科学前沿：双重策略对抗胰腺癌——免疫纳米颗粒结合衰老诱导剂

马萨诸塞大学的研究团队在《Science Translational Medicine》上发表了一项研究，开发了一种新的免疫疗法。这种疗法通过脂质纳米颗粒共封装的STING和TLR4先天性免疫激动剂，与衰老诱导的RAS靶向疗法结合，可以重塑胰腺导管腺癌（PDAC）的免疫抑制性肿瘤微环境。

研究发现，使用纳米颗粒递送STING和TLR4激动剂联合衰老诱导剂（如MEK抑制剂和CDK4/6抑制剂），能够显著促进T细胞对抗胰腺癌的控制。这种方法产生了强大的T细胞驱动和I型干扰素介导的肿瘤消退，以及延长了生存期。

此前的研究表明，RAS靶向疗法不仅可以通过上调肿瘤细胞的MHC-I分子来增加抗原呈递，还能诱导细胞衰老，产生衰老相关分泌表型（SASP），从而动态地重塑免疫抑制性肿瘤微环境。在KRAS突变的肺腺癌模型中，联合使用MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）和CDK4/6抑制剂帕柏西利（Palbociclib）的治疗方法已被证实可以诱导促炎性的SASP，导致NK细胞介导的肺肿瘤消退。相比之下，在KRAS突变的PDAC模型中，使用相同的治疗方案可诱导促血管生成的SASP，促进血管重塑和内皮细胞激活，从而提高化疗药物的递送和抗PD-1免疫检查点疗法的疗效。

PDAC的肿瘤微环境中普遍存在的成纤维细胞，是导致T/P治疗后促炎性SASP因子增加的重要原因，同时增强了NK细胞和CD8+T细胞的免疫反应。PDAC中的免疫抑制机制激活了干扰素调节因子（IRF）的表达和下游干扰素信号通路，这表明激活干扰素信号可能是增强PDAC中细胞毒T淋巴细胞活性的重要途径。

STING通路是I型干扰素产生的主要调节因子，可以增强抗肿瘤NK细胞和T细胞免疫。在体外和小鼠体内的研究中，给予cGAMP和其他STING激动剂已被证明可以刺激树突状细胞，重编程免疫抑制性巨噬细胞，减少抑制性的调节性T细胞（Treg）数量，并增加CD8+T细胞的激活，从而产生抗肿瘤效果。

尽管STING激动剂作为免疫疗法有很大的潜力，但由于药代动力学特性和生物利用度不佳、系统性给药的毒性和免疫抑制效应以及肿瘤内注射的难度等限制，其临床开发受到阻碍。为了解决这些问题，研究团队设计了基于脂质的纳米颗粒，使STING激动剂能够在全身范围内递送，并优先沉积在肿瘤周围的抗原呈递细胞中，从而延长了循环时间。

研究团队在黑色素瘤和三阴性乳腺癌模型中证明，纳米颗粒递送STING和TLR4激动剂能够进入血管化不良的肿瘤微环境，并显著提高干扰素β（IFN-β）的产生。免疫-纳米颗粒疗法引发了强大的先天性免疫反应和适应性免疫反应，抑制了肿瘤生长，延长了生存时间。

通过将T/P疗法与免疫-纳米颗粒疗法结合，研究团队在PDAC小鼠模型中观察到多种细胞类型对纳米颗粒的摄取增加，激活了I型干扰素和SASP相关的细胞因子，增强了抗原呈递，并激活了CD8+T细胞介导的抗PDAC免疫反应。

总的来说，这项研究开发的免疫疗法，通过脂质纳米颗粒共封装的STING和TLR4激动剂与衰老诱导的RAS靶向疗法结合，能够重塑PDAC的免疫抑制性肿瘤微环境，增强先天性和适应性免疫反应，产生持久的抗肿瘤效果。这种结合局部免疫激动剂递送与系统性肿瘤靶向治疗的双管齐下策略，展示了对抗PDAC的巨大潜力。