分子胶调控的靶向蛋白降解：小分子药物创新策略综述

靶向蛋白降解（TPD）技术近年来发展迅速，主要分为依赖于泛素-蛋白酶体系统和溶酶体系统两大类。其中，基于泛素-蛋白酶体系统的技术包括靶向嵌合体的蛋白水解(PROTACs)和分子胶降解剂。而基于溶酶体系统的技术则有通过去唾液酸糖蛋白受体实现的细胞外蛋白分子降解(MoDE-As)和靶向嵌合体的巨噬降解(MADTACs)。

这些新技术提供了一种有效的方式来降解病理相关蛋白，特别是在抑制这些蛋白质长期存在的情况下。北京师范大学化学学院郑积敏教授团队在iScience上发表的综述文章，重点介绍了分子胶在临床应用中的潜力，并提出了这一领域未来的发展方向。

分子胶是一种通过增强两种蛋白质之间亲和力的小分子，从而诱导蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。这一机制不同于传统的小分子药物仅作用于单一蛋白质的特点。分子胶的作用机制在自然界早有体现，例如蛋白质的翻译后修饰过程就是通过类似分子胶的机制实现的。与传统小分子药物相比，分子胶能够靶向那些对小分子没有高亲和力结合位点的蛋白质，克服了传统药物在靶标选择上的局限性。

分子胶主要分为两类：PPI稳定剂和邻近化学诱导剂（CIPs）。PPI稳定剂通过增强原生PPI的热力学稳定性来调节PPI网络，而CIPs则利用邻近诱导分子如支架蛋白和共价修饰来诱导新的PPI。这些分子胶不仅在传统小分子药物难以靶向的蛋白质上有应用潜力，还能通过内源性蛋白质降解系统，如泛素-蛋白酶体系统（UPS）和溶酶体系统（LYS），消除与病理相关的蛋白质。

在泛素-蛋白酶体系统中，蛋白质降解是通过泛素化过程实现的，其中泛素连接酶（E3）起到关键作用。PROTACs（靶向嵌合体蛋白水解）设计的核心思路就是通过E3连接酶的特异性实现病理相关蛋白的泛素化。PROTACs通过将E3连接酶和目标蛋白（POI）连接起来，形成三元复合物，从而诱导目标蛋白的降解。由于PROTACs具有催化特性，可以在低浓度下发挥作用，避免了传统小分子药物高剂量引发的副作用。此外，PROTACs通过降解目标蛋白实现了长效抑制，显著优于短效的小分子药物。

分子胶降解剂在功能上类似于PROTACs，但机制上有所不同。分子胶降解剂通过与目标蛋白或E3连接酶结合形成二元复合体，进一步诱导三元复合体的形成，从而实现蛋白质降解。由于分子胶的分子量更小，其在口服生物利用度和药代动力学特性上表现出更优的改进。

在溶酶体系统中，通过去唾液酸糖蛋白受体的细胞外蛋白分子降解技术（MoDE-As）和靶向巨噬降解嵌合体（MADTACs）提供了针对细胞外蛋白和膜蛋白的新策略。例如，LYTACs通过劫持细胞表面溶酶体靶向受体来诱导目标蛋白内化和降解。

总体而言，靶向蛋白降解技术为药物开发提供了新的思路，特别是在传统小分子药物无法有效靶向的蛋白质上。未来，随着分子胶和PROTACs等技术的不断发展和优化，其在临床应用中的潜力将进一步得到挖掘。

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