Guselkumab

图片来源于网络 在近期召开的 EADV 大会上，恒瑞公布了 SHR-1139 治疗中重度斑块状银屑病的Ⅱ期中期数据：600mg 剂量组第 16 周 PASI 90 应答率为 92.7%，安慰剂组为 0%。作为对照，目前银屑病生物制剂中疗效最优者 bimekizumab 的三期 PASI 90 应答率约为 85%-86%，risankizumab 约 75%，guselkumab 约 70%-73%，ixekizumab 约 70%(跨临床试验比较)。SHR-1139 所报告的 92.7% 高于上述已上市分子。该分子另有 Fc 改造以延长半衰期，给药间隔目标为每年 1-2 次。Ⅰ期数据已显示相应趋势：第 0、4 周给药两次后，第 52 周 PASI 90 维持率达 100%。 抗体药物领域由此进入新一轮竞争。但此轮竞争的焦点已不限于靶点选择的精确性，而指向一个更基本的问题：在逐一精准清除细胞因子之后，炎症网络是否被完整控制。 抗体药物的技术演进方向：双特异性、长效化与口服化 Part.1 双特异性抗体：由单靶点阻断转向通路级干预。 SHR-1139 为全球首创的 IL-23p19/IL-36R 双特异性抗体。IL-17、IL-23 与 IL-36 是银屑病炎症通路的三个核心节点，传统单克隆抗体一次仅能阻断其中之一，双特异性抗体则可同时作用于该轴的上、下游。其设计逻辑在于：单一靶点阻断的效力稳定性有限，联合阻断可提高疗效上限。 长效化：延长给药间隔。优时比、赛诺菲等企业正推进超长效抗体开发，恒瑞则通过 Fc 改造将半衰期提升一个数量级。给药频率直接影响患者依从性与生活质量，同时也是企业差异化的关键壁垒。 口服化：拓宽给药途径。 9 月 18 日，强生(Janssen)的 icotrokinra(商品名 Icotyde)获欧盟批准，成为全球首个口服 IL-23 受体抑制剂。其 PASI 90 应答率约为 50%-57%，低于注射类抗体，但每日口服为拒绝注射治疗的患者提供了替代选择，是从生物制剂向口服中重度治疗方案推进的重要进展。 国内同类产品亦在推进： 赛立奇单抗(智翔金泰)为全人源 IgG4 抗 IL-17A 单克隆抗体，2024 年 8 月获批用于银屑病，2025 年 1 月新增强直性脊柱炎适应症，Ⅲ期研究 12 周 PASI 75 应答率为 90.7%，上市已满两周年，系国内首个获批的 IL-17A 单抗。 瑞西奇拜单抗(华海药业)为国内首个 IL-36R 单抗，2026 年 7 月获批用于泛发性脓疱型银屑病(GPP)；其同源 IL-17A 单抗 HB0017 的上市申请已获受理。 总体而言，抗体药物在该领域正沿三个方向并行推进：提高精准度(双特异性抗体与新靶点)、改善用药便利性(长效化与口服化)以及降低治疗成本(国产化)。 资本流向与产业格局重估 Part.2 较之单品数据，资本流向更具指示意义。10 月 1 日，赛诺菲与再生元宣布扩大合作，将多款下一代长效抗体(IL-13、IL-4×IL-13 双抗等)纳入同一合作框架，再生元获得 10 亿美元首付款，后续里程碑付款最高 70 亿美元，利润按 50:50 分配。仅 Dupixent 单个品种，全球在治患者已超过 140 万，覆盖 9 个适应症。 此前一个月内，同类交易更为密集： 诺诚健华与礼来于 9 月 24 日宣布合作，包括 1 亿美元首付款与最高 32.5 亿美元里程碑付款，交易总额最高 33.5 亿美元； 恒瑞与 GSK 于 2025 年 7 月达成合作，首付款 5 亿美元，潜在总额约 120 亿美元，涉及至多 12 款创新药物； 华海药业于今年 3 月与西班牙 Almirall 达成授权，联合开发新靶点单抗。 上述交易的共同指向是：中国创新药的炎症免疫管线正被全球大型制药企业按资产价值重新评估。与此前以 me-too 类药物争夺国内市场不同，当前的模式是 FIC 及双特异性抗体通过海外授权获取里程碑付款。这是该成熟领域最具实质性的结构性变化。 单靶点阻断的作用边界 Part.3 抗体药物的局限并非源于靶向不精确，而在于其作用方式为单点阻断，而炎症是一个网络化过程。 以银屑病为例：阻断 IL-17 后，IL-23 通路可能发生代偿；阻断 IL-23 后，TNF 与 IL-36 通路仍然存在；即使通过双特异性抗体同时阻断两条通路，持续分泌促炎因子、维持病灶的细胞群仍存在于原位微环境中。这也是抗体药物普遍存在停药后复发、继发性失效以及部分患者无应答的原因。 从机制层面看，抗体药物所实现的是信号通路的截断，而炎症性疾病的治疗需求在于免疫微环境的重建。二者是两种不同的干预逻辑：靶点阻断与微环境调控。 间充质干细胞的作用机制与临床转化 Part.4 间充质干细胞(MSC)已不再停留于实验室阶段。2024 年 12 月，FDA 批准 remestemcel-L(Ryoncil)，为美国首个 MSC 细胞疗法，用于治疗儿童激素难治性急性移植物抗宿主病(aGvHD)。2025 年 1 月，NMPA 附条件批准艾米迈托赛注射液(睿铂生)，为中国首款、亦是目前唯一获批的干细胞药品，适应症相同，已在超过 70 个移植中心落地应用。 全球范围内，已获批上市的 MSC 产品累计约 11 款(包括日本 Temcell、韩国 Cartistem/Cupistem、欧洲 Alofisel、印度 Stempeucel 等)。 在作用机制上，MSC 与抗体药物属截然不同的两条路径。 抗体药物为单克隆、单靶点、精确阻断；MSC 则通过旁分泌与免疫调节发挥作用 - 其不以在体内长期定植为目的(给药后完成作用即被清除，即所谓 hit-and-run)，而是通过分泌因子与外泌体，同时抑制 IL-17A、IL-1β、TNF-α、IL-6 等多种促炎因子，并促进调节性 T 细胞(Treg)扩增，使免疫微环境由促炎状态转向免疫耐受。 抗体药物作用于炎症网络中的单一节点，MSC 则调节该网络的整体张力。 本年度学术界出现一项重要动向：ISCT 与日本再生医学会均推动将 MSC 的命名由 stem cell(干细胞)向 stromal cell(基质/间质细胞)及免疫调节细胞疗法方向调整。此项调整并非术语层面的更动，其依据是 MSC 的核心机制被重新界定为免疫调节，而非分化再生。这一界定对临床终点设计、放行标准与监管口径均具有实质性影响。 在国内，MSC 的临床转化亦在推进： 北戴河新区，脐带 MSC 治疗中重度红斑狼疮与 2 型糖尿病两项技术已获批临床应用并完成收费备案； 深圳南山医院，椎间盘退变 MSC 研究通过国家 IIT 备案； 301 医院，启动 2000 人规模的 MSC 抗衰老多中心随机对照研究； 政策层面，818 号令于 2026 年 5 月 1 日正式实施，深圳“细胞十条”提出 2028 年 200 亿元产业规模目标。 间充质干细胞产业化的核心瓶颈 Part.5 抗体药物能够形成当前的竞争强度，基础在于其生产工艺已高度标准化、可放大、可表征 - 单个单抗品种放行时，可表征至分子量级。成熟的 CMC 体系是其实现大规模出海与全球供应的前提。 MSC 的主要短板恰在于异质性。同一细胞库、同一工艺条件下，不同批次来源的外泌体在免疫调节活性上可能存在差异；临床登记平台上累计约 1850 项 MSC 研究，目前仅 11 款获得监管批件。这一悬殊比例的成因并非 MSC 缺乏疗效，而是标准化与效力放行标准(potency assay)尚未完善。这与 Ryoncil 历经多次审评方在美国获批，是同一问题的两个侧面。 抗体药物与 MSC 并非竞争关系，而是同一炎症治疗战略中的两种手段 - 前者负责精确阻断，后者负责微环境重塑。两条路径能否形成联合(例如 MSC 联合 IL-17A 抗体，由前者调控微环境、后者维持稳态)，是下一阶段值得重点关注的方向。 其前提是 MSC 需先突破 CMC 这一核心瓶颈。唯有解决该问题，MSC 疗法方具备与当前抗体药物相当的成熟度。 主要数据来源：EADV 2026(恒瑞 SHR-1139)、FDA / NMPA 公开批件(Ryoncil、睿铂生)、上交所与企业公告(恒瑞×GSK、诺诚健华×礼来、华海瑞西奇拜单抗)、ClinicalTrials.gov 与 Frontiers 综述(MSC 临床登记及获批数)、新华网等报道。 附录：数据来源对照 一、SHR-1139 与对照药数据 SHR-1139 Ⅱ期 PASI 90 92.7%(600mg、第 16 周)：恒瑞官方公告，2026 年第 35 届 EADV 维也纳口头报告(Ⅱ期中期数据)。 SHR-1139 Ⅰ期第 52 周 PASI 90 100%(第 0、4 周两针)：恒瑞官网，2026 AAD Ⅰ期数据(300mg 组)。 SHR-1139 为全球首创 IL-23p19/IL-36R 双抗：恒瑞官方披露。 bimekizumab PASI 90 85%–86%：UCB 官网，BE VIVID 85%、BE SURE 86%(第 16 周)，N Engl J Med 2021。 risankizumab PASI 90 约 75%：AbbVie，UltIMMa-1/2(第 16 周)，Lancet 2018。 guselkumab PASI 90 70%–73%：Janssen，VOYAGE 1 为 73%、VOYAGE 2 为 70%(第 16 周)。 ixekizumab PASI 90 约 70%：Eli Lilly，UNCOVER-1/2/3(第 12 周)。 icotrokinra(Icotyde)获欧盟批准、全球首个口服 IL-23 受体抑制剂，PASI 90 50%–57%：EMA CHMP 评估报告与新闻稿、JNJ 新闻稿(ICONIC 三期共约 2500 例)。 二、国产与并购交易 赛立奇单抗(智翔金泰)获批及 90.7%：上交所/智翔金泰公告及年报，Ⅲ期 12 周 PASI 75 达 90.7% 发表于 Br J Dermatol。 瑞西奇拜单抗(华海药业)获批 GPP、HB0017 受理：上交所公告(600521)、NMPA。 赛诺菲×再生元扩大合作：Sanofi 官方新闻稿(2026-10-01)。 Dupixent 超 140 万在治患者、9 个适应症：Sanofi 官网(患者数口径)、FDA 标签(2026)。 诺诚健华×礼来交易：诺诚健华公告、上证报。 恒瑞×GSK 交易：恒瑞官网、上证报。 华海×Almirall 授权：华海药业公告。 三、MSC 数据 Ryoncil(remestemcel-L)获批：FDA、Mesoblast 官方。 睿铂生(艾米迈托赛)获批、70+ 移植中心：NMPA、媒体报道。 全球获批 MSC 约 11 款：Frontiers in Cell and Developmental Biology 2026 综述。 MSC 旁分泌+免疫调节、ISCT/日本再生医学会命名转向：ISCT 立场声明、领域综述。 中国 MSC 临床进展(北戴河、深圳南山、301 医院 2000 人、818 号令、深圳细胞十条)：地方政府公告、媒体报道。 临床登记 1850 个 MSC 研究、11 款获批：ClinicalTrials.gov、Frontiers 综述。 本文旨在行业资讯和知识分享，无任何商业用途。文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2026年10月22日，吉利德科学（Gilead Sciences）宣布达成协议，将以12.75亿美元现金预付款收购PepStar Therapeutics的口服IL-23R抑制剂研发项目，包括核心候选药物HCXT-2001。 这笔交易将一款仍处于I期临床试验阶段的口服大环肽药物纳入吉利德的炎症与免疫（Inflammation & Immunology，I&I）研发管线，也再次将两个备受关注的方向推向行业视野：口服环肽的成药潜力，以及IL-23通路在炎症性肠病（IBD）治疗中的持续价值。 HCXT-2001是一款具有延长半衰期特征的口服IL-23R大环肽抑制剂。吉利德不仅看好其作为单药治疗IBD的潜力，也计划探索其与口服α4β7抑制剂emvistegrast联用的可能性。这一布局体现出大型药企对差异化口抗炎疗法的持续关注。 这并非孤立事件。2026年7月，翰森制药与Avere Therapeutics就口服IL-23R环肽HS-20118（AVR-001）达成授权合作，潜在付款总额最高约23亿美元，包括1.2亿美元首付款和最高21.8亿美元里程碑付款。与此同时，强生的口服IL-23R靶向肽类药物Icotrokinra（ICOTYDE）和默沙东的口服PCSK9抑制剂Enlicitide（Lipfendra）相继获得美国FDA批准，进一步展现出新型口服肽类药物的临床转化潜力。 从高额授权合作到新药获批，口服肽类药物正逐步从技术探索走向临床应用。当成熟的疾病靶点与新型分子形式相结合，口服环肽能否为慢性炎症性疾病治疗带来新的选择？ 口服环肽为何受到如此关注？ 对于需要长期管理的慢性炎症性疾病，口服给药具有潜在的便利性优势，也为长期治疗和联合用药提供了更多可能。然而，如何兼顾靶点结合能力、分子稳定性与口服吸收，一直是药物研发的重要挑战。 传统药物形式各有优势，也存在不同的局限： 小分子药物：通常具有较好的组织分布和细胞膜通透性，许多小分子可以口服给药。但对于一些具有较大、较平坦蛋白质相互作用界面（protein–protein interaction，PPI）的靶点，设计具有足够亲和力和选择性的分子可能面临挑战。 单克隆抗体：通常具有较高的靶点亲和力和选择性，能够有效识别特定蛋白质或受体。但由于蛋白质结构容易受到胃肠道消化环境影响，传统抗体通常需要通过皮下注射或静脉输注给药。 环肽：通过环状结构形成相对受限的三维构象，在一定条件下能够兼顾较大的靶点结合界面与较高的结合选择性，为部分传统小分子难以有效作用的靶点提供新的药物设计思路。 环肽的结构优势主要体现在三个方面： 首先，环化能够限制分子的部分构象自由度，在某些体系中减少靶点结合时的构象熵损失，从而有利于提高结合亲和力。其次，适当的环化设计能够增强分子对部分蛋白酶降解的抵抗能力，但其稳定性仍取决于具体序列、环化方式和分子构象。第三，环肽通常可以通过固相肽合成等化学方法制备，并进行多样化的结构修饰，为分子优化与药物开发提供灵活性[1,2]。  ICOTYDE®（icotrokinra），图片来源：官网网站 GLP-1类药物的快速发展，也进一步提升了行业对肽类药物的关注。随着分子设计、递送技术和药物发现平台不断进步，环肽正成为拓展靶点可成药性、探索新型口服疗法的重要方向。 IBD：口服靶向治疗的潜在市场机会 此次吉利德收购HCXT-2001，瞄准的是一个具有持续治疗需求的疾病领域IBD，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）。 IBD是一种慢性、复发性炎症性疾病，治疗不仅需要控制临床症状，还需要实现并维持疾病缓解、改善黏膜愈合，并降低疾病进展风险。 根据Global Market Insights发布的市场研究报告，全球IBD治疗市场规模预计将从2025年的约281亿美元增长至2026年的约299亿美元，并于2035年达到503亿美元，2026—2035年复合年增长率预计为6.0%。 随着抗体药物和口服靶向药物不断发展，IBD治疗已经形成多种作用机制并行的格局。患者对于疗效、安全性、长期疾病控制和给药便利性的综合需求，也持续推动新的治疗方案进入研发管线。 其中，IL-23是参与免疫调节的重要细胞因子，通过IL-23R与IL-12Rβ1组成的受体复合物介导下游信号传导，在IBD的发生与发展中发挥重要作用，可促进致病性免疫反应并参与肠道慢性炎症的维持，因此成为IBD靶向治疗的重要研究方向。  IL-17及IL-23信号通路[3] 目前，IL-23通路已有多款抗体药物进入临床应用。与靶向IL-23配体的抗体不同，直接靶向IL-23R的药物从受体端干预相关信号通路。口服环肽则进一步提供了不同于传统注射型生物制剂的药物形式。 围绕IL-23R的口服环肽研发为IBD治疗提供了新的探索方向；而针对人源IL-23R相关靶点的临床前动物模型，也能够为候选药物的靶点功能验证和体内药效研究提供支持。 百奥赛图成功构建了B-hIL23R/hIL12RB1 plus mice，为靶向IL-23通路的创新药物研发提供了临床前研究工具。 基于该模型，百奥赛图开展了包括抗体药物和口服环肽在内的不同分子形式药物的药效验证，包括靶向IL-12/IL-23共有的p40亚基的Ustekinumab、靶向IL-23 p19亚基的Guselkumab及口服IL-23R环肽icotrokinra等代表性药物，为IL-23R靶向药物的临床前药效评价和候选分子筛选提供参考。 B-hIL23R/hIL12RB1 plus mice验证数据案例  人IL-23抗体及环肽药物在T细胞转移诱导的慢性结肠炎模型中的体内药效 Ustekinumab、Guselkumab和Icotrokinra在B-hIL23R/hIL12RB1 plus mice T细胞转移诱导性结肠炎模型中的药效评价。从B-hIL23R/hIL12RB1 plus mice脾脏中分离CD4⁺CD45RBlow T细胞和CD4⁺CD45RBhigh T细胞。将CD4⁺CD45RBlow T细胞注射至G1组B-hIL23A/hIL12B,Rag2 KO mice体内，将CD4⁺CD45RBhigh T细胞注射至G2–G5组B-hIL23A/hIL12B,Rag2 KO mice体内。各治疗组分别给予抗人IL-12/IL-23 p40亚基抗体Ustekinumab（10 mg/kg）、抗人IL-23 p19亚基抗体Guselkumab（10 mg/kg），以及靶向人IL-23R的口服环肽药物Icotrokinra（10 mg/kg），上述药物均由WuXi AppTec提供。(A)体重变化；(B)疾病活动指数（DAI）；(C)结肠指数；(D)结肠代表性照片。结果显示，给予Ustekinumab、Guselkumab和Icotrokinra治疗后，T细胞转移诱导的结肠炎均得到有效改善。多组比较采用双因素方差分析或单因素方差分析，各组均与对照组组进行比较。数据以± SEM表示。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001。 从B-hIL23R/hIL12RB1 plus mice脾脏中分离CD4⁺CD45RBlow T细胞和CD4⁺CD45RBhigh T细胞。将CD4⁺CD45RBlow T细胞注射至G1组B-hIL23A/hIL12B,Rag2 KO mice体内，将CD4⁺CD45RBhigh T细胞注射至G2–G5组B-hIL23A/hIL12B,Rag2 KO mice体内。各治疗组分别给予抗人IL-12/IL-23 p40亚基抗体Ustekinumab（10 mg/kg）、抗人IL-23 p19亚基抗体Guselkumab（10 mg/kg），以及靶向人IL-23R的口服环肽药物Icotrokinra（10 mg/kg），上述药物均由WuXi AppTec提供。(A)结肠组织H&E染色；(B)病理评分。结果显示，给予Ustekinumab、Guselkumab和Icotrokinra治疗后，T细胞转移诱导的结肠炎均得到有效改善。多组比较采用双因素方差分析或单因素方差分析，各组均与对照组组进行比较。数据以± SEM表示。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001。 百奥赛图IBD相关靶点人源化小鼠列表  参考文献 [1] Ji X, Nielsen AL, Heinis C. Cyclic Peptides for Drug Development. Angewandte Chemie International Edition. 2024;63(3). https://doi.org/10.1002/anie.202308251 [2]Zorzi A, Deyle K, Heinis C. Cyclic Peptide Therapeutics: Past, Present and Future. Current Opinion in Chemical Biology. 2017;38:24–29. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2017.02.006 [3]Fragoulis GE, Siebert S, McInnes IB. Therapeutic Targeting of IL-17 and IL-23 Cytokines in Immune-Mediated Diseases. Annual Review of Medicine. 2016;67:337–353. https://doi.org/10.1146/annurev-med-051914-021944 [4]Gilead Sciences, Inc. Gilead to Acquire Investigational Oral IL-23R Inhibitor HCXT-2001, Strengthening Its Inflammation Pipeline in IBD. October 22, 2026. https://investors.gilead.com/news/news-details/2026/Gilead-to-Acquire-Investigational-Oral-IL-23R-Inhibitor-HCXT-2001-Strengthening-Its-Inflammation-Pipeline-in-IBD/default.aspx 百奥动物 立足全球生物医药行业，从技术创新出发，百奥赛图建立“BioMice百奥动物”子品牌。百奥动物集创新动物模型研发制备、生产供应和实验服务为一体，拥有5600个独特基因编辑动物/细胞系模型，覆盖肿瘤，自免，代谢，心血管等多个疾病领域，包括重度免疫缺陷B-NDG及系列鼠、靶点人源化鼠、疾病模型鼠及基因敲除鼠等，结合优质的药理药效评价服务及转化医学服务平台，针对靶点类型、抗体亚型与作用机制，可订制个性化项目方案，提供具有广泛实验类型或数据分析结果的体内药效、PK/PD、生物标志物评估、Non-GLP毒理学评估、体外免疫细胞和细胞因子分析以及细胞功能测定，完整的体内药效和体外药理学服务能力能够为药物开发提供完整的PoC和MoA。为全球约1500个合作伙伴完成了10000项药物评估项目，已支持了多项IND应用和临床试验。以高标准的3大动物中心为支撑，极大的满足了全球科学研究和药物开发需求。创新的动物模型、高标准的质量管理、多元化的服务平台，助推生物医药创新产业的快速发展。