单独使用标准治疗在HER2阳性BTC患者一线治疗中的疗效。Ziihera的继续获批可能取决于此次验证性试验中临床益处的验证和描述。 Zanidatamab还在针对其他多种肿瘤类型进行研究，包括针对胃食管腺癌（GEA）和转移性乳腺癌（mBC）的3期试验。 6 Bimzelx 研发企业：UCB 适应症：中度至重度化脓性汗腺炎 Bimzelx是一种人源化IgG1单克隆抗体，旨在靶向IL-17A和IL-17F细胞因子，它们在免疫和炎症级联反应中起关键作用。2023年10月，FDA批准Bimzelx用于患有中度至重度斑块状银屑病的成年患者，并于2024年9月将其标签扩大到包括银屑病关节炎、强直性脊柱炎和中轴型脊柱关节炎。11月批准用于中度至重度化脓性汗腺炎治疗。此次批准得到了两项III期研究——BEHEARDI和BEHEARDII的数据的支持。这些试验的结果表明，与安慰剂相比，接受Bimzelx治疗的患者在16周时化脓性汗腺炎的体征和症状至少改善了50%，并且这种治疗反应在48周的随访中得以维持。此外，Bimzelx还在几个关键的次要研究终点中有临床意义的改善。 Bimzelx是第一个也是迄今为止唯一一个获批准的选择性阻断IL-17A和IL-17A的疗法。 7 Revuforj（revumenib）研发企业：Syndax Pharmaceuticals 适应症：赖氨酸甲基转移酶2A基因易位的复发或难治性急性白血病 FDA批准Revuforj用于携带赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）基因易位突变的成人或儿童患者，使其成为市场上第一个用于治疗复发或难治性急性白血病的menin抑制剂。 KMT2A基因重排（KMT2Ar）可能会导致侵袭性急性白血病，其预后极差且复发率高。据估计，超过95%的KMT2Ar急性白血病患者携带KMT2A易位，超过一半的KMT2Ar急性白血病患者在接受传统一线治疗后会复发，其中位总生存期（OS）不到一年。在接受三线或后续治疗时，仅5%的患者可达到完全缓解，其中位OS不足三个月。 Revuforj的批准得到了I/II期AUGMENT-101研究中104名患者数据的支持，其中21%接受治疗的患者达到完全缓解或部分血液学恢复。这种类型的治疗反应的中位持续时间为6.4个月。 Syndax预计将于本月在美国推出110毫克和160毫克的Revuforj片剂。同时，可用于年轻患者或体重低于40公斤的患者的25毫克剂量将于明年第一季度末或第二季度初上市。 8 Danziten尼洛替尼研发企业：Azurity Pharmaceuticals 适应症：新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 FDA批准了第一种也是唯一一种不限制进餐时间的尼洛替尼片Danziten。尼洛替尼是一种口服BCR-ABL激酶抑制剂，通过阻止癌细胞的生长和增殖起作用，进而诱导其死亡。Tasigna是诺华公司的尼洛替尼片，在国内名为达希纳，该药物于2010年被批准用于治疗新诊断的慢性期成年患者。该药物的处方信息规定患者在治疗前2小时和治疗后1小时内应禁食。因为Tasigna的生物利用度在与食物一起服用时会飙升，并可能导致心脏副作用。服用Tasigna的患者在服药前通常需要严格禁食，以避免这些毒性。作为一种解决方法，Azurity重新设计了尼洛替尼Danziten，其生物利用度比Tasigna更高，可以减少剂量并消除进餐时间限制的要求。 9 Aucatzyl 研发企业：Autolus Therapeutics 适应症：B细胞急性淋巴细胞白血病在FDA批准用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）后，Aucatzyl加入了FDA批准的CAR-T疗法名单。 II期FELIX研究的数据支持Aucatzyl获批，该研究显示总体完全缓解率为63%，其中包括51%的患者达到完全缓解。Aucatzyl的优势在于安全性，细胞因子释放综合征和3级毒性的发生率较低，并且没有4级或5级不良事件。 Aucatzyl是第一个在没有风险评估缓解策略计划要求的情况下，获得批准的CAR-T疗法。Aucatzyl安全性将使其成为成人ALL患者的首选治疗选择。 10 Emrosi 研发企业：Journey Medical 适应症：酒渣鼻的炎性病变 FDA批准治疗酒渣鼻炎症病变的口服药物Emrosi。此次批准得到了两项III期试验的支持，其中治疗达到所有主要和次要终点。Emrosi在两项试验中都显示出优于当前标准护理治疗（Oracea40毫克胶囊）和安慰剂。Emrosi有可能成为治疗该病症的同类最佳口服药物。参考资料： https://www.biospace.com/biospace-fda-decision-tracker 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准临床3期

2024-12-04

·ioncology

JAMA NO丨纪泛扑教授团队：美国肝细胞癌死亡率趋势及2040年预测研究

点击蓝字关注我们编者按：近日，JAMA Network Open在线发表西安交通大学第二附属医院感染科纪泛扑教授团队、斯坦福大学医学中心Mindie H Nguyen教授联合研究成果“Trends in Hepatocellular Carcinoma Mortality Rates in the US and Projections Through 2040”。研究报道了美国肝细胞癌（HCC）2006至2022年死亡率的变化趋势，并通过建立预测模型，预测至2040年HCC的年龄标准化死亡率（Age-Standardized Mortality Rate，ASMR）。（文章发表封图）目前，肝癌的全球疾病负担沉重。2020年数据显示，肝癌是全球第六常见癌症，也是全球癌症第三大死因。HCC的发病率与死亡率在过去二十年中持续攀升。该研究基于美国疾病控制与预防中心的国家生命统计系统数据库（CDC WONDER）进行数据收集。研究者计算HCC相关ASMR的大小，应用Joinpoint regression评估2006年至2022年期间HCC的ASMR变化趋势，并利用Prophet/ARIMA预测模型预测2023至2040年期间的HCC相关ASMR。该研究纳入了2006至2022年间188 280例HCC相关死亡病例，其中男性死亡人数最多（77.4%）。总体死亡的年变化率（Annual Percentage Change, APC）在2006至2009年间为4.1%，随后在2009至2022年期间放缓至1.8%。2022年HCC相关ASMR为5.03/10万人，预计2040年将增至6.39/10万人，不同性别间变化趋势一致。病因学方面，丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）感染相关的HCC死亡率有所下降，但酒精性肝病（ALD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）死亡率却呈现上升趋势（图1）。MASLD在2022年已超过HBV成为HCC相关的第三大死因，并预计将在2032年超过HCV成为第二大死因，而ALD相关的HCC死亡将在2026年成为首要死因。图1. HCC死亡原因的ASMR和不同病因的比例（源自文献）在年龄方面，65岁及以上老年组的ASMR最高，2022年为18.37/10万人，远高于25~64岁的中青年组（1.79/10万人）（图2）。对于不同种族，非西班牙裔阿拉斯加和美洲原住民（Non-Hispanic Alaskan and Native American，NH-AI/AN）的ASMR增长最为显著，ASMR将从2020年的9.88/10万人增长至2040年的14.71/10万人，随后依次是西班牙裔为8.86/10万人，非西班牙裔黑人（8.58/10万人）和非西班牙裔白人（5.97/10万人），而亚裔人群HCC相关ASMR最低，2040年预计约为3.03/10万人。图2. 2006至2040年HCC的观察和预测ASMRs，总体和按性别、年龄、病因、种族和民族分类（源自文献）研究表明，美国ALD和MASLD相关的HCC的ASMR在2006年至2022年期间迅速上升，预计到2026年，ALD将成为HCC相关死亡首要病因，而MASLD将在2032年成为第二大病因。这对于美国乃至全球的未来公共决策与HCC死亡高危人群的识别提供了极有意义的参考作用。文章同期配发美国埃默里大学医学院消化科Emad Qayed教授的评论“The Evolving Landscape of Hepatocellular Carcinoma Mortality in the US”对研究的及时性及其对将来公共卫生政策的影响给以了高度评价。 Emad Qayed教授同期评论过去，HCC主要与慢性病毒性肝炎相关，尤其是HBV和HCV感染。然而，随着抗病毒治疗和疫苗接种的普及，病毒性肝炎的负担逐渐减轻，而生活方式相关的因素日益凸显。酒精摄入和代谢综合征正成为HCC的重要致病因素。纪泛扑教授团队的研究显示，2006年至2022年间，美国与ALD和MASLD相关的HCC发病率迅速增加，预计ALD将在2026年成为HCC的首要死因，MASLD则可能在2032年位列第二。这一转变凸显了未来在预防和治疗这两种基础疾病及HCC本身所面临的挑战。纪泛扑教授团队的研究还发现，在HCC死亡率方面存在显著的种族和民族差异，美国印第安人或阿拉斯加原住民、黑人和西班牙裔人群的死亡率预计将大幅增加。这一发现进一步强调了公共卫生策略需要针对不同人群进行定制化调整。此外，尽管MASLD领域的研究和药物开发取得了进展，如2024年美国食品和药物管理局批准了首个MASLD治疗药物resmetirom，但这些药物在稳定或逆转MASLD相关肝病上升趋势方面的有效性尚不确定。纪泛扑教授团队的研究特别及时，预计不久的将来会有更多药物获得批准。不过，从预防角度来看，减少酒精摄入、推广健康生活方式仍然是降低患ALD和MASLD风险的重要手段。综上所述，美国HCC死亡率的演变趋势反映了肝病病因谱的深刻变化，也提出了未来公共卫生政策的新挑战。为了减轻肝病和肝病死亡率的负担，需要采取多方面的方法，包括早期检测、生活方式干预和开发有效疗法。同时，针对不同人群制定差异化的预防策略也至关重要。论文原文：Qiu S, Cai J, Yang Z, et al. Trends in Hepatocellular Carcinoma Mortality Rates in the US and Projections Through 2040. JAMA Netw Open. 2024;7(11):e2445525. Published 2024 Nov 4. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.45525 同期评论：Qayed E. The Evolving Landscape of Hepatocellular Carcinoma Mortality in the US. JAMA Netw Open. 2024;7(11):e2445533. Published 2024 Nov 4. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.45533 （来源：《国际肝病》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床研究

2024-12-03

·医学新视点

全球约30%的人有脂肪肝！《柳叶刀》子刊：3大危险因素、4类治疗策略

▎药明康德内容团队编辑脂肪肝，大多数人都不陌生，这是肝脏中脂质异常聚集为特征的一类疾病统称。代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精相关性肝病（ALD）和MetALD（每周饮酒量较大的MASLD患者）等都属于脂肪肝范畴。脂肪肝影响着全球约30%的人口，主要致病原因是肥胖、2型糖尿病和酒精摄入。近期，《柳叶刀》（The Lancet）发表Seminar系列关于脂肪肝的内容，探讨了管理脂肪肝的临床实践策略、治疗靶点等相关进展，以期为临床实践提供参考。截图来源：The Lancet 脂肪肝的三大危险因素和临床表现肥胖、胰岛素抵抗和饮酒是导致脂肪肝的三大危险因素。过去的几十年，这三大类风险因素的患病率呈现出显著增加的趋势，且这一趋势还可能继续维持下去，这种趋势也同时造成肝脏脂肪变性、肝纤维化和肝硬化的患病率持续上升。目前，全球约有33%的人口患有脂肪肝，但由于不同地区人群生活方式、饮食习惯和酒精摄入存在差异，因此脂肪肝的患病率也有很大差别。大多数脂肪肝患者在发病前并无症状，多为因其他原因进行肝脏血液学检查或超声检查时，偶然发现有脂肪肝。代谢相关脂肪性肝病患者通常有体重超标问题，且同时具有其他代谢综合征特征，如2型糖尿病、血脂异常或动脉高压等。肝硬化患者早期可能出现非特异性的右上腹疼痛或疲劳，影响生活质量。一旦患者进入肝硬化阶段，则可能出现蜘蛛痣、手掌红斑、脾肿大或肌肉痉挛。失代偿期肝硬化症状则为腹水、肝性脑病或静脉曲张出血。肝癌可能出现于肝硬化或代谢相关脂肪性肝病患者中。脂肪肝的预后、监测和随访脂肪肝患者中有不少是因非肝脏原因死亡的，如代谢相关脂肪性肝病患者的主要死因是心血管疾病，其次是非肝脏相关癌症。饮酒者中，每周每摄入100 g酒精，心血管疾病、癌症、非医学相关死因和全因死亡风险增加20%。可以说，脂肪肝是受酒精影响尤为明显的疾病类型，代谢相关脂肪性肝病、酒精相关性肝病和MetALD几种疾病状态可互相转换，且预后日益恶化。虽然既往有研究表明，MetALD患者的预后介于代谢相关脂肪性肝病、酒精相关性肝病之间，但相关研究数据较少，且患者预后因人而异。过去曾认为代谢相关脂肪性肝病、酒精相关性肝病的病因并不相同，但从临床实践来看，大部分患者可能同时存在两种疾病的相关风险因素，且影响互相叠加，加重不良预后。对脂肪肝患者的监测和随访频率，取决于患者心脏代谢合并症及肝纤维化存在与否和严重程度。若患者患有酒精使用障碍，轻度或无肝纤维化，可重点管理酒精摄入问题，关注代谢相关脂肪性肝病的心脏代谢风险；若患者已出现明显肝纤维化，需要肝病专家介入管理和治疗，以监测肝病进展、治疗肝纤维化和筛查肝硬化。脂肪肝的管理进展从脂肪肝的概念来说，若存在脂肪变性的多种风险因素，则应对所有风险因素进行管理，但实际上，对于新诊断的脂肪肝患者立即开始所有风险因素管理，可能并没有这个必要。因此，在开展治疗前需进行风险评估，对优先级高的事项先进行处理，并时刻牢记任何疾病的治疗目标都应是实现有临床意义的获益。若酒精和功能代谢障碍同为脂肪肝病因，且联合治疗效果不佳，可以考虑优先管理酒精摄入问题，再解决功能代谢障碍。脂肪肝患者如果已出现明显的肝纤维化，需要肝病专家评估后开展更为专业的个体化管理策略。迄今为止，无论是临床指南建议还是药物研发，对于代谢相关脂肪性肝病的治疗，基本都通过代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的消退和肝纤维的改善这两个指标，来证实治疗效果。减重减重是治疗与脂肪肝相关的功能代谢障碍的基石，减重可改善脂肪组织功能和肝脏状况，相关研究显示，患者需减重7%~10%才可能改善肝纤维化。目前尚不明确诸如限制热量摄入、增加体力活动、减肥代谢手术等方式对脂肪肝的改善效果。一项2期试验结果显示，在无肝硬化的患者中，使用司美格鲁肽所达到的代谢相关脂肪性肝炎消退效果，明显优于安慰剂，但治疗18个月时并未达到肝纤维化改善；而在代谢相关脂肪性肝炎伴肝硬化的患者中，尽管司美格鲁肽可显著减轻体重和改善心脏代谢，但仍未在肝纤维化改善方面有所获益。不过，另有其他减肥手术后长达5年随访的系列报告显示，通过减重达到改善肝纤维化确实是有可能的，但前提似乎是长期维持减重效果，且并非所有患者肝纤维化均有所改善。双重和三重GLP-1受体激动剂、胰高糖素受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽等相关药物，也在开展特异性治疗代谢相关脂肪性肝炎的疗效。有指南建议这些药物可用于治疗符合获批的标准适应证个体，但长期结局影响仍有待确认。吡格列酮相关的2期和3期研究结果显示，其可使代谢相关脂肪性肝炎消退（非肝纤维化改善），改善动脉粥样硬化心血管事件和结局，但对于心功能降低的患者应慎用，心功能Ⅲ级或Ⅳ级患者禁用。其他心脏代谢危险因素治疗药物部分用于治疗心脏代谢危险因素的药物，如他汀类药物，也可能有益于代谢相关脂肪性肝病的治疗。因此，在原发性脂肪肝或心血管二级事件的预防方面，临床医生可以考虑使用阿司匹林或其他抗血小板药物，因为其可能具有预防脂肪肝进展和肝癌的额外益处。此外，有研究认为血管紧张素转换酶抑制剂也具有潜在治疗脂肪肝的作用，但降压药似乎未表现出对肝脏的额外益处。获批用于治疗代谢相关脂肪性肝炎的药物 Resmetirom在代谢相关脂肪性肝炎消退和肝纤维化改善方面，均显示出有益作用，是首个获得美国FDA批准用于治疗代谢相关脂肪性肝炎和肝纤维化的药物。目前，尚无其他药物获批用于治疗代谢相关脂肪性肝炎。戒酒任何减少酒精摄入的行为都会改善患者结局，无论是行为干预、预防复发药物单用或联合治疗。对于所有过度饮酒且无法通过行为干预减少酒精摄入量的患者，均应考虑药物治疗，如abstinence和纳曲酮。出于肝脏毒性风险和疗效有限的考虑，不建议使用disulfiram。小部分脂肪肝患者可能表现为对食物或酒精的成瘾性，需要专门对酒精使用障碍、酒精依赖或饮食失调等情况进行治疗。小结通过预防和早期发现来治疗脂肪肝是临床干预目标。临床治疗脂肪肝也取得了一定的进展，有益于持续解决肝脏健康问题。此外，临床还应关注对代谢和酒精使用障碍等问题，以最大限度地降低脂肪肝的影响。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问The Lancet官网阅读完整论文。推荐阅读欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。参考资料 [1] Israelsen M, Francque S, Tsochatzis EA, et al. Steatotic liver disease. Lancet. 2024 Nov 2;404(10464):1761-1778. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01811-7. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知

100 项与瑞司美替罗相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11602	-	-	DB12914

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肝纤维化	美国	Madrigal Pharmaceuticals, Inc.	2024-03-14
非酒精性脂肪性肝炎	美国	Madrigal Pharmaceuticals, Inc.	2024-03-14

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝硬化	临床3期	美国	Madrigal Pharmaceuticals, Inc.	2022-08-26
肝硬化	临床3期	波多黎各	Madrigal Pharmaceuticals, Inc.	2022-08-26
杂合子家族性高胆固醇血症	临床2期	丹麦	Madrigal Pharmaceuticals, Inc.	2017-02-09
注意力	临床1期	美国	Madrigal Pharmaceuticals, Inc.	2024-03-05

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03900429 (MAESTRO-NASH, UEGW)	临床3期	非酒精性脂肪性肝炎 Carbohydrate Deficient Transferrin (CDT) \| PEth test	966	Resmetirom 80 mg	選鑰積窪範製遞繭鏇鹹(觸範獵繭糧窪鑰齋獵鑰) = 觸築選蓋積衊壓糧窪構簾繭簾艱淵鹽積製淵鹹 (繭願願製壓鹹醖鬱淵廠 ) 更多	积极	2024-10-13
				Resmetirom 100 mg	選鑰積窪範製遞繭鏇鹹(觸範獵繭糧窪鑰齋獵鑰) = 窪範觸窪觸鹹淵選艱淵簾繭簾艱淵鹽積製淵鹹 (繭願願製壓鹹醖鬱淵廠 ) 更多
NCT03900429 (MAESTRO-NASH, UEGW)	临床3期	FibroScan CAP \| Fibroscan VCTE \| alanine aminotransferase (ALT)	966	Resmetirom 80 mg	網膚蓋襯築糧蓋蓋壓鏇(窪遞淵醖齋築獵餘蓋糧) = 積鬱糧餘衊積襯淵簾鑰鹽選襯構夢廠鏇範鹹鬱 (構壓獵餘糧鹹觸淵獵積, 6.8)	积极	2024-10-13
				Resmetirom 100 mg	網膚蓋襯築糧蓋蓋壓鏇(窪遞淵醖齋築獵餘蓋糧) = 衊憲鑰築襯鹹選醖構獵鹽選襯構夢廠鏇範鹹鬱 (構壓獵餘糧鹹觸淵獵積, 7.1)
UEGW	N/A	非酒精性脂肪性肝炎	-	Resmetirom 80 mg	蓋鏇衊獵獵積製鏇網簾(壓鹹築遞餘鑰顧襯獵範) = 願襯窪簾繭簾網築願衊襯餘膚淵夢構願齋選淵 (鑰蓋積衊艱壓簾餘淵獵, 4.61)	-	2024-10-13
				Resmetirom 100 mg	蓋鏇衊獵獵積製鏇網簾(壓鹹築遞餘鑰顧襯獵範) = 遞窪鹹遞選鏇蓋衊蓋夢襯餘膚淵夢構願齋選淵 (鑰蓋積衊艱壓簾餘淵獵, 4.76)
NCT03900429 (MAESTRO-NASH, UEGW)	临床3期	非酒精性脂肪性肝炎	966	Resmetirom 80 mg	構構繭襯鬱鬱簾製齋醖(襯鏇糧網壓構夢簾遞顧) = 鑰構廠構築膚範範願艱繭願獵鑰醖構憲積製築 (遞憲餘遞簾鏇醖艱夢鬱 ) 更多	积极	2024-10-13
				Resmetirom 100 mg	構構繭襯鬱鬱簾製齋醖(襯鏇糧網壓構夢簾遞顧) = 鏇廠夢醖積積鏇廠選鏇繭願獵鑰醖構憲積製築 (遞憲餘遞簾鏇醖艱夢鬱 ) 更多
NCT03900429 (FDA) 人工标引	临床3期	肝纤维化 \| 非酒精性脂肪性肝炎	-	placebo	遞蓋蓋夢鬱襯網鬱艱鹽(鏇鏇壓範鏇觸繭築構淵) = 膚遞網壓醖衊窪淵製壓夢窪遞糧觸襯遞艱醖範 (蓋鬱憲膚鏇壓醖獵鬱憲 ) 更多	优效	2024-03-14
				REZDIFFRA (80 mg once daily)	遞蓋蓋夢鬱襯網鬱艱鹽(鏇鏇壓範鏇觸繭築構淵) = 築積憲齋糧鑰襯簾獵繭夢窪遞糧觸襯遞艱醖範 (蓋鬱憲膚鏇壓醖獵鬱憲 ) 更多
NCT03900429 (MAESTRO-NASH, Pubmed) 人工标引	临床3期	非酒精性脂肪性肝炎	966	Resmetirom 80 mg	願鑰醖願築鑰廠遞繭構(觸夢淵鏇網觸艱網鬱繭) = 製積顧餘願淵衊範製顧築衊廠積構廠壓膚製夢 (願鬱範鬱範廠襯醖簾糧 ) 更多	积极	2024-02-08
				Resmetirom 100 mg	願鑰醖願築鑰廠遞繭構(觸夢淵鏇網觸艱網鬱繭) = 觸簾衊願窪衊糧築積艱築衊廠積構廠壓膚製夢 (願鬱範鬱範廠襯醖簾糧 ) 更多
MAESTRO-NASH (GlobeNewswire) 人工标引	临床3期	非酒精性脂肪性肝炎	-	Resmetirom 100 mg	遞築壓遞鏇鹹築窪壓襯(製繭遞願廠艱鑰艱鬱製) = 餘遞衊醖鹽夢夢窪夢鏇鏇齋衊鏇鑰憲鏇衊壓憲 (觸繭糧願願構淵夢衊遞 ) 更多	积极	2023-11-10
NCT04197479 (MAESTRO-NAFLD1, Literature \| Pubmed \| Nat Med) 人工标引	临床3期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	972	resmetirom 100 mg	獵蓋齋糧遞蓋鏇觸壓積(鏇網範鏇窪壓積壓觸餘) = 簾蓋齋夢糧獵衊夢廠繭顧醖淵繭遞膚築鬱壓窪 (製鏇獵簾淵觸獵鏇鑰淵 )	积极	2023-10-16
				resmetirom 80 mg	獵蓋齋糧遞蓋鏇觸壓積(鏇網範鏇窪壓積壓觸餘) = 艱艱襯淵膚遞鹹鹽選鹽顧醖淵繭遞膚築鬱壓窪 (製鏇獵簾淵觸獵鏇鑰淵 )
NCT03900429 (MAESTRO-NASH, UEGW)	临床3期	非酒精性脂肪性肝炎 liver stiffness \| hepatic fat \| nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS)	966	Resmetirom 80 mg	製顧憲鬱壓遞鬱艱製獵(獵襯壓壓積築襯獵膚襯) = 繭鑰鬱膚鑰構獵鏇網壓顧顧繭膚壓襯蓋醖鑰獵 (築艱廠醖範淵簾鑰齋壓 ) 更多	积极	2023-10-15
				Resmetirom 100 mg	製顧憲鬱壓遞鬱艱製獵(獵襯壓壓積築襯獵膚襯) = 遞淵夢鹽鑰鹽齋製繭襯顧顧繭膚壓襯蓋醖鑰獵 (築艱廠醖範淵簾鑰齋壓 ) 更多