细胞重编程新突破：皮肤细胞转化为神经元，成功模拟晚发性阿尔茨海默病

在近期的一项研究中，华盛顿大学医学院的科研团队取得了一项重要突破，他们研发出一种新方法，能够在不依赖侵入性大脑活检的情况下，模拟阿尔茨海默病进程中衰老对神经元的影响。这一发现有望显著推动我们对阿尔茨海默病的理解，并为开发新的治疗方法提供新的思路。

该研究成果于2024年8月2日发表在Science期刊上，标题为“Modeling late-onset Alzheimer’s disease neuropathology via direct neuronal reprogramming”。研究团队采用了独创的策略，将阿尔茨海默病晚期发病患者（通常在65岁以后发病）的皮肤细胞转化为神经元，首次在实验室中精确重现了该疾病的重要病理特征，包括β淀粉样蛋白斑块、tau蛋白纤维缠结和神经元死亡。

通过深入分析这些转化后的神经元，研究人员发现，一些特定的逆转录转座子——即在基因组中活跃跳跃的DNA片段——其活性随着年龄的增长而变化，并与阿尔茨海默病晚期发病型的进展密切相关。这一发现为靶向治疗提供了新的方向。

该论文的通讯作者、华盛顿大学医学院发育生物学教授Andrew Yoo博士表示：“散发性晚期阿尔茨海默病是最常见的类型，占所有病例的95%以上。由于其复杂性，涉及多种风险因素，特别是衰老，实验室研究一直面临巨大挑战。直到现在，我们才找到了一种有效捕捉细胞老化效应的方法，以便研究晚期发病型阿尔茨海默病。”

此前的阿尔茨海默病动物模型研究主要集中在携带罕见基因突变的小鼠上，这些突变会导致年轻个体患上遗传性早发性阿尔茨海默病。尽管这些研究揭示了疾病的部分病理机制，但并不完全适用于大多数散发性晚期发病型患者。

为了在实验室内更真实地再现疾病进程，Yoo团队采用了一种被称为细胞重编程的技术。他们使用名为microRNA的小型RNA分子作为转化媒介，直接将患者的皮肤细胞转化为神经元，避免了脑活检的风险，同时保留了年龄对神经元的影响。

此前，Yoo团队曾专注于亨廷顿病的研究，他们成功将皮肤细胞转化为神经元，并发现这些新生神经元不仅能在特制的凝胶基质中生长，还能自发形成模拟大脑三维结构的球状体。

通过比较来自散发性晚期阿尔茨海默病患者、遗传性阿尔茨海默病患者和健康对照者的神经元球状体，研究人员观察到，源自患者的神经元球状体迅速出现β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结，伴随炎症基因激活，最终导致神经元死亡，这一过程与患者大脑的实际病变高度一致。

值得注意的是，源自老年健康个体的神经元球状体虽然也表现出一定程度的β淀粉样蛋白积累，但远低于患者组，这表明该技术能够准确捕捉年龄相关的变化，并揭示了β淀粉样蛋白和tau蛋白的累积与衰老的密切关系。

在研究中，研究人员发现，在神经元开始形成有毒β淀粉样蛋白斑块之前，使用抑制斑块形成的药物处理神经元球状体，能够显著降低β淀粉样蛋白的积累。然而，如果在斑块形成后才介入治疗，则效果甚微，这强调了早期诊断和干预的重要性。

此外，研究还揭示了逆转录转座子在晚期发病型阿尔茨海默病中的潜在作用。拉米夫定，一种抗逆转录病毒药物，通过抑制这些“跳跃基因”的活动，显著减少了β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的形成，降低了神经元死亡率。然而，对于遗传性早发性阿尔茨海默病患者的神经元球状体，拉米夫定并未产生相似效果，这表明两种疾病在分子层面存在差异。

Yoo博士表示：“我们的新模型系统在晚期发病型阿尔茨海默病患者中识别出了逆转录转座子的致病作用，令人振奋的是，通过药物干预抑制这些跳跃基因，我们能够减轻病理损害。我们期待利用这一模型，为晚期发病型阿尔茨海默病探索更多个性化的治疗方案。”未来，Yoo团队计划扩展研究范围，包括对神经元和胶质细胞等多种脑细胞类型的球状体进行深入研究，以期更全面地理解阿尔茨海默病的复杂性，并为患者带来新的治疗希望。

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