KRAS 抑制剂临床试验的当前进展与面临的挑战

在过去十年中，RAS致癌蛋白已从被认为不可成药的目标转变成已经有两款药物获得临床批准，各类KRAS抑制剂的研究进入了白热化阶段。然而，KRAS-G12C抑制剂的单药临床反应效果有限，响应时间短暂且易于产生耐药性，迫使研究者们思考其如何更合理地进入临床，以及与哪些药物组合能够提供更持久的临床效果。在这里，文章总结了当前KRAS抑制剂在临床前和临床阶段的进展，讨论了其面临的挑战与未来方向。

KRAS突变是多种癌症的驱动因素，如非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)和胰腺导管腺癌(PDAC)。在这些癌症类型中，KRAS蛋白主要与GDP结合并保持无活性状态。KRAS与GTP结合后转变为活性状态，激活多个下游效应通路，包括MAPK和PI3K通路。这些通路的持续激活与肿瘤发生、侵袭性疾病和不良预后相关。

在非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺导管腺癌中，KRAS突变的比例相对较高，例如美国45%的CRC病例和中国49%的CRC病例都有KRAS突变，美国∼90%和中国∼89%的PDAC病例也存在这样的突变。KRAS的突变类型多样，主要包括KRAS(G12D)、KRAS(G12V)、KRAS(G12C)等。

第一代KRAS-G12C抑制剂如sotorasib和adagrasib都已经在临床上获得了一定的成功。其中，sotorasib于2021年获得批准，adagrasib于2022年获得FDA批准，两者均展示了良好的客观缓解率(ORR)，但也存在中等的毒性水平。然而，这些药物在临床上的反应时间较短，很快会产生耐药性，这成为继续研究的重点。

耐药性通常由肿瘤细胞自身的基因变化和多种非遗传信号通路的适应引起。一些研究发现，在治疗过程中，肿瘤细胞会通过重新激活被抑制的通路来逃避药物的作用。这一现象在KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌中尤为明显。

为了克服耐药性，研究者们尝试了各种组合疗法。例如，在KRAS-G12C抑制剂中添加MEK或ERK抑制剂，以期更有效地抑制KRAS相关的信号通路。此外，还可以联合使用针对上游RTK的抑制剂，如EGFR抑制剂，甚至是鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS1的抑制剂。

另一种策略是将KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂(ICB)如PD-1或PD-L1靶向疗法相结合。这种组合的基础是KRAS突变肿瘤细胞常常通过多种机制抑制免疫系统的攻击，KRAS抑制剂可以部分逆转这些机制，增强免疫系统的抗肿瘤反应。

尽管这些组合疗法在临床前模型中显示出一定的效果，但在实际临床应用中，依然面临着严峻的挑战。特别是，将不同作用机制的药物组合在一起，容易导致不可预知的毒性反应。

总之，KRAS抑制剂的研究已经取得了显著进展，但要实现更持久的临床效果，需要深入探索与其他药物的合理组合策略。同时，理解RAS突变肿瘤细胞如何重新编程肿瘤免疫微环境，也将为制定更有效的治疗方案提供关键线索。