Guselkumab

银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）是一种慢性炎症性疾病，可不同程度累及外周关节、附着点、指（趾）和中轴骨骼，临床表现高度异质性，常合并皮肤、指甲病变及心血管代谢、抑郁焦虑等共病。目前多种生物制剂类改善病情抗风湿药（biologic disease-modifying antirheumatic drugs, bDMARDs）已获批用于 PsA，但支撑用药选择的证据主要来自随机对照试验（RCT）。 这类 3 期 RCT 方法学严谨，却多以外周关节炎患者为主，难以覆盖真实临床中 PsA 的全部表型；在常规诊疗里，面对不同关节表现和共病特征的患者，不同 bDMARD 类别之间头对头比较证据仍然有限。如何在贴近日常实践的异质性人群中评估各类 bDMARD 的短期疗效和长期保留率，是临床选择药物时关心的问题。 近日，意大利拉奎拉大学 Piero Ruscitti 团队联合 GIRRCS 研究组在 Annals of the Rheumatic Diseases 发表题为 "Real-world assessment of the effectiveness and response profiles of biologic DMARDs in psoriatic arthritis: findings from an emulated multicentre clinical trial" 的多中心真实世界研究。 本研究采用目标试验模拟（emulated trial）框架，将 GIRRCS 全国多中心真实世界队列对齐为一项比较三类 bDMARD 的实用性临床试验：990 例中重度 PsA 患者分别启动 TNF 抑制剂、IL-17 抑制剂或 IL-23 通路抑制剂，以倾向评分加权平衡基线混杂，前 6 个月比较 DAPSA 纵向轨迹，6 个月仍持续用药者再分析长期药物保留率与相关预测因素。 原文下载：1-s2.0-S0003496726005595-main.pdf  研究方法 研究纳入 2022 年 1 月至 2025 年 6 月期间、符合 CASPAR 分类标准、DAPSA >14 的中重度 PsA 成人患者，因疾病活动启动一个新疗程 bDMARD；既往用过 bDMARD 并经充分洗脱者同样纳入。共 990 例：TNF 抑制剂 342 例（阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利西单抗、培塞利珠单抗），IL-17 抑制剂 313 例（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、比美吉珠单抗），IL-23 通路抑制剂 335 例（古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗、乌司奴单抗）。 治疗分配由常规临床实践决定，时间零点（T0）定义为新处方 bDMARD 首次给药日期，以避免不朽时间偏倚。主要疗效终点为基线、3 个月、6 个月的 DAPSA 纵向变化；次要终点为长期药物保留率、停药原因及各类药物相关不良事件。 基线采集年龄、性别、BMI、病程、共病、皮肤与指甲受累、外周关节炎、中轴受累、附着点炎、指炎、IBD、HLA-B27、既往 bDMARD 暴露、联合 csDMARD 或糖皮质激素等变量。采用基于梯度提升模型（GBM）的多类别倾向评分加权平衡组间基线特征；DAPSA 变化用加权线性混合模型（LMM）分析，长期保留率用加权 Kaplan-Meier 曲线、加权 Cox 比例风险模型及限制平均生存时间（RMST）评价，以 TNF 抑制剂为参照组。 研究结果 1. 队列概况：990 例，TNF 组多为初治，IL-17、IL-23 组以后线用药为主 队列平均年龄 55.4±12.1 岁，男性占 36.4%；共病比例较高，包括高血压 38.3%、高胆固醇血症 28.2%、肥胖 24.6%、2 型糖尿病 13.0%、抑郁/焦虑 14.3%、骨质疏松 9.7% 等（基线特征详见Table 1）。 既往bDMARD 暴露比例在三组间差异明显：TNF 抑制剂组 23.9%（82/342），IL-17 抑制剂组 60.1%（188/313），IL-23 通路抑制剂组 75.8%（254/335）。即 TNF 抑制剂多用于 bDMARD 初治患者，IL-17 和 IL-23 通路抑制剂更多用于治疗更难治、既往治疗失败的人群，这一基线差异通过倾向评分加权加以校正。 2. 6 个月短期疗效：三类药物 DAPSA 均显著下降，校正后总体轨迹可比 加权 LMM 显示，治疗前 6 个月三个治疗组 DAPSA 均显著下降。TNF 抑制剂在 3 个月（回归系数 −6.67，95% CI −8.07 至 −5.28，P<.001）和 6 个月（−8.45，95% CI −9.99 至 −6.92，P<.001）显著降低 DAPSA；IL-17 抑制剂 3 个月（−6.78，95% CI −8.98 至 −4.57，P<.001）和 6 个月（−8.02，95% CI −10.41 至 −5.63，P<.001）模式相似；IL-23 通路抑制剂 3 个月（β −4.52，95% CI −7.48 至 −1.56，P=.003）和 6 个月（−6.17，95% CI −9.16 至 −3.17，P<.001）同样显著下降（详见 Table 2）。 在严格校正基线临床表型后，三组 DAPSA 的总体纵向轨迹无统计学显著差异。总体模型中，男性与更好应答相关（回归系数 −2.93，95% CI −4.41 至 −1.44，P<.001）；2 型糖尿病（2.48，95% CI 0.22–4.74，P=.032）、非心血管代谢共病（1.88，95% CI 0.11–3.65，P=.038）和联合甲氨蝶呤（1.95，95% CI 0.30–3.61，P=.021）与 DAPSA 下降幅度较小相关。 3. 类别特异性应答预测因素：病程短者应答更好，不同靶点各有相关表型 TNF 抑制剂组内，男性与更好应答相关（回归系数 −3.43，95% CI −5.69 至 −1.18，P=.003）；心血管疾病（5.33，95% CI 0.80–9.86，P=.021）和非心血管代谢共病（2.79，95% CI 0.08–5.49，P=.044）与 DAPSA 下降不足相关。 IL-17 抑制剂组内，高血压（4.78，95% CI 2.07–7.50，P=.001）、2 型糖尿病（4.67，95% CI 1.08–8.26，P=.011）、指炎（4.79，95% CI 2.03–7.54，P<.001）和既往 bDMARD 暴露（4.74，95% CI 2.12–7.36，P<.001）与 DAPSA 下降幅度较小相关；病程较短者应答趋势更好。 IL-23 通路抑制剂组内，皮肤受累（−4.38，95% CI −7.92 至 −0.84，P=.015）和指炎（−4.92，95% CI −9.87 至 −0.02，P=.048）与更明显的 DAPSA 下降相关；病程（0.22，95% CI 0.01–0.43，P=.042）和联合甲氨蝶呤（5.03，95% CI 0.85–9.21，P=.018）与下降幅度较小相关（各类别预测因素详见Table 3）。 4. 长期药物保留率：6 个月持续用药者三组轨迹相似（图2） 在完成初始 6 个月治疗、仍继续使用索引 bDMARD 的患者中评价后续保留率。首次停药约发生在治疗开始后第 10 个月；随访结束时，TNF 抑制剂组 26.6% 停药、IL-17 抑制剂组 37.1%、IL-23 通路抑制剂组 28.4%；原发无效停药分别为 7.0%、10.2%、8.0%，继发失效分别为 7.0%、7.7%、6.9%。 加权 Kaplan-Meier 曲线显示三组长期保留率轨迹相似（似然比检验 =2.16，自由度 2，P=.339）；校正基线协变量后，IL-17 抑制剂（P=.187）、IL-23 通路抑制剂（P=.351）与参照 TNF 抑制剂之间保留率均无显著差异。随访结束时仍在治疗者比例：TNF 抑制剂 74.0%、IL-17 抑制剂 63.3%、IL-23 通路抑制剂 72.2%。 5. 停药相关因素与安全性概况 加权 Cox 模型显示：TNF 抑制剂停药与高血压相关（HR 2.23，95% CI 1.08–4.60，P=.030），联合 csDMARD 与较低停药风险相关（HR 0.51，95% CI 0.27–0.97，P=.041），病程较短者停药趋势更低。IL-17 抑制剂停药与年龄（HR 1.08，95% CI 1.03–1.13，P=.001）、高血压（HR 6.04，95% CI 1.26–28.99，P=.025）和既往 bDMARD 暴露（HR 14.25，95% CI 3.74–54.38，P<.001）相关；较高 BMI（HR 0.85，95% CI 0.78–0.93，P=.001）、高胆固醇血症（HR 0.13，95% CI 0.02–0.77，P=.025）、较短病程（HR 0.71，95% CI 0.57–0.87，P=.001）和中轴病变（HR 0.11，95% CI 0.03–0.45，P=.002）与较低停药风险相关。IL-23 通路抑制剂停药与 IBD（HR 6.10，95% CI 3.04–23.78，P=.003）和既往 bDMARD 暴露（HR 7.18，95% CI 2.80–18.37，P<.001）相关（详见Table 4）。 安全性方面，整体耐受性良好，14.9% 患者因不良事件停药（TNF 抑制剂 12.5%、IL-17 抑制剂 19.1%、IL-23 通路抑制剂 13.3%）；最常见停药相关不良事件为胃肠道不适和需抗生素治疗的呼吸道感染，均痊愈且无长期后遗症；随访期间未记录到危及生命的不良事件。需要注意，本研究安全性数据来自常规病历回顾，并非专门药物警戒流程，少见或迟发事件可能漏报，组间安全性比较仅供描述性参考。 本研究在目标试验模拟框架下，用 990 例意大利多中心真实世界队列回答了三类 bDMARD 治疗 PsA 的短期疗效与长期保留率问题：在校正基线表型和既往治疗线别后，TNF 抑制剂、IL-17 抑制剂、IL-23 通路抑制剂 6 个月 DAPSA 下降轨迹可比，6 个月持续用药者的长期保留率也没有统计学显著差异，三类选择在日常临床实践中均具备疗效相关性。 与既往仅有的一项 PsA 模拟试验相比，本研究样本量更大、采用了稳健的倾向评分加权和多类别治疗平衡策略，能够纳入异质性真实世界人群。探索性分析提示，较短病程与更有利结局相关，支持早启动 bDMARD 的机会窗概念；同时识别出类别特异性表型关联——共病负担影响 TNF 抑制剂应答，年龄、代谢共病和指炎提示 IL-17 抑制剂应答受限，皮肤和指炎表型更可能从 IL-23 通路抑制剂获益，可为个体化选药提供参考。 需要强调，本研究并不构成三类药物等效或非劣效的证据：治疗分配仍是观察性的，无法排除未测量混杂、中心异质性和治疗排序偏倚；DAPSA 作为单一连续结局不能完全覆盖 PsA 多领域特征，长期保留分析以 6 个月持续用药为条件，未纳入早期停药患者；类别特异性预测因素属探索性、假设生成性结果。后续仍需设计严谨、检验效能充足的头对头研究，进一步结合患者表型实现 PsA 个体化选药。

本文基于已发表随机试验、国内外诊疗指南与药品监管信息撰写，用于理解疾病与治疗原理。不构成任何诊疗建议。生物制剂与免疫调节剂不可自行停用或调整，饮食方案须在专业团队指导下进行。一 · 先厘清"治愈"：它只对一小部分人成立 炎症性肠病（IBD）包括两种主要疾病：溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD）。它们常被合并讨论，但在"能不能治愈"这个问题上，答案完全不同。 实现治愈只对溃疡性结肠炎中接受结肠切除手术的那一小部分人成立，而且即便对这些人也附带着明确的条件。对克罗恩病，"治愈"是不成立的——这一点在手术层面表现得最清楚：克罗恩病术后复发是常态，而不是例外。 IBD可以通过药物诱导并维持缓解（包括黏膜愈合），但通常不能停药；已形成的狭窄、瘘管等结构损伤不可逆；只有溃疡性结肠炎患者在接受结肠切除术后，可被认为"结肠病变被治愈"，但仍需面对储袋炎等问题。二 · 病因：两种病，两种不同的病理逻辑 IBD的确切病因尚未完全阐明，但目前的理解是一个"遗传易感＋环境触发＋免疫失调＋肠道菌群改变"共同作用的模型。而这四种因素在UC与CD中的权重不同，这正是两种病表现迥异的根源。 "透壁性"这三个字，解释了克罗恩病几乎所有独特的临床问题：因为炎症贯穿肠壁全层，所以会出现：• 狭窄（反复炎症与纤维化导致肠腔变窄）• 瘘管（炎症穿透到邻近器官或皮肤，形成异常通道）• 脓肿（局部感染积聚）而溃疡性结肠炎的炎症局限于黏膜层，所以它的并发症以出血、中毒性巨结肠与癌变风险为主，而不是瘘管。这个解剖学差异，是理解"为什么克罗恩病不能通过手术治愈"的起点——因为病变可以在任何部位反复出现，而且会在全层造成结构性破坏。 中国的情况：IBD在我国患病人数呈快速增长趋势，溃疡性结肠炎与克罗恩病均有明显增加。这一增长与饮食结构西化、城市化与诊断能力提升共同相关——它也意味着大量患者正在进入"病程早期"，而这正是干预最有价值的阶段。三 · 病程：一条"结构损伤不断累积"的路径 这一章的核心概念是"肠损伤累积"（cumulative bowel damage）。它是近年IBD治疗理念转变的关键——治疗的目标从"缓解症状"前移到了"防止不可逆的结构损伤"。为什么这个转变重要？因为一旦形成了纤维性狭窄或瘘管，药物治疗能做的就有限了——此时患者需要的是手术，而手术又会带来新的问题。克罗恩病的手术累积风险可以说明问题的严重程度：有综述指出，狭窄、瘘管与脓肿是克罗恩病手术的主要指征，10年内的累积手术风险在40%至71%之间；另有一项研究显示，在生物制剂时代之前的队列中，诊断后1年、5年、10年首次手术的累积发生率分别为18.4%、29.0%与63.6%；还有研究指出较早年代的克罗恩病患者10年内累积手术率约50%。而近年来随着生物制剂与达标治疗理念的应用，这一比例有所下降——但下降的是"手术率"，不是"疾病被治愈"。四 · 病症：为什么症状好转不等于病情好转 这里有一个决定了整个治疗策略的关键区分：症状与炎症可以脱节。患者可能感觉良好，而肠道黏膜仍有活动性炎症；也可能症状明显，而炎症指标正常（例如因狭窄、菌群改变或其他功能性问题）。这个脱节是"达标治疗"（treat-to-target）策略的医学依据——不能以"患者感觉如何"作为判断疾病控制的标准，必须同时看客观指标。五 · 诊断：从"有没有病"到"达标到什么程度" STRIDE-II：IBD治疗目标的国际共识（2021年更新）该共识确认了STRIDE-I提出的长期目标（临床缓解与内镜愈合），并新增了若干目标：无残疾（absence of disability）、生活质量的恢复等。治疗目标被设定为"有时间限制的"（time-bound）——即在特定时间节点评估是否达成特定目标。这个框架的重要性在于：它把"患者感觉好一些"这种模糊判断，替换成了可评估的、分层级的客观目标。 六 · 治疗（一）：药物——为什么通常不能停药 IBD的药物治疗已经经历了三代演变，理解这个演变脉络有助于理解当前的格局。 关于"能不能停药"，证据相当一致：不能，或者只能谨慎尝试。抗TNF药物停药后的复发数据：• 一项荟萃分析显示，停用抗TNF治疗的患者IBD复发率为44%• 另一项研究报告：停药后复发率为每患者年18%；累积复发率在6个月时为15%• 一项长期随访研究显示：超过60%的IBD患者在停用抗TNF后5年内复发• 有报道总结为"约半数处于临床缓解的IBD患者在停用抗TNF后复发"把这几个数字放在一起，结论很清楚：停药后约半数复发，且复发风险随时间持续累积。而这里有一个关键的分层：部分患者（例如已达到深度缓解、黏膜愈合、炎症指标持续正常者）停药后复发风险较低，可能适合在严密监测下尝试减停。但这是一个需要在专科医师评估与监测下进行的决策，而不是"感觉好了就可以停"。 需要补充的是：停药后多数患者可以通过重新开始治疗再次获得缓解（"抗TNF再治疗"通常是有效的）——但这并不意味着停药是安全的。因为复发期间可能出现结构性损伤的进展，而这类损伤是不可逆的。这正是"缓解但未愈合"的患者不应轻易停药的原因。七 · 治疗（二）：饮食的证据——哪些成立，哪些被夸大 饮食在IBD中的作用是患者最关心的话题之一，也是最容易被夸大的领域。需要逐项分清证据强度。 关于饮食，有四点需要说清楚：1. EEN在儿童中的证据强于成人。这是临床应用上最重要的区分——儿童克罗恩病通常优先考虑EEN，而成人中激素与生物制剂更常用作诱导治疗。2. 饮食方案的疗效主要体现在"诱导缓解"，而不是"替代药物维持"。目前没有证据支持饮食可以替代生物制剂或免疫调节剂来长期维持缓解。3. 饮食方案的执行难度很高。EEN意味着完全以配方营养替代日常饮食（通常数周），CDED则要求严格的食物选择与分阶段推进。这与前面几篇文章中讨论的"饮食干预的疗效来自理想依从条件"是同一个问题。4. 饮食的价值是"叠加"而非"替代"。合理的饮食有助于改善营养状态、减轻症状、可能辅助控制炎症——但它不能取代药物治疗，尤其对中重度或已有结构损伤的患者。八 · 治疗（三）：手术与"治愈"的真相 这一章要处理标题里的那个问题：到底谁能被"治愈"。 在溃疡性结肠炎患者中，接受全结肠切除（通常为IPAA）后，结肠病变可被视为被消除——这部分患者可以合理地被称作"被治愈"。但这一结论附带着一系列现实条件：手术后仍可能发生储袋炎（且是最常见并发症）、有储袋失败的可能、部分患者的诊断可能在术后被重新分类为克罗恩病。而克罗恩病没有对应的路径——手术切除病变肠段后，疾病会在其他部位或吻合口复发，因此手术是"处理并发症"的手段，而不是"治愈疾病"的手段。九 · 已上市药物全景 关于"药品很多"这件事，有一个必须说明的临床现实：药物选择多，不等于多数患者能被治好。真实情况是：相当比例的患者会经历"一种药物有效—失效—换药"的循环，而每一次换药都可能伴随一段疾病活动期。而在这段时间里，结构性损伤可能在积累。这正是"早期有效干预"比"药物选择多"更重要的原因。 参考文献 1. 疾病分类与流行病学（第一、二章）：《中国炎症性肠病内镜诊治专家共识（2024，广州）》（炎症性肠病（IBD）是一类病因未明、诊疗过程复杂的肠道炎症性疾病，其诊断及鉴别诊断困难，患病人数呈现快速增长趋势）；相关综述（IBD患病率每年增加2.8%；溃疡性结肠炎与克罗恩病患病人数持续增长）；McGovern D, et al. 等关于炎症性肠病遗传学（NOD2等基因与克罗恩病关联；遗传贡献在CD中更显著）；关于吸烟对克罗恩病与溃疡性结肠炎影响相反的领域共识性内容 2. 达标治疗（STRIDE-II）（第五章）：Turner D, et al. STRIDE-II. Gastroenterology 2021（STRIDE-II包含针对成人及儿童IBD达标治疗策略的循证与共识建议；确认了STRIDE-I的长期目标（临床缓解与内镜愈合）并新增了无残疾、生活质量恢复等目标；治疗目标为有时间限制的）；相关综述：Translating STRIDE-II into clinical reality（STRIDE-II的治疗目标为随时间限制的）；关于真实世界数据中STRIDE-II治疗目标达成情况的研究 3. 手术与"治愈"的边界（第一、三、八章）：Keswani RN, et al. Postoperative management of ulcerative colitis and Crohn's disease. 2005（尽管溃疡性结肠炎患者被认为通过手术"被治愈"，但接受回肠储袋肛管吻合术的患者可能发生储袋炎）；关于"溃疡性结肠炎不会复发，但由储袋炎引起的类UC症状最常出现在术后一年内"的说明；Shamah S, et al. High Incidence of Recurrent Crohn's Disease Following Colectomy for Ulcerative Colitis. 2018（因溃疡性结肠炎接受结肠切除并随访至少10年的患者中，回肠造口处克罗恩病复发的发生率较高）；Rieder F, et al. CD狭窄系统评价. Gut 2013（狭窄、瘘管与脓肿是克罗恩病手术的主要指征，10年内累积手术风险在40%至71%之间）；关于生物制剂时代前后克罗恩病手术趋势变化的研究（生物制剂时代前队列中，诊断后1年、5年、10年首次手术的累积发生率分别为18.4%、29.0%、63.6%）；Valvano M, et al. 2023（较早年代的克罗恩病患者10年内累积手术率约50%）；da Silva BC, et al. Early Intervention in Crohn's Disease. 2026（早期干预的主要目标之一是在不可逆的结构损伤形成之前控制炎症，以防止肠损伤的累积） 4. 药物停用后的复发（第六章）：Ebrahimi F, et al. The Relapse Rate of Inflammatory Bowel Disease (IBD) in Patients Who Discontinued Anti-TNF Therapy. 2024（停用抗TNF治疗的患者IBD复发率为44%）；相关荟萃分析：停用抗TNF后复发率为每患者年18%，累积复发率在6个月时为15%；Song JH, et al. 抗TNF停药长期结局. 2021（超过60%在抗TNF治疗下处于缓解的IBD患者在停药后5年内复发；抗TNF再治疗通常有效）；关于"约半数处于临床缓解的IBD患者在停用抗TNF后复发"的报道 5. 饮食证据（第七章）：Yu Y, et al. EEN荟萃分析. 2019（该荟萃分析显示EEN与糖皮质激素在诱导儿童克罗恩病缓解的疗效上无显著差异）；Canani RB, et al. Short- and long-term therapeutic efficacy of nutritional therapy... 2006（在活动性克罗恩病患儿中，营养治疗在改善肠道炎症与维持更好营养状态方面优于糖皮质激素）；关于"EEN被认为是儿童克罗恩病的一线诱导治疗，而糖皮质激素常用于成人一线"的说明；Boneh RS, et al. CDED研究. 2024（第8周时CDED组临床缓解率为77%（23/30），EEN组为54%（14/26）（P=0.07）；内镜缓解率分别为60%（18/30）与42%（11/26））；Xu D, et al. Progress and Clinical Applications of Crohn's Disease Exclusion Diet. 2024（在饮食第3周，超过80%的CDED组患者获得快速临床缓解并伴随C反应蛋白下降）；Godny L, et al. Is the Mediterranean Diet in Inflammatory Bowel Diseases Ready for Prime Time? 2023（坚持地中海饮食与活动性克罗恩病的临床改善相关，并与维持更低的炎症标志物水平相关） 6. 已上市药物（第九章）：Louis E, et al. Risankizumab治疗UC. NEJM 2024（在Ⅲ期诱导与维持试验中，risankizumab相比安慰剂提高了临床缓解率）；FDA：批准risankizumab（Skyrizi，AbbVie）用于中重度溃疡性结肠炎；INSPIRE为多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，评估risankizumab 1200 mg；D'Haens G, et al. Mirikizumab. NEJM 2023；Abraham B, et al. Results From the Phase 3 LUCENT Trials. 2025（mirikizumab在104周内显示出持续、持久的疗效，覆盖所有研究终点，无新的安全信号）；关于mirikizumab于2025年1月获FDA批准用于成人中重度活动性克罗恩病的说明；Loftus EV Jr, et al. Upadacitinib治疗CD. NEJM 2023；Panaccione R, et al. Upadacitinib Maintenance Therapy in Crohn's Disease. 2025；关于"upadacitinib是唯一获FDA批准同时用于溃疡性结肠炎与克罗恩病的口服选择性JAK1抑制剂"的说明；Sandborn WJ, et al. Etrasimod Ⅲ期. 2023；FDA：批准etrasimod用于溃疡性结肠炎，推荐剂量为每日2 mg一次；etrasimod是美国批准的第二个S1P类药物；Glassner K, et al. Therapeutic Potential of Etrasimod in the Management of Ulcerative Colitis. 2024；Panaccione R, et al. 48-week results from GALAXI-2 and GALAXI-3. 2025；Rubin DT, et al. Guselkumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis（QUASAR）. 2025；关于guselkumab的GALAXI试验中47%达到临床缓解（对照20%与15%，P＜0.001）以及QUASAR研究中第44周内镜缓解率优于安慰剂的报道；关于中国首个获批的英夫利西单抗生物类似药的说明