天津大学合作研究：发现肝癌治疗新靶点，诱导“自噬性铁死亡”

肝癌的发生发展与Wnt/β-catenin通路的激活密切相关。溶质载体(SLC)转运体被认为是具有潜力的药物靶点。天津大学与夏威夷大学的研究团队在《Nature Communications》上发表的研究文章指出，SLC13A3在肝癌中是β-catenin下游的关键效应因子，具有成为药物靶点的可能性。研究发现，在β-catenin编码基因CTNNB1 (GOF突变)的肝癌样本中，SLC13A3的表达显著升高。β-catenin的激活上调SLC13A3，导致其底物在细胞内积累。SLC13A3被鉴定为谷胱甘肽(GSH)的低亲和力转运蛋白。通过沉默SLC13A3，能够通过c-MYC信号通路下调亮氨酸转运蛋白SLC7A5，导致亮氨酸消耗和mTOR失活。在β-catenin激活的肝癌细胞中，沉默SLC13A3还会减少GSH并诱导自噬性铁死亡。重要的是，SLC13A3基因的抑制以及小分子SLC13A3抑制剂均能抑制β-catenin驱动的小鼠肝癌的发生。

肝癌是全球第三大癌症相关死亡原因，其中肝细胞癌(HCC)占所有肝癌的75-85%。CTNNB1是编码β-catenin的基因，在大多数儿童肝癌和部分成人肝癌中检测到其功能获得性(GOF)突变。由于Wnt/β-catenin信号通路在肝癌干性、进展、转移和耐药中的重要作用，许多Wnt/β-catenin抑制剂在肝癌治疗中被研究。然而，这些抑制剂通常由于靶向β-catenin复合体或其上游通路而在正常细胞中导致毒性，因此未获得临床批准。因此，迫切需要对β-catenin下游的效应分子进行研究。

溶质载体(SLC)转运体调控多种溶质、代谢物、离子和药物跨细胞膜的运送。SLC转运蛋白在药物开发中具有重要作用。在多种癌症中，包括肝癌，SLC转运蛋白的表达模式发生显著变化。SLC13A3在肝脏中高表达，是一个名为钠依赖性二羧酸转运蛋白(NaDC3)的成员。通过对TCGA-LIHC数据集的综合分析，研究人员确定了三种HCC亚型(iHCC1-3)，并证明在CTNNB1突变率高的iHCC2亚型中，SLC13A3的mRNA显著高表达。

SLC13A3抑制剂ACA被用于探究其功能。研究结果显示，ACA以剂量依赖的方式显著降低了HepG2和SNU398细胞的存活率和克隆形成能力。尽管ACA也抑制SLC13A2和SLC13A5，但SLC13A2在肝脏和肝癌细胞中的表达较低，SLC13A5在某些HCC细胞中的表达也很低。ACA通过抑制SLC13A3来部分抑制HCC细胞的活力，并诱导自噬和铁死亡。

在小鼠模型中，ACA未引起明显的毒性反应，并能够有效抑制肝癌细胞的生长。ACA通过抑制SLC13A3诱导自噬和铁死亡，显示出与基因抑制SLC13A3相似的作用。这表明SLC13A3是一个有前景的治疗靶点，可以用于治疗具有GOF CTNNB1突变的肝癌。