Guselkumab

介绍 掌跖脓疱病(BP)是一种慢性炎症性皮肤病，表现为手掌和/或脚底出现红斑性鳞状和硬皮病变，并伴有大量脓疱。由于瘙痒、烧灼感和疼痛，患者出现严重的功能障碍，对其生活质量产生重大影响。 由于临床特征与pso重叠寻常型癣菌病（PV），PPP是否是银屑病的一个亚型一直存在争议。然而，PPP和PV的遗传学差异显着，这两种疾病似乎也只是部分重叠。PV被理解为组织细胞，特别是角质形成细胞，对皮肤内持续的免疫激活的过度反应，由所谓的白细胞介素 (IL)-23 途径主导。除了作用于淋巴细胞的近端介质IL-23之外，该免疫途径还包括更远端的细胞因子 IL-17A，IL-17F 和 IL-22，直接改变组织细胞的生物学特性。在PV中，肿瘤坏死因子 (TNF)-a 增强了IL-23途径细胞因子的影响。与PV相比，PPP的发病机制仅被部分了解，并且已提出了不同的发病机制。引起或增强PV迁移的介质中性粒细胞进入表皮或随后这些细胞的激活发挥作用。 此外，具有短暂 Th17/2 pheno- 的T细胞类型似乎与 PPP的发病机制有关。有趣的是，很大一部分PPP患者是吸烟者，并且尼古丁支持皮肤中中性粒细胞的浸润和存在。 PPP中常用的药物（例如甲氨蝶呤、环孢素 A 和阿维A）的使用证据非常有限。看来这些药物的效果有限。此外，几种已知对PV高度有效的生物制剂，例如 IL-12/IL-23 抑制剂、TNF-a 和 IL-17A，在PPP中没有表现出足够的功效。例如，ustekinumab（抗 IL-12/IL-23 单克隆抗体）和 secukinumab（抗 IL-17A 单克隆抗体）分别在小规模和3b期随机安慰剂对照试验中未能达到主要疗效终点，在患者中PPP。 此外，特别索利单抗（抗 IL-36 受体阻滞剂）是一种被批准用于治疗全身性脓疱型银屑病的单克隆抗体，但也没有达到PPP的2a期随机安慰剂对照试验主要终点。相比之下，日本一项对159名PPP患者进行的3期临床试验研究了 guselkumab（一种针对IL-23 p19亚基的人IgG1单克隆抗体），证明了对 PPP的疗效。基于此，guselkumab已在日本被批准用于PPP治疗。因此，世界其他地区仍然非常需要有效、安全和耐受性良好的PPP疗法。 在这里，我们介绍了在德国进行的一项单臂2期研究的结果，该研究调查了古塞奇尤单抗对欧洲中重度PPP患者的临床、患者报告和免疫学参数的影响。 方法 临床研究设计和入组患者研究患者年龄为18岁或以上，并且诊断PPP至少6个月。他们的中度至重度PPP定义为掌跖脓疱病银屑病面积和严重程度指数 (PPPASI) $12，有资格接受全身治疗，并且是否患有或不伴有斑块银屑病（体表面积╲10%）。如果患者在过去3个月内接受过 IL-23 抑制剂或任何针对 TNF-a 或 IL-17 的治疗、在过去4个月内接受过优特克单抗治疗、其他 PPP 导向疗法（包括补骨脂素-(P)紫外线 A），则被排除基线前最后28天内接受过光疗、常规疗法或阿普斯特，或基线前最后14天内接受过紫外线B疗法或局部疗法。 患者在第 0、4、12 和 20 周皮下注射100 mg古塞奇尤单抗。记录医生确定的临床和患者报告的参数。此外，在基线以及治疗第4、12和 24周采集血样，用于安全性评估和探索性分析。 本研究的主要终点是第24周时PPPASI与基线相比的减少（百分比变化）。次要终点包括PPPASI和皮肤科生活质量指数随时间的绝对变化和百分比变化、脓疱计数与基线相比的变化以及过去一周（由数字评分量表确定）相对于基线的疼痛和瘙痒变化。探索性分析包括IL-19血清水平及其与治疗反应的关联。 所描述的试验（EUDRA-CT-No. 2018-004451-20）是根据世界医学协会道德准则（赫尔辛基宣言）进行的，涉及人体实验，所有程序均按照相关法律和机构准则。该试验得到了当地伦理审查委员会的批准（2019年4月17日，参考号135/19），并获得了所有研究参与者的书面知情同意书。 控制参与者 对于探索性血液分析，来自14名健康参与者（平均年龄（标准差）：37.9 (11.2)，女性：57.1%）的血液用作对照样本。采样和分析得到了德国柏林慈善大学机构审查委员会的批准（EA2/254/18，2019 年 1 月 23 日），并获得了所有参与者的书面知情同意。 血清生物标志物分析 使用R&D Systems的Quantikine酶联免疫吸附测定法对 IL-19 的血清浓度进行定量。 统计分析 主要和次要终点的分析基于完整的分析集，其中包括所有接受至少1剂研究药物的患者。如果没有另外说明，则通过使用后续的基线观察来估算缺失值。治疗和基线值之间的统计比较是基于Wilcoxon符号秩检验（双边）进行的。通过 Spearman相关分析研究相关性。通过逻辑回归模型（二元结果）和重复测量的混合模型探讨了基线特征对结果的影响。P 值╲.05 表示显着性。 DLQI，皮肤科生活质量指数； FAS，完整的分析集； NRS，数字评定量表； PPPASI，掌跖脓疱病面积和严重程度指数； PPSI，掌跖脓疱病严重程度指数； PUVA、补骨脂素加紫外线A； UVA，紫外线A； UVB、紫外线B.*12 名患者接受过 1 次治疗，4 名患者接受过 2 次不同的既往光疗。[y]14 名患者接受了 1 种治疗，其他患者接受了 2 种或更多不同的既往全身治疗。[z]其他：泼尼松龙：n = 1 (2.6%)，阿达木单抗：n = 2 (5.1%)，阿法西普：n = 1 (2.6%)，英夫利昔单抗：n = 1 (2.6%)，伊克珠单抗：n = 3(7.7%)，奥纳西普：n = 1 (2.6%)，苏金单抗：n = 2 (5.1%)。[x]有 39 名患者 (78.0%) 可以获得有关既往治疗的信息。 结果 在GAP研究范围内，2019年9月至2021年7月期间，共有50名患者在8个德国皮肤病中心接受了古塞奇尤单抗治疗（图1）。患者的基线特征总结于表I中。六名患者提前终止了研究（图1）。 图1：患者处置流程图。总共筛查了 55 名患者。 A，3 名患者不符合纳入标准：2 名患者基线时掌跖脓疱病面积和严重程度指数 (PPPASI)╲12，另一名患者血清肌酐 $1.5 mg/dL。 B，一名患者符合排除标准（严重肝功能障碍）。 C，一名患者撤回同意。 6 名患者提前终止研究：(D) 3 名患者撤回同意，一名在访视 2 时撤回，一名在访视 3 时撤回，一名患者在访视 4 时撤回同意。E，两名患者因发生治疗引起的不良事件而终止研究：1名患者因足癣和掌跖脓疱病（PPP）恶化，另一名患者因疑似对古塞奇尤单抗的药物反应，表现为恶心、呕吐、关节痛和注射部位反应。 F，一名患者因缺乏疗效而停药。 主要研究终点与基线相比，第 24 周时中位 PPPASI 降低了 59.6%（第一和第三四分位数 [Q1/Q3]：35.3%/85.7%）（P ╲.001）。从第 4 周开始，PPPASI 显着降低（图 2，A）。第 24 周达到 PPPASI-50 和 PPPASI-75 的患者比例分别为 66.0% 和 34.0%（图 2，B）。关于脓疱计数，与基线相比，第 24 周时脓疱计数中位数减少了 76.9%（Q1/Q3：38.9%/100.0%；P ╲.001）。临床反应并未显示与患者特征（包括吸烟习惯）显着相关（第 24 周当前吸烟者与不吸烟者的 PPPASI 变化：61.5% [第一季度/第三季度：27.3%/85.7%] 对比 56.5% [第一季度/第三季度：38.1%/69.2%]； P = .53；当前吸烟者中的 PPPASI-50与非吸烟者相比：69% 与 62%，P = .60) 或伴随 PV（第 24 周，患有 PV 的患者与不患有 PV 的患者的 PPPASI 变化：58.3% [Q1/Q3：33.3%/86.7%] 与 61.5% [Q1/Q3： 48.3%/81.3%]；P = .71；有PV 的患者与无PV 的患者：62% 与71%，P = .49）。此外，没有观察到疾病持续时间的影响（数据未显示）。应该指出的是，该试验的目的并不是评估吸烟者和非吸烟者或伴有或不伴有真性红斑狼疮的患者对古塞奇尤单抗的反应差异。在 24 周内，PPPASI 的 3 个组成部分（红斑、脓疱和鳞屑）均显着改善（图 2，C）。 图2： Guselkumab 改善了掌跖脓疱病 (PPP) 患者的临床评分和患者报告的结果。 A，研究期间（基线 [第 0 周]、第 4 周、第 12 周和第 24 周 [研究结束] 期间接受古塞奇尤单抗治疗的患者（完整分析组人群）的掌跖脓疱病面积和严重性指数 (PPPASI) 值的箱须图]）。使用基线观察结转（BOCF）方法处理缺失数据。框中间的线代表中位数（第二个四分位数，Q2），框的下边缘和上边缘分别代表第一四分位数（Q1）和第三四分位数（Q3），须线末端代表最分别在 Q311.5*(Q3-Q1) 和 Q1-1.5*(Q3-Q1) 范围内的极下限和上限值）。菱形表示平均值，圆圈表示异常值，星号表示 PPPASI 变化与基线的显着差异 (***: P ╲.001; **: P ╲.01)。 B，研究期间接受古塞奇尤单抗治疗的患者的 PPPASI 改善至少 50% 和 75% 的比例和绝对数量。采用BOCF法。 C，古塞奇尤单抗治疗患者在第 4 周、第 12 周和第 24 周相对于基线的 PPPASI（脓疱、红斑、鳞屑程度）个体皮肤改变的百分比变化（6SD）。星号表示相对于基线变化的显着性（***：P ╲.001；**：P ╲.01）。 D，研究期间接受古塞奇尤单抗治疗的患者的绝对皮肤科生活质量指数 (DLQI) 值的箱须图。采用BOCF法。有关盒耳图的描述，请参见 (A)。星号表示相对于基线的百分比变化存在显着差异（***：P ╲.001；**：P ╲.01）。 E，研究期间接受古塞奇尤单抗治疗的患者疼痛值的箱须图（由数字评定量表 (NRS) 确定）。BOCF 方法用于描述箱须图，参见 (A)。星号表示显着差异（***：P╲.001），F，研究期间接受古塞奇单抗治疗的患者的NRS瘙痒值的箱须图。盒耳图的描述参见 (A)。星号表示显着差异 (**: P ╲.01)。 皮肤科生活质量指数从基线时的中位数 15.0（Q1/Q3：8.0/19.0）下降至第 24 周时的 5.0（Q1/Q3：2.0/11.0）（图 2，D）。数字疼痛评分量表从基线时的中位数 7.0（Q1/Q3：5.0/8.0）下降至第 24 周时的 4.0（Q1/Q3：1.0/6.0）（图 2，E）。第 24 周时，瘙痒数字评定量表从基线中位数 7.0（Q1/Q3：5.0/8.0）下降至 4.0（Q1/Q3：2.0/7.0）（图 2，F）。 4个代表性疗程的临床图片如图3，AD所示。 图3：4 名代表性患者在基线和第 24 周的临床图像以及掌跖脓疱病面积和严重程度指数 (PPPASI)。 A，一名 45 岁女性患者在基线 (PPPASI 22) 和第 24 周 (PPPASI 3) 时的手掌。 B，一名 52 岁女性患者在基线 (PPPASI 26) 和第 24 周 (PPPASI 11) 时的植物。 C，一名 58 岁女性患者在基线 (PPPASI 35) 和第 24 周 (PPPASI 16) 时的植物。 D，一名 59 岁男性患者在基线 (PPPASI 17) 和第 24 周 (PPPASI 2) 时的植物。 与健康对照参与者的水平相比，PPP患者的IL-19血清水平在基线时显着升高（平均 6 标准差：88.8 6 92.1 pg/ml vs 23.0 6 37.2 pg/ml，P╲.001） （图4，A）。 PPP 患者的基线IL-19水平与PPPASI呈正相关（rs = 0.55，P ╲.001），并且与患者的年龄、性别、体重指数和病程无关（数据未显示）。 图4：白细胞介素 (IL)-19 血清水平可能是 PPP 患者对古塞奇尤单抗治疗反应的预测生物标志物。 A，古塞奇尤单抗治疗的 PPP 患者绝对 IL-19 血清水平的箱须图（完整分析集人群；缺失值尚未估算；第 0 周（基线）：n = 50，第 4 周：n = 48，第 12 周） ：n = 47，第 24 周：n = 44）和 14 名健康对照参与者。框中间的线代表中位数（第二个四分位数，Q2），框的下边缘和上边缘分别代表第一四分位数（Q1）和第三四分位数（Q3），须线末端代表最分别在 Q311.5*(Q3-Q1) 和 Q1-1.5*(Q3-Q1) 范围内的极下限和上限值）。菱形表示平均值，圆圈表示异常值。星号表示与第 0 周健康对照参与者（蓝色）或研究患者（黑色）相比存在显着差异（***：P ╲.001，**：P ╲.01，*：P ╲.05；ns：不显着）。 B，古塞奇尤单抗治疗患者第 4 周和基线之间 IL-19 血清水平绝对变化与第 24 周和基线之间 PPPASI 绝对变化之间的相关性（未估算缺失值，n = 43）。显示 Spearman 相关系数和 P 值。 与基线相比，使用古塞奇尤单抗治疗PPP患者导致IL-19水平降低，并在第12 周和第24周达到显着水平（图4，A）。此外，第4周时IL-19血清水平的降低与第24周时PPPASI的降低相关（rs = 0.41，P ╲.01）（图4，B），也与第24周脓疱计数的减少相关（rs = 0.41，P╲.01）。 rs = 0.39，P ╲.05；数据未显示）。 安全评估 37名患者共发生102起治疗引起的不良事件 (TEAE)，严重程度主要为轻度至中度。研究人员评估17例 TEAE (16.7%) 与古塞奇尤单抗治疗相关。最常见的 TEAE 是鼻咽炎（5名患者）和关节痛（4名患者）。 50名患者中有2名报告了四种严重不良事件（异位妊娠破裂、慢性胆囊炎、胆囊切除术和腹膜炎），研究人员评估这些不良事件与古塞奇尤单抗治疗无关。两次TEAE导致2名患者停止治疗。研究期间没有死亡报告。 讨论 这项II期临床试验达到了主要终点，每周PPPASI显着改。古塞奇尤单抗治疗也能有效减少所调查的患者报告的结果指标。由于98%的参与者是白人，这是第一个显示古塞奇尤单抗在该人群中的治疗效果的临床试验。 我们的研究与日本进行的研究之间可进行比较的参数表明古塞奇尤单抗在欧洲和日本患者中的疗效相似，超过安慰剂（PPPASI-50/-75：古塞奇尤单抗/白种人：66.0%/ 34.0%，古塞奇尤单抗/日本：57.4%/20.4%，安慰剂/日语：34.0%/3.8%）。在我们的研究中，安全性结果与真性红细胞增多症中的古塞奇尤单抗研究相当，没有新的安全性问题。 与分析甲氨蝶呤、环孢素A和阿维A的疗效的研究相反，一些研究其他生物制剂对PPP患者疗效的研究涉及更多的患者、足够的治疗持续时间和我们的研究中也使用的结果（PPPASI-50和/或PPPASI-75），因此可以与我们的研究结果进行粗略比较。在迄今为止研究的所有生物制剂中，古塞奇尤单抗似乎具有功效最高。例如，IL-17A抑制剂苏金单抗似乎对白人患者效果较差与PPP。在欧洲进行的3b期研究中，接受300 mg苏金单抗治疗的PPP患者中，只有27%在第16周达到 PPPASI-75（未达到研究的主要终点）。这表明，除了IL-17A依赖性外，IL-23依赖性机制还具有IL-17A非依赖性机制。 BP发病。观察到的gusel-kumab疗效明显高于在使用ustekinu-mab（第 16 周时的 PPPASI-50：10%）进行的随机安慰剂对照试验，是 IL-23 和 IL-12 的抑制剂，表明IL-12依赖性途径在PPP中具有保护作用。此外，spesolimab（一种被批准用于治疗泛发性脓疱性银屑病的抗IL-36受体抗体）对PPP患者的疗效也较差（第16周时的PPPASI-50：32%的spesolimab治疗患者安慰剂治疗患者的这一比例为23.8%；未达到主要研究终点）。 因此，我们的研究结果表明 IL-23是PPP的关键调解者。最有可能的是，IL-23不会直接诱导中性粒细胞局部浸润到皮肤中或改变角质形成细胞的生长和分化，即临床上分别表现为脓疱和鳞状增厚的变化。相反，IL-23刺激的细胞产生的几种细胞因子甚至更多下游介体可能介导这些改变。IL-19 是 IL-23 下游的介质之一，被认为与 PPP 中脓疱的持续存在有因果关系。 IL-19 已知是由激活的角质形成细胞产生的。此外，PPP中存在正反馈循环，中性粒细胞也分泌 IL-19，支持角质形成细胞增加它们产生中性粒细胞吸引趋化因子 CXCL6。有趣的是，随着 IL-23 受体表达的增加，T17 细胞向 T2 细胞转变这些细胞已被建议用于 PPP 病变中的 T 细胞。干扰素-γ (IFN-g) 是 IL-12 途径的关键细胞因子，可能对这些细胞产生负面影响。值得注意的是，除了诱导IL-19和其他可溶性介质，IL-22 和 IL-4 直接改变角质形成细胞的分化，因此，可能是导致PPP病变增厚和结垢的原因。有趣的是，IL-19血清水平升高以及IL-19血清水平早期变化对观察到的古塞奇尤单抗治疗反应的预测价值我们当前的研究表明该介质是PPP中的潜在生物标志物。 我们的研究设计的局限性包括缺乏安慰剂组和短期观察时间24周。还应该指出的是，在PPP中比较不同药物的疗效具有局限性，特别是缺乏头对头研究，并且现有研究经常涉及少量患者和不同的疗效参数。 总之，本研究的结果表明，古塞奇尤单抗代表了一种有效的治疗选择，对于白人人群中的PPP患者也具有良好的安全性。我们的研究进一步表明IL-19血清水平适合作为PPP治疗反应的早期预测因子。

点击免疫学专家李忱博士关注我 介绍 掌跖脓疱病(BP)是一种慢性炎症性皮肤病，表现为手掌和/或脚底出现红斑性鳞状和硬皮病变，并伴有大量脓疱。由于瘙痒、烧灼感和疼痛，患者出现严重的功能障碍，对其生活质量产生重大影响。 由于临床特征与pso重叠寻常型癣菌病（PV），PPP是否是银屑病的一个亚型一直存在争议。然而，PPP和PV的遗传学差异显着，这两种疾病似乎也只是部分重叠。PV被理解为组织细胞，特别是角质形成细胞，对皮肤内持续的免疫激活的过度反应，由所谓的白细胞介素 (IL)-23 途径主导。除了作用于淋巴细胞的近端介质IL-23之外，该免疫途径还包括更远端的细胞因子 IL-17A，IL-17F 和 IL-22，直接改变组织细胞的生物学特性。在PV中，肿瘤坏死因子 (TNF)-a 增强了IL-23途径细胞因子的影响。与PV相比，PPP的发病机制仅被部分了解，并且已提出了不同的发病机制。引起或增强PV迁移的介质中性粒细胞进入表皮或随后这些细胞的激活发挥作用。 此外，具有短暂 Th17/2 pheno- 的T细胞类型似乎与 PPP的发病机制有关。有趣的是，很大一部分PPP患者是吸烟者，并且尼古丁支持皮肤中中性粒细胞的浸润和存在。 PPP中常用的药物（例如甲氨蝶呤、环孢素 A 和阿维A）的使用证据非常有限。看来这些药物的效果有限。此外，几种已知对PV高度有效的生物制剂，例如 IL-12/IL-23 抑制剂、TNF-a 和 IL-17A，在PPP中没有表现出足够的功效。例如，ustekinumab（抗 IL-12/IL-23 单克隆抗体）和 secukinumab（抗 IL-17A 单克隆抗体）分别在小规模和3b期随机安慰剂对照试验中未能达到主要疗效终点，在患者中PPP。 此外，特别索利单抗（抗 IL-36 受体阻滞剂）是一种被批准用于治疗全身性脓疱型银屑病的单克隆抗体，但也没有达到PPP的2a期随机安慰剂对照试验主要终点。相比之下，日本一项对159名PPP患者进行的3期临床试验研究了 guselkumab（一种针对IL-23 p19亚基的人IgG1单克隆抗体），证明了对 PPP的疗效。基于此，guselkumab已在日本被批准用于PPP治疗。因此，世界其他地区仍然非常需要有效、安全和耐受性良好的PPP疗法。 在这里，我们介绍了在德国进行的一项单臂2期研究的结果，该研究调查了古塞奇尤单抗对欧洲中重度PPP患者的临床、患者报告和免疫学参数的影响。 方法 临床研究设计和入组患者研究患者年龄为18岁或以上，并且诊断PPP至少6个月。他们的中度至重度PPP定义为掌跖脓疱病银屑病面积和严重程度指数 (PPPASI) $12，有资格接受全身治疗，并且是否患有或不伴有斑块银屑病（体表面积╲10%）。如果患者在过去3个月内接受过 IL-23 抑制剂或任何针对 TNF-a 或 IL-17 的治疗、在过去4个月内接受过优特克单抗治疗、其他 PPP 导向疗法（包括补骨脂素-(P)紫外线 A），则被排除基线前最后28天内接受过光疗、常规疗法或阿普斯特，或基线前最后14天内接受过紫外线B疗法或局部疗法。 患者在第 0、4、12 和 20 周皮下注射100 mg古塞奇尤单抗。记录医生确定的临床和患者报告的参数。此外，在基线以及治疗第4、12和 24周采集血样，用于安全性评估和探索性分析。 本研究的主要终点是第24周时PPPASI与基线相比的减少（百分比变化）。次要终点包括PPPASI和皮肤科生活质量指数随时间的绝对变化和百分比变化、脓疱计数与基线相比的变化以及过去一周（由数字评分量表确定）相对于基线的疼痛和瘙痒变化。探索性分析包括IL-19血清水平及其与治疗反应的关联。 所描述的试验（EUDRA-CT-No. 2018-004451-20）是根据世界医学协会道德准则（赫尔辛基宣言）进行的，涉及人体实验，所有程序均按照相关法律和机构准则。该试验得到了当地伦理审查委员会的批准（2019年4月17日，参考号135/19），并获得了所有研究参与者的书面知情同意书。 控制参与者 对于探索性血液分析，来自14名健康参与者（平均年龄（标准差）：37.9 (11.2)，女性：57.1%）的血液用作对照样本。采样和分析得到了德国柏林慈善大学机构审查委员会的批准（EA2/254/18，2019 年 1 月 23 日），并获得了所有参与者的书面知情同意。 血清生物标志物分析 使用R&D Systems的Quantikine酶联免疫吸附测定法对 IL-19 的血清浓度进行定量。 统计分析 主要和次要终点的分析基于完整的分析集，其中包括所有接受至少1剂研究药物的患者。如果没有另外说明，则通过使用后续的基线观察来估算缺失值。治疗和基线值之间的统计比较是基于Wilcoxon符号秩检验（双边）进行的。通过 Spearman相关分析研究相关性。通过逻辑回归模型（二元结果）和重复测量的混合模型探讨了基线特征对结果的影响。P 值╲.05 表示显着性。 DLQI，皮肤科生活质量指数； FAS，完整的分析集； NRS，数字评定量表； PPPASI，掌跖脓疱病面积和严重程度指数； PPSI，掌跖脓疱病严重程度指数； PUVA、补骨脂素加紫外线A； UVA，紫外线A； UVB、紫外线B.*12 名患者接受过 1 次治疗，4 名患者接受过 2 次不同的既往光疗。[y]14 名患者接受了 1 种治疗，其他患者接受了 2 种或更多不同的既往全身治疗。[z]其他：泼尼松龙：n = 1 (2.6%)，阿达木单抗：n = 2 (5.1%)，阿法西普：n = 1 (2.6%)，英夫利昔单抗：n = 1 (2.6%)，伊克珠单抗：n = 3(7.7%)，奥纳西普：n = 1 (2.6%)，苏金单抗：n = 2 (5.1%)。[x]有 39 名患者 (78.0%) 可以获得有关既往治疗的信息。 结果 在GAP研究范围内，2019年9月至2021年7月期间，共有50名患者在8个德国皮肤病中心接受了古塞奇尤单抗治疗（图1）。患者的基线特征总结于表I中。六名患者提前终止了研究（图1）。 图1：患者处置流程图。总共筛查了 55 名患者。 A，3 名患者不符合纳入标准：2 名患者基线时掌跖脓疱病面积和严重程度指数 (PPPASI)╲12，另一名患者血清肌酐 $1.5 mg/dL。 B，一名患者符合排除标准（严重肝功能障碍）。 C，一名患者撤回同意。 6 名患者提前终止研究：(D) 3 名患者撤回同意，一名在访视 2 时撤回，一名在访视 3 时撤回，一名患者在访视 4 时撤回同意。E，两名患者因发生治疗引起的不良事件而终止研究：1名患者因足癣和掌跖脓疱病（PPP）恶化，另一名患者因疑似对古塞奇尤单抗的药物反应，表现为恶心、呕吐、关节痛和注射部位反应。 F，一名患者因缺乏疗效而停药。 主要研究终点与基线相比，第 24 周时中位 PPPASI 降低了 59.6%（第一和第三四分位数 [Q1/Q3]：35.3%/85.7%）（P ╲.001）。从第 4 周开始，PPPASI 显着降低（图 2，A）。第 24 周达到 PPPASI-50 和 PPPASI-75 的患者比例分别为 66.0% 和 34.0%（图 2，B）。关于脓疱计数，与基线相比，第 24 周时脓疱计数中位数减少了 76.9%（Q1/Q3：38.9%/100.0%；P ╲.001）。临床反应并未显示与患者特征（包括吸烟习惯）显着相关（第 24 周当前吸烟者与不吸烟者的 PPPASI 变化：61.5% [第一季度/第三季度：27.3%/85.7%] 对比 56.5% [第一季度/第三季度：38.1%/69.2%]； P = .53；当前吸烟者中的 PPPASI-50与非吸烟者相比：69% 与 62%，P = .60) 或伴随 PV（第 24 周，患有 PV 的患者与不患有 PV 的患者的 PPPASI 变化：58.3% [Q1/Q3：33.3%/86.7%] 与 61.5% [Q1/Q3： 48.3%/81.3%]；P = .71；有PV 的患者与无PV 的患者：62% 与71%，P = .49）。此外，没有观察到疾病持续时间的影响（数据未显示）。应该指出的是，该试验的目的并不是评估吸烟者和非吸烟者或伴有或不伴有真性红斑狼疮的患者对古塞奇尤单抗的反应差异。在 24 周内，PPPASI 的 3 个组成部分（红斑、脓疱和鳞屑）均显着改善（图 2，C）。 图2： Guselkumab 改善了掌跖脓疱病 (PPP) 患者的临床评分和患者报告的结果。 A，研究期间（基线 [第 0 周]、第 4 周、第 12 周和第 24 周 [研究结束] 期间接受古塞奇尤单抗治疗的患者（完整分析组人群）的掌跖脓疱病面积和严重性指数 (PPPASI) 值的箱须图]）。使用基线观察结转（BOCF）方法处理缺失数据。框中间的线代表中位数（第二个四分位数，Q2），框的下边缘和上边缘分别代表第一四分位数（Q1）和第三四分位数（Q3），须线末端代表最分别在 Q311.5*(Q3-Q1) 和 Q1-1.5*(Q3-Q1) 范围内的极下限和上限值）。菱形表示平均值，圆圈表示异常值，星号表示 PPPASI 变化与基线的显着差异 (***: P ╲.001; **: P ╲.01)。 B，研究期间接受古塞奇尤单抗治疗的患者的 PPPASI 改善至少 50% 和 75% 的比例和绝对数量。采用BOCF法。 C，古塞奇尤单抗治疗患者在第 4 周、第 12 周和第 24 周相对于基线的 PPPASI（脓疱、红斑、鳞屑程度）个体皮肤改变的百分比变化（6SD）。星号表示相对于基线变化的显着性（***：P ╲.001；**：P ╲.01）。 D，研究期间接受古塞奇尤单抗治疗的患者的绝对皮肤科生活质量指数 (DLQI) 值的箱须图。采用BOCF法。有关盒耳图的描述，请参见 (A)。星号表示相对于基线的百分比变化存在显着差异（***：P ╲.001；**：P ╲.01）。 E，研究期间接受古塞奇尤单抗治疗的患者疼痛值的箱须图（由数字评定量表 (NRS) 确定）。BOCF 方法用于描述箱须图，参见 (A)。星号表示显着差异（***：P╲.001），F，研究期间接受古塞奇单抗治疗的患者的NRS瘙痒值的箱须图。盒耳图的描述参见 (A)。星号表示显着差异 (**: P ╲.01)。 皮肤科生活质量指数从基线时的中位数 15.0（Q1/Q3：8.0/19.0）下降至第 24 周时的 5.0（Q1/Q3：2.0/11.0）（图 2，D）。数字疼痛评分量表从基线时的中位数 7.0（Q1/Q3：5.0/8.0）下降至第 24 周时的 4.0（Q1/Q3：1.0/6.0）（图 2，E）。第 24 周时，瘙痒数字评定量表从基线中位数 7.0（Q1/Q3：5.0/8.0）下降至 4.0（Q1/Q3：2.0/7.0）（图 2，F）。 4个代表性疗程的临床图片如图3，AD所示。 图3：4 名代表性患者在基线和第 24 周的临床图像以及掌跖脓疱病面积和严重程度指数 (PPPASI)。 A，一名 45 岁女性患者在基线 (PPPASI 22) 和第 24 周 (PPPASI 3) 时的手掌。 B，一名 52 岁女性患者在基线 (PPPASI 26) 和第 24 周 (PPPASI 11) 时的植物。 C，一名 58 岁女性患者在基线 (PPPASI 35) 和第 24 周 (PPPASI 16) 时的植物。 D，一名 59 岁男性患者在基线 (PPPASI 17) 和第 24 周 (PPPASI 2) 时的植物。 与健康对照参与者的水平相比，PPP患者的IL-19血清水平在基线时显着升高（平均 6 标准差：88.8 6 92.1 pg/ml vs 23.0 6 37.2 pg/ml，P╲.001） （图4，A）。 PPP 患者的基线IL-19水平与PPPASI呈正相关（rs = 0.55，P ╲.001），并且与患者的年龄、性别、体重指数和病程无关（数据未显示）。 图4：白细胞介素 (IL)-19 血清水平可能是 PPP 患者对古塞奇尤单抗治疗反应的预测生物标志物。 A，古塞奇尤单抗治疗的 PPP 患者绝对 IL-19 血清水平的箱须图（完整分析集人群；缺失值尚未估算；第 0 周（基线）：n = 50，第 4 周：n = 48，第 12 周） ：n = 47，第 24 周：n = 44）和 14 名健康对照参与者。框中间的线代表中位数（第二个四分位数，Q2），框的下边缘和上边缘分别代表第一四分位数（Q1）和第三四分位数（Q3），须线末端代表最分别在 Q311.5*(Q3-Q1) 和 Q1-1.5*(Q3-Q1) 范围内的极下限和上限值）。菱形表示平均值，圆圈表示异常值。星号表示与第 0 周健康对照参与者（蓝色）或研究患者（黑色）相比存在显着差异（***：P ╲.001，**：P ╲.01，*：P ╲.05；ns：不显着）。 B，古塞奇尤单抗治疗患者第 4 周和基线之间 IL-19 血清水平绝对变化与第 24 周和基线之间 PPPASI 绝对变化之间的相关性（未估算缺失值，n = 43）。显示 Spearman 相关系数和 P 值。 与基线相比，使用古塞奇尤单抗治疗PPP患者导致IL-19水平降低，并在第12 周和第24周达到显着水平（图4，A）。此外，第4周时IL-19血清水平的降低与第24周时PPPASI的降低相关（rs = 0.41，P ╲.01）（图4，B），也与第24周脓疱计数的减少相关（rs = 0.41，P╲.01）。 rs = 0.39，P ╲.05；数据未显示）。 安全评估 37名患者共发生102起治疗引起的不良事件 (TEAE)，严重程度主要为轻度至中度。研究人员评估17例 TEAE (16.7%) 与古塞奇尤单抗治疗相关。最常见的 TEAE 是鼻咽炎（5名患者）和关节痛（4名患者）。 50名患者中有2名报告了四种严重不良事件（异位妊娠破裂、慢性胆囊炎、胆囊切除术和腹膜炎），研究人员评估这些不良事件与古塞奇尤单抗治疗无关。两次TEAE导致2名患者停止治疗。研究期间没有死亡报告。 讨论 这项II期临床试验达到了主要终点，每周PPPASI显着改。古塞奇尤单抗治疗也能有效减少所调查的患者报告的结果指标。由于98%的参与者是白人，这是第一个显示古塞奇尤单抗在该人群中的治疗效果的临床试验。 我们的研究与日本进行的研究之间可进行比较的参数表明古塞奇尤单抗在欧洲和日本患者中的疗效相似，超过安慰剂（PPPASI-50/-75：古塞奇尤单抗/白种人：66.0%/ 34.0%，古塞奇尤单抗/日本：57.4%/20.4%，安慰剂/日语：34.0%/3.8%）。在我们的研究中，安全性结果与真性红细胞增多症中的古塞奇尤单抗研究相当，没有新的安全性问题。 与分析甲氨蝶呤、环孢素A和阿维A的疗效的研究相反，一些研究其他生物制剂对PPP患者疗效的研究涉及更多的患者、足够的治疗持续时间和我们的研究中也使用的结果（PPPASI-50和/或PPPASI-75），因此可以与我们的研究结果进行粗略比较。在迄今为止研究的所有生物制剂中，古塞奇尤单抗似乎具有功效最高。例如，IL-17A抑制剂苏金单抗似乎对白人患者效果较差与PPP。在欧洲进行的3b期研究中，接受300 mg苏金单抗治疗的PPP患者中，只有27%在第16周达到 PPPASI-75（未达到研究的主要终点）。这表明，除了IL-17A依赖性外，IL-23依赖性机制还具有IL-17A非依赖性机制。 BP发病。观察到的gusel-kumab疗效明显高于在使用ustekinu-mab（第 16 周时的 PPPASI-50：10%）进行的随机安慰剂对照试验，是 IL-23 和 IL-12 的抑制剂，表明IL-12依赖性途径在PPP中具有保护作用。此外，spesolimab（一种被批准用于治疗泛发性脓疱性银屑病的抗IL-36受体抗体）对PPP患者的疗效也较差（第16周时的PPPASI-50：32%的spesolimab治疗患者安慰剂治疗患者的这一比例为23.8%；未达到主要研究终点）。 因此，我们的研究结果表明 IL-23是PPP的关键调解者。最有可能的是，IL-23不会直接诱导中性粒细胞局部浸润到皮肤中或改变角质形成细胞的生长和分化，即临床上分别表现为脓疱和鳞状增厚的变化。相反，IL-23刺激的细胞产生的几种细胞因子甚至更多下游介体可能介导这些改变。IL-19 是 IL-23 下游的介质之一，被认为与 PPP 中脓疱的持续存在有因果关系。 IL-19 已知是由激活的角质形成细胞产生的。此外，PPP中存在正反馈循环，中性粒细胞也分泌 IL-19，支持角质形成细胞增加它们产生中性粒细胞吸引趋化因子 CXCL6。有趣的是，随着 IL-23 受体表达的增加，T17 细胞向 T2 细胞转变这些细胞已被建议用于 PPP 病变中的 T 细胞。干扰素-γ (IFN-g) 是 IL-12 途径的关键细胞因子，可能对这些细胞产生负面影响。值得注意的是，除了诱导IL-19和其他可溶性介质，IL-22 和 IL-4 直接改变角质形成细胞的分化，因此，可能是导致PPP病变增厚和结垢的原因。有趣的是，IL-19血清水平升高以及IL-19血清水平早期变化对观察到的古塞奇尤单抗治疗反应的预测价值我们当前的研究表明该介质是PPP中的潜在生物标志物。 我们的研究设计的局限性包括缺乏安慰剂组和短期观察时间24周。还应该指出的是，在PPP中比较不同药物的疗效具有局限性，特别是缺乏头对头研究，并且现有研究经常涉及少量患者和不同的疗效参数。 总之，本研究的结果表明，古塞奇尤单抗代表了一种有效的治疗选择，对于白人人群中的PPP患者也具有良好的安全性。我们的研究进一步表明IL-19血清水平适合作为PPP治疗反应的早期预测因子。 英文原文： 李忱医生出诊信息 李忱医生工作室 联系方式 微信电话同：18515690971 疾病咨询、预约挂号 请扫描上方二维码 免疫学专家李忱博士 致力于风湿免疫系统问题引起的骨病以及皮肤病，国际银屑病及银屑病关节炎（GRAPPA）成员。从事罕见病SAPHO综合征的临床研究，目前已做到该种罕病病人数量及临床研究全球领先地位，主治掌跖脓疱病，风湿骨病，关节炎，牛皮癣。获得2017年协和医疗成果2等奖、2018年协和未来之星评选3等奖。