Resmetirom

▎药明康德内容团队编辑上个月，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域获得里程碑进展，美国FDA加速批准首款MASH疗法Rezdiffra（resmetirom）上市。然而这仅是MASH被攻克的开始，目前临床上还有多款处于临床中后期、有望在不久的将来获监管单位批准上市的MASH疗法。今日，药明康德内容团队将结合行业媒体BioSpace报道与公开资料，向读者介绍这些极具前景的MASH在研疗法。图片来源：123RF在研疗法：Pegozafermin开发公司：89bio临床阶段：3期临床试验规划中89bio公司在去年6月公布其评估pegozafermin治疗MASH患者的ENLIVEN临床2b期试验数据。在24周时，每两周给药44 mg治疗组和每周给药30 mg治疗组在两个主要组织学终点上均表现出具统计学意义的显著变化——在MASH状况不恶化的情况下至少有一个阶段的纤维化改善的受试者比例分别为27%和26%，与安慰剂组相比提高了3.5倍（7%）；MASH消退且纤维化状况没有恶化的受试者比例分别为26%和23%，大约是安慰剂组的12-14倍（2%）。▲Pegozafermin治疗MASH患者24周时的疗效结果（图片来源：参考资料[2]）Pegozafermin治疗也导致与基线时相比患者在肝脂肪和其他用以评估肝脏炎症和纤维化的关键非侵入性检测（NITs）结果出现了具临床意义的变化。糖化血红蛋白（HbA1c）、脂联素以及各种脂质标志物有所改善，这些标志物是MASH有效治疗的重要因素。ENLIVEN试验数据已发表于知名期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。89bio在去年11月公布，患者接受48周pegozafermin治疗的结果与24周一致，表明随着时间的推移患者可持续获益。▲第48周时肝脂肪与肝脏NIT标志物结果（图片来源：参考资料[3]）Pegozafermin是一款开发用以治疗MASH与严重性高甘油三酯血症（SHTG）的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。FGF21是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢。Pegozafermin利用该公司专有的糖基聚乙二醇化技术，可延长天然FGF21的半衰期和优化生物活性。在研疗法：ION224开发公司：Ionis Pharmaceuticals临床阶段：2期临床试验完成上个月所公布的2期试验结果显示，ION224在两种剂量（120 mg和90 mg）下均达到了主要终点，即通过非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）至少降低2分来评估，接受120 mg（p<0.001）与90 mg（p=0.015）ION224患者显示具有统计学意义的肝脏组织学改善。此外，根据活检测量，ION224实现了统计学上显著的MASH缓解，且未出现纤维化恶化（p=0.039），试验达成关键次要终点。此外，根据磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量结果，接受120 mg治疗的患者中有44%的肝脏脂肪变性相对减少≥50%，而安慰剂组的这一比例为3%。而根据活检结果，有32%接受120 mg治疗的患者其纤维化得到≥1级的改善，且脂肪性肝炎没有恶化，而安慰剂组的这一比例为12.5%。ION224在试验中展现良好的安全性与耐受性。ION224是一种在研反义寡核苷酸（ASO）配体偶联（LICA）药物，旨在减少二酰基甘油O-酰基转移酶2（DGAT2）的产生。DGAT2是催化甘油三酯合成的两种同工酶之一。它与DGAT1一起几乎承担了所有甘油三酯的合成。由于MASH中甘油三酯的合成主要由DGAT2的催化活性驱动，因此抑制它的活性可能抑制甘油三酯的合成，延缓代谢相关脂肪肝病的疾病进展。根据新闻稿，该试验首次在临床上证明，DGAT2抑制所产生的肝脂肪减少与MASH组织学终点的改善相关。在研疗法：Pemvidutide开发公司：Altimmune临床阶段：2b期临床试验进行中在2022年12月所公布的随机1b期试验结果显示，接受pemvidutide治疗24周的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者，其肝脂肪显著减少。在1.8 mg剂量组中，约55%患者的肝脂肪量在12周内降至正常范围。此外，患者在肝脏炎症独立指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）和校正T1（cT1）上皆显著降低，体重也有显著减轻。目前，pemvidutide用以治疗MASH的2b期临床试验IMPACT正在进行中，预计招募190位没有糖尿病的MASH患者，试验结果预计在2025年第一季度公布。▲Pemvidutide示意图（图片来源：参考资料[3]）Pemvidutide是一款基于多肽的GLP-1/胰高血糖素双重受体激动剂。胰高血糖素能够增加能量消耗，并且促进身体中储存能量的白色脂肪转化为消耗能量的褐色脂肪。它与GLP-1产生协同作用，有望促进比GLP-1受体激动剂单药更有效的体重减轻。胰高血糖素也被认为对肝脏脂肪代谢有直接影响，能够使肝脏脂肪水平迅速降低。在研疗法：VK2809开发公司：Viking Therapeutics临床阶段：2b期临床试验进行中Viking在去年5月公布VOYAGE临床2b试验的积极顶线结果，该试验共招募337位MASH患者。MRI-PDFF分析显示，试验12周时，接受每日2.5 mg VK2809治疗的MASH患者，其肝脏脂肪含量下降45.3%，而安慰剂对照组患者的肝脏脂肪仅下降3.7%，两组差异具统计学意义。接受每隔一天5 mg和10 mg VK2809的患者同样表现出比安慰剂更显著的优势，在12周时分别使肝脏脂肪量降低了36.8%和51.7%。Viking预计将于今年上半年获得该试验52周的活检数据。▲靶向不同亚型甲状腺受体的作用（图片来源：参考资料[6]）VK2809是一种口服甲状腺β受体（TRβ）的组织和受体亚型特异性激动剂，对肝组织和β受体亚型具有选择性，它在一系列脂质疾病中具有良好的治疗潜力。VK2809属于新型前药家族，它在体内被切割以释放强力的拟甲状腺素。在肝组织中对TRβ受体的选择性活化被认为能通过多种机制有力地影响胆固醇和脂蛋白水平，这些机制包括增加与脂质代谢和清除相关的基因表达。在研疗法：Denifanstat开发公司：Sagimet Biosciences临床阶段：2b期临床试验进行中今年1月，Sagimet公布FASCINATE-2临床2b期试验的积极顶线结果。FASCINATE-2是一项随机双盲、安慰剂为对照的试验，共有168位MASH患者入组。分析显示，在52周时，试验达到主要疗效终点与多项关键次要终点。主要终点方面，有36%的denifanstat组患者达成MASH症状消除且不伴纤维化恶化，NAS降低≥2分，与之相比，安慰剂组在此数值仅为13%（p=0.002）。此外，有52%的denifanstat组患者的NAS降低≥2分且无纤维化恶化，安慰剂组患者在此数值为20%（p=0.0001）。此外，接受denifanstatin治疗患者有41%纤维化改善≥1级且MASH未恶化，而安慰剂组的这一比例为18%（p=0.005）。▲Denifanstatin达试验主要终点（图片来源：参考资料[7]）▲Denifanstatin的MASH治疗机制（图片来源：参考资料[7]）Denifanstat（TVB-2640）为一款口服、选择性的FASN抑制剂，该疗法被设计为每日一次口服使用。在研疗法：ALG-055009开发公司：Aligos Therapeutics临床阶段：2a期临床试验进行中Aligos在去年4月公布ALG-055009的1期临床数据。结果显示，ALG-055009在健康受试者和高脂血症受试者中表现出良好的安全性和药代动力学特征。此外，研究人员在该研究中还观察到了预期的拟甲状腺素效应，包括致动脉粥样化脂质（atherogenic lipids）的剂量依赖性减少。目前Aligos已完成2a期HERALD试验的首位患者给药，该试验预计招募100位MASH患者，旨在评估ALG-055009的安全性、药代动力学特性和多种疗效生物标志物，包含MRI-PDFF。该研究的安全性和有效性顶线数据预计将于2024年第四季度公布。▲ALG-055009展现预期的拟甲状腺素效应（图片来源：参考资料[8]）ALG-055009是一款潜在“best-in-class”的甲状腺β受体小分子激动剂，设计为口服软胶囊形式使用。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] 5 Promising MASH Therapies That Could Follow Madrigal’s Rezdiffra. Retrieved April 15, 2024 from https://www.biospace.com/article/5-promising-mash-therapies-that-could-follow-madrigal-s-rezdiffra-/[2] Loomba R, Sanyal AJ, Kowdley KV, Bhatt DL, Alkhouri N, Frias JP, Bedossa P, Harrison SA, Lazas D, Barish R, Gottwald MD, Feng S, Agollah GD, Hartsfield CL, Mansbach H, Margalit M, Abdelmalek MF. Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH. N Engl J Med. 2023 Sep 14;389(11):998-1008. doi: 10.1056/NEJMoa2304286. Epub 2023 Jun 24. PMID: 37356033; PMCID: PMC10718287.[3] 89bio Announces New Positive Long-Term Data from the ENLIVEN Phase 2b Trial of Pegozafermin in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH). Retrieved November 28, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/11/27/2786131/0/en/89bio-Announces-New-Positive-Long-Term-Data-from-the-ENLIVEN-Phase-2b-Trial-of-Pegozafermin-in-Patients-with-Nonalcoholic-Steatohepatitis-NASH.html[4] Ionis announces positive results from Phase 2 study of ION224, an investigational medicine demonstrating clinical efficacy in the treatment of NASH/MASH. Retrieved April 15, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-announces-positive-results-from-phase-2-study-of-ion224-an-investigational-medicine-demonstrating-clinical-efficacy-in-the-treatment-of-nashmash-302087276.html[5] Pemvidutide. Retrieved April 15, 2024 from https://altimmune.com/pemvidutide/[6] VK2809. Selective Thyroid Receptor-β Agonist. Retrieved April 15, 2024 from https://vikingtherapeutics.com/pipeline/metabolic-disease-program/vk2809/[7] Sagimet Biosciences Corporate Presentation January 2024. Retrieved January 22, 2024 from https://ir.sagimet.com/static-files/df000576-3450-4a62-9b8a-2ce2bea46f94[8] Corporate Presentation. Retrieved April 15, 2024 from https://aligos.com/wp-content/uploads/2024/04/Aligos-Corporate-Presentation-April-2024-v2.pdf免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

本次活动以“面向临床 成就产业”为主题，设一场主论坛和四场主题论坛，从技术创新、供应链、临床研究、审评审批、资本推动等多个角度推动细胞药物产品开发，加速细胞制药产业化进程。上个月，Madrigal Pharmaceuticals的Rezdiffra被批准作为首个治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的药物，专家们盛赞该药物是“important first”。在某种程度上，Rezdiffra开启了MASH疗法的“元年”。MASH是由过量脂肪细胞引起的肝脏炎症，可导致进行性肝纤维化和肝硬化。MASH的患者基数相当庞大，存在巨大的未被满足的临床治疗需求。根据流行病学数据，全球MASH患病人数从2016年的3.1亿上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿。Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测，到2025年，全球MASH药物市场规模可达350至400亿美元。Aligos Therapeutics首席执行官Lawrence Blatt表示：“Rezdiffra是第一个在III期临床研究中被证明可以逆转纤维化的口服药物，但还有很大的改进空间。”他指出，在接受Rezdiffra治疗的患者中，约有1/4的纤维化有所改善，“还有75%的患者需要更好的疗法”。该公司也在开发MASH的候选药物。在Rezdiffra获得批准的前一天，Ionis Pharmaceuticals宣布其研发的MASH候选药物在II期试验中达到主要终点，显示出对脂肪性肝炎的显著改善，且纤维化未恶化。BioSpace网站列出了5款处于临床中至晚期的潜在MASH疗法，写意君据此进行了整理。1Ionis ION224一月一针FDA要求MASH药物开发者在III期临床试验中证明，纤维化（从F0或无纤维化到F4，完全型肝硬化）一期改善且MASH无恶化，或者MASH消退且纤维化无恶化。Ionis似乎在实现这一指标方面进展顺利。3月13日，Ionis宣布，其在研反义寡核苷酸药物ION224用于MASH的II期研究达到主要终点，在120mg和90mg两种剂量下均能实现肝脏组织学改善。在II期试验的高剂量组中，32%的患者纤维化至少改善了1个阶段，且活检结果显示脂肪性肝炎未恶化，而安慰剂组的这一比例为12.5%。ION224是一款采用配体偶联反义（LICA）技术开发的反义寡核苷酸药物，旨在抑制二酰基甘油O-酰基转移酶2（DGAT2）的生成，最终达到治疗效果。DGAT2是催化肝脏中甘油三酯合成最后一步的酶，减少DGAT2的产生就会相应减少甘油三酯的合成。此外有证据表明，脂肪酸氧化以及氧化基因表达的增加都和DGAT2的反义抑制有关。Ionis表示，该药物在试验中显示出安全且耐受性良好，与安慰剂相比，ION224研究组的提前终止率较低。ION224旨在减少DGAT2的生成，研究表明DGAT2与脂肪性肝病有关。加州大学圣地亚哥分校的医学教授、胃肠病学和肝病学部门主任Rohit Loomba在公司声明中表示，该II期试验“是第一个证明DGAT2抑制后，肝脏脂肪减少与MASH组织学终点改善相关的临床证据”。2Altimmune Pemvidutide肝脏脂肪降低76.4%Pemvidutide由Altimmune开发，这是一种基于GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂，目前正处于IIb期阶段。GLP-1受体的激活导致食欲抑制，而胰高血糖素的激活增加能量消耗，这两者对减轻体重都很重要。据Altimmune介绍，胰高血糖素还被认为对肝脏脂肪代谢有直接影响，导致肝脏脂肪和血脂水平迅速降低。去年11月，Altimmune公布了该产品用于肥胖症为期48周的II期MOMENTUM研究的初步结果。在为期48周的试验中，最高剂量的pemvidutide（2.4mg）可帮助肥胖受试者平均减重15.6%。在肝纤维化临床前模型中，也证明了Pemvidutide的直接抗纤维化作用：使用Pemvidutide治疗14天后，在化学诱导的肝纤维化模型中观察到显著改善；该模型排除了肝脏脂肪减少的影响，为Pemvidutide 减少肝纤维化的直接作用提供了证据。B. Riley Securities医疗保健研究主管Mayank Mamtani，看好以胰高血糖素受体为靶点的疗法。除了pemvidutide，他还提到了礼来的retatrutide和勃林格殷格翰的survodutide。“这些项目或许将成为在MASH中胜出的药物类别。”他表示，除了显著降低肝脏脂肪外，这类药物还有其他好处，包括降低肝酶和胆固醇，“这是Madrigal所没有的”。今年2月，勃林格殷格翰报告了其II期试验的阳性数据。据Altimmune介绍，在迄今的临床试验中，每周一次的pemvidutide显示出“有说服力的体重减轻，甘油三酯、LDL胆固醇、肝脏脂肪含量和血压都显著降低”，并且具有良好的安全性。II期IMPACT试验的24周顶线数据将于2025年第一季度公布。389bio pegozaferminFGF21类似物改善纤维化总部位于旧金山的89bio是少数几家开发FGF21类似物的公司之一，pegozafermin由89bio研发，是一种FGF21类似物。FGF21是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢。Pegozafermin采用聚乙二醇化技术，可延长天然FGF21的半衰期和优化生物活性。Mamtani说，MASH未满足的主要需求是在更晚期的疾病中。2023年11月，89bio公布了pegozafermin IIb期试验的阳性顶线数据。48周后，接受候选药物治疗的F2或F3期纤维化的MASH患者在肝脏脂肪和肝损伤/炎症和纤维化的无创检测方面显示出持续、统计学上的显著改善。该公司首席医疗官Hank Mansbach当时在一份声明中指出，pegozafermin是“首个在晚期NASH患者中显示出48周积极、持续益处的FGF21类似物”。F2和F3期纤维化患者进展为肝硬化的风险很高，且发展为肝癌、肝功能失代偿和死亡的风险也会增加。4Viking VK2809肝脏脂肪含量最高降低52%Viking Therapeutics在研的VK2809与Rezdiffra同属于甲状腺激素受体β （THR-β），目前处于IIb期。William Blair分析师Andy Hsieh和lexandra Ramsey在2024年3月的一份报告中写道，这种药物可能会“超过Rezdiffra的临床表现”。2023年5月发布的数据表明，VK2809达到了试验的主要终点，VK2809显著减少了MASH患者的肝脏脂肪。12周后，接受2.5 mg VK2809治疗的患者肝脏脂肪含量降低了45.3%，而安慰剂对照组为3.7%。Viking在2023年11月报告，IIb期研究的最新结果表明，“在患有或未患II型糖尿病的患者，以及F2或F3纤维化的患者中，接受治疗的患者肝脏脂肪显著减少。”此外，与安慰剂组相比，VK2809组患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化的脂蛋白水平亦显著降低。Viking预计今年上半年会有52周的活检结果。5Aligos ALG-055009优于Rezdiffra本月早些时候，Aligos在IIa期HERALD中启动了ALG-055009的研究，安慰剂对照试验将纳入约100例推测有MASH和F1–F3纤维化的患者。ALG-055009也是一种THR β激动剂。Blatt表示，在临床试验中，ALG-055009显示出优于Rezdiffra 100倍的效力。他补充道，与Rezdiffra相比，该药物具有线性和非可变的药代动力学，“所以它非常可控”。使用Rezdiffra时，“患者间的差异很大”。服用Rezdiffra的患者只有大约25%纤维化得到改善，因为“有很多患者没有得到所需的药物量”。预计HERALD试验的安全性和疗效数据将于2024年第四季度公布。目前，全球大约有14款THR-β激动剂正在开发NASH适应症。除了THR-β外，默沙东、礼来、诺和诺德等MNC的GLP-1产品在NASH治疗上也表现出了非常优秀的临床数据，其中个别产品的肝脏脂肪降低数据甚至优于Resmetirom。国内部分，中国生物制药、歌礼制药、众生药业、海思科、石药集团也都积极布局，其中，中国生物制药进展较快，其从Inventia引入的PPAR激动剂Lanifibranor成为国内首个进入III期临床的NASH口服药。参考文章：1、Viking Therapeutics Clears Mid-Stage NASH Trial2、医药魔方更多优质内容，欢迎关注↓↓↓