Guselkumab

引言： 随着生物制剂与小分子药物在临床的广泛应用，炎症性肠病（IBD）患者的疾病进程已得到极大改善，但如何为IBD患者选择合适的首个先进疗法以减少后续多线换药，以及发生失应答后如何科学转换治疗方案，已成为临床诊疗中的关键议题。IL-23p19抑制剂古塞奇尤单抗（GUS）用于初治IBD患者时，具备快速起效、长期疗效稳定、可实现深度缓解的特点，是初治患者的重要治疗选择；同时其用于经治IBD患者也具备确切疗效，可为其他先进疗法失应答的患者提供不同作用机制的靶向治疗选择。 本期我们聚焦“失应答之后：失败机制与治疗转换”主题，通过4个真实复杂临床病例，深入解析IBD传统药物以及多个先进疗法治疗失败患者的困境，以及古塞奇尤单抗带来的临床获益。 病例1：青年难治性UC激素依赖与多线治疗失效，古塞奇尤单抗治疗快速实现内镜改善 （病例作者：姚梦琳 空军军医大学第一附属医院） 一、病例速览 患者男性，24岁，溃疡性结肠炎（UC）病程2年。 2023年10月起，患者解黏液脓血便，8-9次/d。 2024年1月结肠镜提示全结肠充血、水肿、糜烂和溃疡，考虑全结肠型UC。 2023-2024年间，患者使用美沙拉秦不耐受，泼尼松减量至15 mg/d时复发，考虑全结肠型UC伴激素依赖。后予以糖皮质激素加量并接受英夫利西单抗仍短期内复发。 2024年9月，患者解黏液脓血便＞20次/d，后使用乌帕替尼诱导后曾改善，但维持期再次出现黏液脓血便及直乙结肠中度活动。 既往史及个人史：患者既往有肺炎样高热和艰难梭菌感染，个人史无特殊。 二、动态评估 实验室检查：动态监测血常规、肝肾功能和炎症指标。 辅助检查： 2024年1月结肠镜提示全结肠充血、水肿、糜烂和溃疡。 2024年7月9日结肠镜：全结肠广泛活动性炎症。 2024年9月24日结肠镜：仍见显著黏膜炎症（见图1）。 图1 2024年 9月结肠镜仍见显著黏膜炎症 疾病诊断：UC，慢性复发型、E3、中重度活动期，并伴美沙拉秦不耐受、糖皮质激素依赖及多线治疗后持续活动。 三、诊疗经过 治疗决策：患者使用美沙拉秦不耐受，泼尼松减量后复发，考虑激素依赖。后予以糖皮质激素加量并接受英夫利西单抗，仍迅速复发。使用乌帕替尼诱导后曾改善，但维持期再次出现黏液脓血便及直乙结肠中度活动。后在完善感染评估后，于2025年6月转换古塞奇尤单抗静脉输注，第4、8周完成诱导，随后序贯古塞奇尤单抗维持治疗。 临床转归：古塞奇尤单抗启动后患者腹泻、黏液脓血便和里急后重较快改善，治疗约12周后复查肠镜见黏膜整体光滑、柔软，局部仅轻度充血，血管纹理清晰、结肠袋排列规则、充气扩张良好，未见明显糜烂及溃疡，黏膜炎症明显消退，达到显著内镜改善（见图2）。患者客观指标与临床和内镜改善方向一致，红细胞沉降率（ESR）下降，血红蛋白（Hb）升高。 图2 2025年8月26日结肠镜：古塞奇尤单抗治疗约12周后黏膜显著改善 四、讨论：UC多线治疗失败，持续活动需考虑机制疗效不足 该患者为青年UC，慢性复发型、E3、中重度活动期患者，并伴美沙拉秦不耐受、糖皮质激素依赖及TNF-α抑制剂和JAK抑制剂治疗后持续活动，说明多线用药机制疗效不足，继续原机制强化的预期获益有限。2024 AGA指南推荐既往接受过一种或多种先进疗法的成人UC患者，建议使用更高疗效或中等疗效药物1，古塞奇尤单抗为重要选择之一1。另外，UC达标治疗中，内镜正常化（MES=0分）是UC患者首选长期治疗目标2，即使是失应答患者也仍要追求黏膜愈合的目标。QUASAR长期研究证实，古塞奇尤单抗在UC患者可以获得较高的临床缓解率和内镜正常化率3。其用于生物制剂及JAK抑制剂经治失败UC患者的治疗，92周时临床缓解率和内镜正常化率分别达66%和37%3。由此可以看出，古塞奇尤单抗用于先进疗法经治患者也可获益。本案例为多线失败的难治性UC患者，在应用古塞奇尤单抗后实现了客观内镜的快速改善，依据QUASAR长期研究结果，有望实现长期获益。 专家点评： 梁洁 教授 空军军医大学西京医院 “此例青年全结肠型UC患者经多线治疗后仍有持续炎症活动。转换选择性IL-23p19通路抑制剂古塞奇尤单抗后约12周，黏膜由弥漫充血、水肿、糜烂和溃疡转为整体光滑、血管纹理清晰，并伴有ESR持续下降和贫血的纠正，体现了古塞奇尤单抗在多线经治患者中的快速获益。该病例在英夫利西单抗失应答时，评价了药物浓度以及是否有抗药抗体的产生，证明不是药物暴露量不足，为后续转换不同机制药物提供了足够的客观证据。” 病例2：难治性广泛型UC多线治疗失败，经古塞奇尤单抗治疗实现多维改善 （病例作者：史阳  郑州大学第一附属医院） 一、病例速览 患者男性，19岁，自2019年起每日黏液脓血便最多10余次，诊断为溃疡性结肠炎（UC）。2020年12月及2021年复查均显示连续性全结肠重度炎症。 既往史及个人史：患者于2021年和2023年两次检出艰难梭菌感染，均接受规范抗感染治疗。个人史无特殊。 二、动态评估 实验室检查：动态关注患者结核、乙型肝炎、巨细胞病毒、EB病毒、血常规及肝功能，并持续记录体重、白蛋白、贫血和感染指标变化。 辅助检查： 2020年12月腹部计算机断层扫描：多段结肠壁增厚。 2020年12月结肠镜：E3、Mayo内镜评分3分。 2021年肠镜：广泛地图样溃疡（见图3）。 图3 2021年9月结肠镜 疾病诊断：溃疡性结肠炎，慢性复发型、E3、重度活动期 三、诊疗经过 治疗决策：2019年泼尼松治疗减量时病情反复，2021年予以英夫利西单抗治疗后曾短暂改善，给药间隔延长后复燃，2022年选择维得利珠单抗治疗改善至症状缓解，但继发失应答并强化给药后仍进展，2025年使用选择性JAK1抑制剂治疗期间，CT和内镜均未达标。最后于2025年8月完成感染筛查后启动古塞奇尤单抗，按200 mg静脉输注于第0、4、8周完成诱导；2025年12月后转为古塞奇尤单抗200 mg皮下注射、每4周1次维持。 临床转归：古塞奇尤单抗诱导后，2025年11月患者排便降至4-5次/d，无黏液及肉眼血便，体质指数15.70 kg/m²、血红蛋白129 g/L；结肠镜提示地图样溃疡负荷减少，E3、MES 2（见图4），构成临床应答和内镜改善。进入维持期，至2026年3月患者排便降至2-3次/d、无黏液血便，血红蛋白升至142 g/L；结肠镜受累范围由E3缩至左半结肠E2，MES维持2分（见图5）。CT示结肠壁增厚范围缩小，肠道超声显示横结肠和降结肠壁厚下降，支持古塞奇尤单抗带来多维持续获益。 图4 2025.11 GUS诱导期评估E3 MES 2分 图5 2026.03 GUS q4w 200mg维持期评估E2 MES 2分 四、讨论：UC患者多线治疗失败，IL-23p19抑制剂可提供跨机制获益 本例为青年难治性广泛型UC男性患者，患者先后经历糖皮质激素依赖、英夫利西单抗暴露不足、维得利珠单抗足量暴露下药效学失效及JAK抑制剂治疗未达标。在多种机制的先进疗法治疗失败后，可以考虑跨机制选择IL-23 p19抑制剂。QUASAR III期诱导与维持研究发现古塞奇尤单抗诱导治疗1周即可快速起效，34%的患者实现症状应答；在先进疗法经治患者治疗至44周，近40%的患者实现了临床缓解和内镜正常化4。本例患者在换用古塞奇尤单抗之后血便消失，排便降至2-3次/d，血红蛋白升至142 g/L，病变范围由E3缩至E2，CT和肠道超声同向改善。QUASAR研究证据支持古塞奇尤单抗用于UC患者的治疗，临床应该尽早考虑在UC患者使用古塞奇尤单抗以获得更好的疗效。 专家点评： 赵晔 教授 郑州大学第一附属医院 “本病例完整展现了从激素依赖、TNF类药物暴露不足、抗整合素制剂继发药效学失效，到JAK抑制剂治疗未达标的全流程诊疗决策脉络。通过药物浓度监测联合内镜、CT及肠道超声等多维度评估，有效避免了仅依靠症状判断疗效的局限性。患者在多线不同机制治疗失败后，转换至选择性IL-23p19通路抑制剂治疗，随即实现血便消失、排便频次下降，血红蛋白水平、病变范围及肠壁相关指标同步改善，充分体现了古塞奇尤单抗在高疾病负担患者中的个体化应用价值。后续仍应朝着无激素缓解、内镜缓解及透壁缓解等长期治疗目标持续推进。” 病例3：难治性UC三类进阶治疗失败，经古塞奇尤单抗治疗跨越机制找寻新生机 （病例作者：张培培 周颖  安徽医科大学第一附属医院消化科） 一、病例速览 患者男性，52岁，2022年起反复腹泻和黏液脓血便，考虑诊断溃疡性结肠炎。2024年8月患者再发每日腹泻6-7次伴腹痛、里急后重。 既往史及个人史：无特殊。 二、入院评估 实验室检查：入院血红蛋白110 g/L、CRP 7.8 mg/L、粪便钙卫蛋白（FC）＞1800 μg/g，粪便病原学检查为阴性。 辅助检查：肠镜见：直乙状结肠黏膜增厚、糜烂（见图6）。病理见隐窝炎、隐窝分支及扭曲。 图6 2024年8月肠镜 疾病诊断：溃疡性结肠炎 三、诊疗经过 治疗决策：起始足量美沙拉秦及静脉糖皮质激素后患者病情仍反复，后予以维得利珠单抗（VDZ）初期有效、继而失应答，英夫利西单抗（IFX）诱导后症状与内镜未持续改善，乌帕替尼（UPA）治疗4周仍有脓血便及明显客观炎症。患者FC长期＞1800 μg/g。鉴于三类既往进阶治疗均未实现稳定控制，决定改用古塞奇尤单抗静脉输注诱导，并以氢化可的松静脉治疗短期桥接，之后进入古塞奇尤单抗维持治疗。 临床转归：三次诱导后患者大便降至每日1次且无血，血红蛋白由初诊110 g/L升至125 g/L，CRP降至2.25 mg/L，进入维持期后血红蛋白、CRP均正常，FC降至62 μg/g。2025年8月6日乙状结肠镜显示既往黏膜炎症明显消退（见图7）。 图7 古塞奇尤单抗诱导后结直肠黏膜炎症较前明显减轻 四、讨论：UC患者三类进阶治疗未达标需考虑机制转换 最新公布的STRIDE-III共识将临床应答和临床缓解、炎症指标和内镜缓解作为IBD治疗的硬性指标2。本例UC患者，经过维得利珠单抗、英夫利西单抗、乌帕替尼治疗后持续高FC和内镜活动，表明客观目标未达成。因此，患者三类进阶治疗未达标需考虑机制转换，转换古塞奇尤单抗是针对该患者既往未暴露的IL-23 p19亚基通路。QUASAR Ⅲ期随机诱导及维持研究显示，古塞奇尤单抗200mg，q4w皮下注射维持治疗44周，在抗TNF-α治疗和维得利珠单抗治疗失效人群中的临床缓解率分别为37%和38%，均高于对照组4；同时，92周延长期数据显示，古塞奇尤单抗（200mg，皮下注射，q4w）治疗生物制剂/JAK抑制剂经治患者，临床缓解率达75%，内镜缓解率达41%3。这些研究数据为生物制剂/JAK抑制剂经治患者使用古塞奇尤单抗提供了用药依据。最终该患者在换用古塞奇尤单抗治疗后获得了症状、生化与内镜的同向改善。 专家点评： 韩玮  教授 安徽医科大学第一附属医院 多线经治病例诊疗中最易出现的判断偏差，是将一过性的症状改善误判为疾病长期控制：该患者使用维得利珠单抗后便血曾有所减轻，英夫利西单抗首剂给药后也一度出现应答，但粪钙卫蛋白（FC）持续处于高位，结肠黏膜仍可见溃疡，即便换用乌帕替尼治疗四周后，这一客观炎症状态也未得到改变。因此，转换古塞奇尤单抗的核心决策依据，是持续存在的炎症证据而非单一症状缓解，以此确定机制转换的时机。换药后诱导期患者血便消失、CRP下降、乙状结肠黏膜好转，维持期FC降至62 μg/g，为这一新治疗路径的有效性提供了纵向随访证据。 病例4：克罗恩病英夫利西单抗继发失应答后，转用古塞奇尤单抗疗效显著 （病例作者：王杰炜 陈春晓 浙江大学医学院附属第一医院消化内科） 一、病例速览 患者男性，31岁，2021年诊断克罗恩病，原蒙特利尔分型A2 L3 B1p。英夫利西单抗治疗期间，2025年4月结肠镜检查显示克罗恩病简化内镜评分0分。末次英夫利西单抗给药后约1个月，患者出现发热、腹泻，呈黄色水样便每日3-4次。 既往史及个人史：无特殊。 二、入院评估 实验室检查：超敏C反应蛋白104.53 mg/L、红细胞沉降率53 mm/h、粪便钙卫蛋白>2100 μg/g、白蛋白32.1 g/L。降钙素原、艰难梭菌、血中EB病毒与巨细胞病毒脱氧核糖核酸及结核感染T细胞斑点试验记录为阴性。 辅助检查：肛周增强磁共振成像示经括约肌型肛瘘。计算机断层扫描小肠成像提示小肠与结直肠节段性炎症及局部狭窄。2026年1月食管胃十二指肠镜见食管、胃、十二指肠多发溃疡；肠镜检查见活动性病变（见图8），但未记录本次SES-CD总分。 图8 2026年1月胃镜与结肠镜提示多发消化道溃疡 疾病诊断：克罗恩病，原蒙特利尔分型 A2 L3 B1p 三、诊疗经过 治疗决策：患者诊断为克罗恩病使用英夫利西单抗治疗时曾获得SES-CD 0分，患者此次出现客观炎症复燃及胃肠广泛病变，临床按继发失效处理。积极先予抗感染、甲泼尼龙静脉治疗及支持治疗，症状改善后调整为口服泼尼松，并选用第0、4、8周古塞奇尤单抗静脉输注诱导的方案，后续以古塞奇尤单抗皮下注射维持治疗，同时逐步减量糖皮质激素。 临床转归：静脉糖皮质激素及后续方案调整后，患者体温恢复正常，腹泻等症状缓解。转换后2026年6月胃肠内镜提示多发溃疡转为非萎缩性胃炎伴糜烂及十二指肠球炎，提示上消化道黏膜改善；同期结肠镜检查的SES-CD为2分，达到预设的低内镜活动目标，支持肠腔病变较前改善（见图9）。 图9 2026年6月胃镜与结肠镜复查显示溃疡较前减轻 四、讨论：CD患者英夫利西单抗缓解后再活动时，机制转换可建立新的控制路径 本例患者确诊为克罗恩病，使用英夫利西单抗治疗期间曾有SES-CD 0分，2025年末重新出现发热、腹泻、FC＞2100 μg/g与胃肠多发溃疡，符合客观疾病复燃。2025 AGA中重度克罗恩病的药物治疗指南指出对于已接受过一种或多种先进疗法的患者建议使用更高疗效的药物5，其中包括古塞奇尤单抗。GALAXI-2/3 研究入组的97例中国人群中，75.3%为生物制剂应答不佳人群，该人群中古塞奇尤单抗治疗12周临床缓解率达43.6%，超60%患者达到第48周复合终点（临床缓解+内镜愈合），这也为古塞奇尤单抗静脉诱导及皮下维持治疗中重度活动性克罗恩病提供临床与内镜疗效证据6。本例患者使用古塞奇尤单抗后内镜下多发溃疡明显改善，SES-CD为2分判定内镜活动低。 专家点评： 陈春晓 教授 浙江大学医学院附属第一医院 “患者既往曾达到明确的内镜缓解，为本次疾病复燃提供了清晰的纵向对照依据，但不可将既往缓解时的SES-CD 0分，误用作转换古塞奇尤单抗治疗前的基线评分。治疗前患者再次出现FC升高、上消化道及肠道溃疡、肛周瘘管，提示病情评估需同时覆盖所有受累部位；在短程激素桥接后实施作用机制转换，可实现急性症状控制与长期维持治疗目标的有序衔接。2026年6月复查SES-CD评分为2分，是经确认的当前内镜下疗效结果，胃镜下病灶改善也有影像资料支持，期待进一步的长期疗效及后续MRI验证肛瘘的转归。” 总结： 回顾上述四个病例，难治性IBD患者易陷入多种药物失应答的困境中。面对多线治疗失败的IBD患者，需精准甄别治疗失败的具体机制，及时转换至不同作用机制的治疗方案；古塞奇尤单抗通过阻断IL-23通路，在四个病例中均展现出显著的靶向治疗价值。但是临床需要特别警惕，患者经多线治疗失败会导致肠道结构损伤加重、反复的激素暴露与手术风险的升高；而古塞奇尤单抗临床试验数据也表明，越早应用获益越显著，在肠道损伤尚可逆阶段启用，更可能获得深度缓解。 参考文献： 1.Rubin DT, et al. Am J Gastroenterol 2025;1201187-1224. 2.Turner D, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. Published online October 19, 2026. 3.Lichtenstein G.R, et al. Am J Gastroenterol. 2026 May 1. Online ahead of print. 4.Rubin DT et al.Lancet. 2025;405(10472)33-49. 5.Scott F.I,et al.Gastroenterology. 2025;169(7):1397-1448. 6.Yan Z, et al. AOCC2025. PE-092. 声明： 仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播。 本材料中表达的观点仅代表本人个人的观点，不能反映强生创新制药的观点。 材料中涉及的案例为教学案例且已进行打码、遮盖等去标识化或脱敏处理，相关个人信息已获得相应授权同意（或其他处理个人信息的合法性基础）和批准。 本材料中涉及的AE/SS/PQC已按照强生创新制药的要求上报20261110-1586、20261110-1594、20261110-1595、20261110-1596、20261110-1605 CNP-001192 Approved Date 2026-11-11 往期回看： 古塞奇尤单抗用于IBD早期进阶治疗的时机与获益 欢迎投稿！ tougao@medvoices.cn 稿件类型：研究速递，综述译稿，指南/共识，病例分享。 版权属《消化医声》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容，须经本网授权同意（加小编微信：GI-2022）。