FDA批准强生IL-23双重抑制剂古塞奇尤单抗治疗溃疡性结肠炎，全球首例

2024年9月11日，强生公司宣布其药物Tremfya（古塞奇尤单抗）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的成年患者。这一批准使Tremfya成为首个也是唯一一个针对白细胞介素23（IL-23）的双重作用抑制剂，用于治疗UC。这进一步巩固了强生在炎症性肠病（IBD）领域的领先地位。

古塞奇尤单抗是一种全球首创的IL-23抑制剂，通过选择性结合IL-23的p19亚基，抑制其与受体的相互作用，展现了对多种自身免疫性疾病的良好疗效。它不仅能阻断IL-23，还能与产生IL-23的细胞上的受体CD64结合。该药物已经获批用于治疗斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎及UC。此外，强生在2024年6月向FDA提交了一份补充生物制品许可申请，用于治疗中度至重度活动性克罗恩病（CD）的成年人。

此次Tremfya在UC的适应症获批，是基于2b/3期QUASAR研究的数据。该研究评估了Tremfya对中度至重度活动性UC成年患者的疗效和安全性，这些患者对常规疗法、其他生物制剂和/或JAK抑制剂反应不足或不耐受。研究结果表明，接受Tremfya 200mg皮下维持治疗的患者中有50%在第44周达到临床缓解，而接受Tremfya 100mg皮下维持治疗的患者中有45%达到临床缓解，相比之下，接受安慰剂治疗的患者这一比例仅为19%。一年后，分别有34%（200mg）和35%（100mg）的患者达到内镜缓解，而接受安慰剂治疗的患者这一比例仅为15%。在诱导治疗阶段，最常见的不良反应是呼吸道感染；在维持治疗阶段，最常见的不良反应是注射部位反应、关节痛和上呼吸道感染。

IL-23 p19药物近年来受到广泛关注。IL-23 p40是IL-12和IL-23的共同亚基，阻断这两条免疫通路一直是一种经典的免疫疗法。然而，以古塞奇尤单抗为代表的IL-23 p19抗体展示了更好的疗效和安全性。除了与p40组合成IL-23，p19还会与EBI3组成IL-39，激活IL-23R与gp130，参与由血管内皮细胞介导的重要炎症通路。IL-23和IL-39均可以激活细胞内的JAK-STAT信号通路，刺激IL-17A/F分泌。

目前在研的IL-23 p19药物约有15种。2023年10月，礼来的Omvoh（mirikizumab）获FDA批准上市，用于治疗中重度活动性UC的成年患者，这是首个用于该患者群体的IL-23 p19拮抗剂。此外，艾伯维的利生奇珠单抗是首个获得FDA批准用于治疗IBD的IL-23药物，2022年6月获批用于CD，2024年6月亦获批用于UC。

炎症性肠病（IBD）是一种非特异性的慢性复发性肠道炎症性疾病，主要表现为腹泻、直肠出血、腹痛、疲劳和体重减轻。IBD包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），在肠道受累位置和病理特征上有所不同。UC主要影响大肠和直肠表层覆膜，而CD则影响消化道内膜，通常累及小肠，少数情况下累及大肠和上消化道。全球IBD患者数量不断增加，目前全球市场规模已达180亿美元。

研究显示，白细胞迁移至肠道组织是IBD肠道炎症发生和持续的关键过程。黏附分子与整合素的特异性结合是其中的关键环节。因此，阻断这两个分子的结合可以有效治疗IBD肠道炎症。常规治疗药物包括抗炎药、免疫系统抑制剂、抗生素、小分子口服药物和生物制剂。生物制剂因其明确的疗效和安全性，已经成为IBD的主流治疗方法。

在IBD领域，强生布局了多种药物，包括TNF-α单抗英夫利西单抗和戈利木单抗，2023年的销量均超过20亿美元。此外，强生还在开发针对复发患者的药物组合，如古塞奇尤单抗与戈利木单抗的复方制剂等。