SLC7A5

▎药明康德内容团队编辑   当今世界正面临人口结构老龄化的严峻挑战，伴随老龄化的加剧, 诸如肝纤维化、肺纤维化、癌症、骨关节炎以及神经退行性疾病等与细胞衰老相关的疾病，已成为不容忽视的重要健康问题。清除衰老细胞有望缓解甚至治疗这些衰老相关疾病，这一观点已在领域内形成共识。然而，如何安全、有效且精准地清除衰老细胞仍然是目前亟待攻克的难题。 2024年12月2日，浙江大学医学院附属第二医院/转化医学研究院王本教授团队在Nature Aging期刊在线发表论文，提出了一种全新的、安全且可持续的清除衰老细胞的方法。这种方法通过构建特异性靶向衰老细胞并激活免疫反应的嵌合多肽分子药物，促进免疫细胞识别并杀伤衰老细胞，从而缓解衰老相关的病理特征。小鼠实验显示，研究团队设计的嵌合多肽分子药物可有效抵抗自然衰老。 研究作者介绍，机体免疫系统中的固有免疫反应是清除衰老细胞的天然机制，对维持内环境稳态起着至关重要的作用，因此，寻找激活内源性免疫系统的新方法是抗衰领域的一个重要方向和突破口。 这项研究的策略是使用嵌合多肽分子为免疫细胞和衰老细胞“牵线搭桥”。以往的研究显示，谷氨酸与免疫细胞的静息与激活显著相关，或可作为启动内源性免疫反应的调节剂；尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）则是衰老细胞广泛和特异性表达的细胞表面蛋白。因此研究人员基于uPAR特异性配体尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）靶向结合区域序列设计合成一段长度约24个氨基酸的靶向多肽uPA24，搭载16个重复序列谷氨酸（16E），构建了嵌合多肽E16-uPA24，可有效地标记衰老细胞，通过谷氨酸识别免疫细胞并促进其介导的免疫反应。 ▲嵌合多肽分子对衰老微环境中免疫细胞的影响（图片来源：研究团队提供） 为阐明E16-uPA24对纤维化衰老免疫微环境的影响，研究人员收集了小鼠的正常肝组织、纤维化肝组织、经多肽治疗后的纤维化肝组织，使用质谱流式对免疫细胞进行分群分析。结果显示，与肝纤维化组相比，治疗组中的促炎细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞）数量比例呈下降趋势；而淋巴细胞，特别是自然杀伤（NK）细胞的比例则明显增加。这表明，E16-uPA24可通过增强淋巴细胞毒性杀伤作用来调节器官衰老的微环境，其中NK细胞可能发挥了关键作用。 进一步的体内外实验验证显示，该嵌合多肽既能够靶向uPAR结合在衰老细胞膜上，又能作用于NK细胞膜上的谷氨酸受体5（mGluR5），从而增强NK细胞识别和清除衰老细胞，改善包括慢性肝纤维化、急性肺纤维化等衰老相关疾病，并可以有效抵抗自然衰老。 ▲抗衰老治疗模式图（图片来源：研究团队提供） 研究团队向学术经纬指出，鉴于目前临床上对衰老细胞的精准判断还较为困难，通过衰老标记物、人工智能等多种技术组合识别和表征衰老细胞，并使用更加安全高效的免疫调节剂平衡人体的免疫微环境，实现对组织内衰老细胞的准确识别和清除，可为临床精准治疗衰老相关疾病甚至延缓自然衰老进程提供新的方向。 Nature Aging同期对该研究刊发了题为“Restoring aging-related tissue homeostasis via reactivated innate immunotherapy”的Research Briefing（研究简报）， 报道了该项研究成果，并附有西班牙坎塔布里亚生物医学与生物技术研究所Juan Carlos Acosta Cobacho教授和Nature Aging编辑团队的积极评价。 浙江大学医学院转化医学研究院/附属第二医院王本教授为该论文的通讯作者，转化医学院明心亮博士（现浙二医院检验科工作）、博士生杨泽、黄裕乔为共同第一作者。本研究得到浙江大学吕志民教授，杭州师范大学王志国研究员等学者的指导和帮助。 参考资料： [1] Ming, X., Yang, Z., Huang, Y. et al. A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00750-9 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 “最是人间留不住，朱颜辞镜花辞树”。岁月带给我们容颜变化的同时，我们身体内在的组织细胞也在缓慢发生衰老, 衰老过程中衰老细胞的累积是器官和机体衰老的重要驱动力。当今世界正面临人口结构老龄化的严峻挑战，伴随老龄化的加剧, 诸如肝纤维化、肺纤维化、癌症、骨关节炎以及神经退行性疾病等与细胞衰老相关的疾病，已成为不容忽视的重要健康问题。 清除衰老细胞有望缓解甚至治疗这些衰老相关疾病，这一观点已在领域内形成共识。然而，如何安全、有效且精准地清除衰老细胞仍然是目前亟待攻克的难题。机体免疫系统中的固有免疫反应，是清除衰老细胞的天然机制，对维持内环境稳态起着至关重要的作用。因此，寻找激活内源性免疫系统的新方法，恢复免疫功能的平衡，从而缓解衰老相关疾病的进程，是抗衰领域的重要方向和突破口。 2024年12月2日，浙江大学医学院附属第二医院/转化医学研究院王本教授团队在 Nature Aging 期刊发表了题为：A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging 的研究论文。 该研究提出了一种全新的、安全且可持续的清除衰老细胞的方法。通过构建特异性靶向衰老细胞并激活免疫反应的嵌合多肽分子药物，为免疫细胞和衰老细胞“牵线搭桥”，促进免疫细胞识别并杀伤衰老细胞，从而有效清除衰老细胞，缓解衰老相关的病理特征，并可以有效抵抗自然衰老。 有研究报道，谷氨酸与免疫细胞的静息与激活显著相关，谷氨酸可能可以作为启动内源性免疫反应的调节剂。在人体衰老过程中，谷氨酸水平下降，免疫系统功能下降，谷氨酸补充可能有助于调节衰老个体的免疫细胞活性。另外已有研究确定尿激酶型纤溶酶原激活剂受体 (uPAR) 为衰老细胞中广泛和特异性表达的细胞表面蛋白。研究团队基于uPAR特异性配体尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）靶向结合区域序列设计合成一段长度约24个氨基酸的靶向多肽uPA24并搭载16个重复序列谷氨酸(16E)构建了嵌合多肽E16-uPA24，可以有效地标记衰老细胞。 为阐明E16-uPA24对纤维化衰老免疫微环境的影响，研究团队收集了小鼠的正常肝组织，纤维化肝组织与经多肽治疗后的纤维化肝组织，并使用质谱流式对免疫细胞进行分群分析。结果显示，与肝纤维化组相比，治疗组中促炎性粒细胞（嗜酸性粒细胞）数量比例显著下降，中性粒细胞呈下降趋势；而淋巴细胞，特别是自然杀伤（NK）细胞的比例则明显增加。这表明，E16-uPA24可通过增强淋巴细胞毒性杀伤作用来调节器官衰老的微环境，其中NK细胞可能发挥了关键作用。 嵌合多肽E16-uPA24抗衰老治疗模式图 在进一步的体内外实验验证中，研究团队观察到该嵌合多肽既能够靶向uPAR结合在衰老细胞膜上，又能作用于NK细胞膜上的谷氨酸受体5（mGluR5），为NK细胞与衰老细胞“牵线搭桥”，从而增强NK细胞识别和清除衰老细胞，改善包括慢性肝纤维化、急性肺纤维化等衰老相关疾病，并可以有效抵抗自然衰老。 Nature Aging 期刊同期对该研究刊发了题为：Restoring aging-related tissue homeostasis via reactivated innate immunotherapy 的Research Briefing（研究简报）， 报道了该项研究成果，并附有西班牙坎塔布里亚生物医学与生物技术研究所Juan Carlos Acosta Cobacho教授和Nature Aging编辑团队的积极评价。 浙江大学医学院转化医学研究院/附属第二医院王本教授为该论文的通讯作者，浙江大学医学院转化医学院明心亮博士（现在浙二医院检验科工作），博士生杨泽、黄裕乔为论文共同第一作者。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s43587-024-00750-9 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

即使在氧充分的条件下（有氧糖酵解/Warburg效应），癌细胞上调葡萄糖的糖酵解途径形成乳酸，这个过程被认为是恶性肿瘤的标志。代谢活跃的癌细胞导致营养消耗、缺氧、酸性、有毒的代谢物富集的肿瘤微环境，抑制免疫系统。 肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境 （Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531） 本文简介肿瘤细胞代谢调节的5条信号通路。 其他代谢相关文章，请点击下面链接阅读 23种代谢产物与肿瘤免疫 T细胞代谢与功能的关系 1. Hippo Pathway Hippo通路控制细胞增殖、器官大小和组织稳态。它由MAPK家族、MST1/2、LATS1/2以及转录共激活因子YAP和TAZ组成。 当该通路被激活时，上游信号磷酸化并激活MST1/2和LATS1/2，从而磷酸化YAP/TAZ。因此，YAP/TAZ通过14-3-3蛋白被隔离在细胞质中，并被E3连接酶β-TRCP降解。 Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 然而，当Hippo信号通路关闭时，YAP/TAZ易位到细胞核，与转录增强相关域(TEAD)转录因子结合，诱导致癌靶基因的表达。 Hippo通路受到广泛的上游调控因子的调控，包括细胞-细胞接触、来自周围环境刺激、Wnt信号传导、GPCR-配体相互作用和各种细胞应激条件。 YAP/TAZ促进糖酵解和谷氨酸代谢 YAP/TAZ活性在许多类型的癌症中都是过度活跃。hHippo通路作为细胞生长的主调节因子，参与了多种代谢过程。YAP/TAZ活性通过直接和间接提高糖酵解酶活性来促进糖酵解。特别是，YAP/TAZ的活性增加了TEAD对GLUT3的表达，并通过FOXC2诱导了HK2的表达。YAP/TAZ还通过Hedgehog信号通路促进LncRNABCAR4的表达，上调HK2和PFKFB3。YAP/TAZ增强谷氨酰胺代谢，增加乳腺癌细胞中谷氨酰胺转运体SLC1A5和SLC7A5的表达。YAP/TAZ和TEAD通过表达氨基酸转运体上调谷氨酰胺和氨基酸代谢。YAP/TAZ诱导谷氨酰胺酶和转氨酶的表达，包括GOT1和PSAT1，它们产生NEAAs和TCA循环中间体。YAP/TAZ积累脂质，直接调节胆汁酸成分，从而增强癌细胞的转移潜能。 葡萄糖增强YAP/TAZ的活性 细胞周期进程和细胞增殖由营养物质浓度决定。葡萄糖代谢对YAP/TAZ活性有显著影响。高糖水平增加了HSP的葡萄糖通量，产生用于糖基化的UDP-GlcNAc。因此，丰富的葡萄糖诱导YAP O-GlcNAcylation，干扰LATS和βTrCP的相互作用，进而增强YAP/TAZ的活性。在胰腺癌和肝癌中，YAP被O-GlcNAcylation过度激活。 LATS2的糖基化通过干扰乳腺癌中LATS2和MOB1的相互作用来抑制其活性。相反，葡萄糖剥夺诱导的能量应激通过hippo依赖和非依赖的机制抑制YAP/TAZ活性。能量传感器AMPK随着ATP的减少而被激活。AMPK直接磷酸化YAP的丝氨酸61和丝氨酸94，从而阻断YAP-TEAD的相互作用。AMPK通过AMOTL1磷酸化和激活间接抑制YAP。 外部激素水平可以调节Hippo通路。脂质激素，如溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸，通过GPCRs抑制该通路，肽激素胰高血糖素增加血糖水平，通过cAMP和PKA激活Hippo通路。 脂肪增强YAP/TAZ的活性 亚细胞脂质成分也可以调节Hippo通路激酶。SREBP是Hippo通路的上游调控因子。当SREBP被激活时，甲羟戊酸途径增强了RhoAGTPase的香叶酰化。RhoA是一个f-actin的细胞骨架调节因子，而f-actin是一个成熟的LATS激酶的上游因子。因此，癌细胞中脂肪酸代谢的增加会异常激活RhoA，并通过抑制LATS来增强YAP/TAZ的活性。 有趣的是，YAP/TAZ在血液系统恶性肿瘤中几乎不表达，而YAP的强制表达已被证明可以介导肿瘤抑制功能。 2. PI3K-AKT/mTOR Pathway 在正常细胞中，细胞的增殖和合成代谢受到外部生长因子（如胰岛素和激素）的微妙调节，PI3K-AKT-mTOR通路是其中一条重要通路。 PI3K/AKT信号通路调节代谢酶。在被胰岛素激活后，AKT通过磷酸化GSK3来抑制糖原合成途径。PI3K/AKT通过代谢酶的翻译后修饰（如磷酸化、糖基化）直接或间接上调糖酵解。例如，AKT磷酸化并激活AS160蛋白，从而增强了GLUT的膜运输。AKT通过抑制磷酸化直接抑制TXNIP，通过抑制内吞作用增加GLUT1/4的膜表达。 AKT还提高了糖酵解酶的效率。AKT通过增加HK2的线粒体整合来磷酸化并激活HK2。AKT使PFKFB磷酸化；这种变化催化果糖-6-磷酸到F-2,6-BP，从而提高糖酵解。AKT信号通路也通过HIF-1α转录因子促进糖酵解。HIF-1激活一些糖酵解组分，包括GLUT。HIF-1诱导LDH促进乳酸分泌和有氧糖酵解。 PI3K/AKT信号通路上调谷氨酰胺和脂肪酸代谢。AKT通过mTORC1增加Myc的翻译，并通过GSK3和FOXO3A抑制Myc的降解。由于MYC调节谷氨酰胺代谢，MYC的激活增加了细胞氮的供应。因此，AKT促进了核苷酸的合成。癌细胞需要从头脂质合成来维持和供应持续的无限细胞分裂所需的膜成分。AKT通过直接磷酸化脂质合成的第一个酶ACLY，影响脂质的新生生物合成过程，从而提高酶的效率。AKT通过ACLY调控增加各种癌症类型中的组蛋白乙酰化 AKT诱导的mTORC1激活增强了SREBP家族的翻译和切割加工。AKT介导的GSK3抑制进一步阻止了SREBP1的降解。因此，了解通过PI3K/AKT信号通路的代谢重编程将阐明PI3K抑制剂对癌症治疗的有效治疗替代方案。 3. Myc Pathway 转录因子c-Myc通过MAX调控基因表达，是癌细胞中最过度活跃的基因之一，位于生长相关信号通路(如EGFR、AKT和GPCRs)的交叉点。 Myc调节与葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢相关的基因的表达。Myc通过上调糖酵解和谷氨酰胺水解来增强癌细胞的代谢重。Myc诱导许多糖酵解酶(如GLUT、HK2和PFK)，它们催化糖酵解过程相应步骤。 MYC癌基因的激活驱动谷氨酰胺的优先代谢向TCA循环添补反应（Anaplerosis）和随后的氧化磷酸化。MYC癌基因表达的缺失增加了线粒体代谢对葡萄糖的依赖。 4. p53 Pathway P53是最著名的肿瘤抑制基因之一，它影响细胞过程，包括凋亡、细胞周期进程和代谢。p53在细胞应激条件下被激活，如DNA损伤和营养剥夺。根据应激源的类型和强度，它决定了是发生适应还是细胞死亡。p53在转录、翻译和翻译后水平上被调节。p53的稳定性受E3连接酶MDM2的调控。 AMPK磷酸化，乙酰化，从而在能量应激条件下稳定p53。通过上调MDM2来促进p53的降解，p53诱导一个负反馈回路来维持稳态。 p53调节代谢（Cancers 2021, 13, 133） P53减少有氧糖酵解，上调线粒体分解代谢过程，包括脂肪酸氧化(FAO)和OXPHOS；p53转录抑制GLUT1和GLUT4的表达，抑制葡萄糖摄取；抑制TCA循环；增加脂肪酸氧化；增加氧化磷酸化（OXPHOS），积累NADH和FADH2。 5. LKB1/AMPK Pathway AMPK是一种保守性良好的能量传感激酶。AMPK抑制合成代谢途径（脂肪酸合成、mTOR途径），促进分解代谢（糖酵解、Krebs循环、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化和自噬）的细胞过程。因此，AMPK的激活允许细胞承受细胞能量应激条件。 与其他代谢蛋白不同，AMPK的调控依赖于AMP和ADP的细胞浓度，但独立于其他代谢中间体。AMP/ATP比值的增加导致AMP相互作用，随后是AMPK的构象变化。在癌症的背景下，应激环境下的AMPK激活，包括缺氧和能量或营养剥夺，赋予了各种癌症的应激抵抗特性。  *红色箭头（激活上调）（Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.） AMPK是一种致癌蛋白还是肿瘤抑制蛋白仍有待确定。在临床环境中，AMPK激活剂，包括2型糖尿病药物二甲双胍和AICAR，被用于抑制癌细胞增殖；然而，AMPK也通过促进原蛋白抗性、迁移和转移作为致癌蛋白。 ACC是AMPK的一个成熟的靶点。ACC在脂肪酸从头合成过程中，ACC介导乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A。AMPK通过抑制ACC磷酸化来减少ATP的消耗。AMPK降低的脂肪酸合成通量降低了NADPH的消耗。为了满足细胞对脂质代谢物的需求，AMPK通过CD36和其他脂质转运体上调脂肪酸的摄取来维持脂质稳态。 蛋白质翻译是高度耗能的，并使用多种合成代谢途径，包括PPP和谷氨酰胺水解。AMPK通过抑制mTORC1和翻译机制，允许癌细胞适应恶劣的营养条件，如葡萄糖剥夺。 主要参考文献 Jordan H. Driskill et al，The Hippo Pathway in Liver Homeostasis and Pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 Robert D. Leone and Jonathan D. Powell, Metabolism of immune cells in cancer, Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531 Tambay, V.; Raymond, V.-A.; Bilodeau, M. MYC Rules: Leading Glutamine Metabolism toward a Distinct Cancer Cell Phenotype. Cancers 2021, 13, 4484 : Lahalle, A.; Lacroix, M.; De Blasio, C.; Cissé, M.Y.; Linares, L.K.; Le Cam, L. The p53 Pathway and Metabolism: The Tree That Hides the Forest. Cancers 2021, 13, 133 Francesco Ciccarese et al. LKB1/AMPK Pathway and Drug Response in Cancer: A Therapeutic Perspective,Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.