Lamivudine

硼氢化钠（SBH）因能选择性还原醛、酮而广为人知，同时其将酯还原为醇的应用也得到了研究。由于酯基反应活性较低，该转化通常需要更为苛刻的反应条件。在工业生产中，酯的还原不仅可使用硼氢化钠，还可选用氢化铝锂（LAH）、二甲胺基硼烷（SDMA）等替代还原剂，其中二甲胺基硼烷安全性更高、操作更便捷，对复杂或多官能团底物的化学选择性通常也更优。根据底物结构特点，催化氢化也是一种可行的方法。 在用于治疗艾滋病的抗病毒药物 ** 拉米夫定（134）** 的合成中，室温下采用硼氢化钠水溶液成功还原了酯类化合物 133（方案 38a）。反应平稳进行，以 84% 的收率得到构型保持的产物 134。 同样，玛卓克斯实验室报道了通过硼氢化钠介导的还原反应合成目标化合物，以 3 - 羟基 - 2 - 萘甲酸盐的形式获得 82% 的收率（方案 38b）。此外，谢诺伊等人的研究表明，0℃下使用氢化铝锂进行该还原反应时，产物 134 收率极低，原因是底物发生降解。 ** 索利非莫醇（137）** 是 2019 年上市的治疗发作性睡病与睡眠呼吸暂停的药物，目前正处于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）、暴食症和抑郁症的 Ⅲ 期临床试验中。如方案 39 所示，通过硼氢化钠还原相应的 D - 苯丙氨酸甲酯盐酸盐 135，可得到 (R)-2 - 氨基 - 3 - 苯基丙 - 1 - 醇 136。该还原反应需先经碳酸钠后处理，在二氯甲烷 / 甲醇体系中萃取出游离酯，再于回流条件下进行，最终以 71% 的收率、99.89% 的纯度制得 50 克产物 136。 ** 菲洛雷生（141）** 是默克公司曾研发用于治疗失眠与抑郁症状的药物，该公司采用乙醇为溶剂，通过硼氢化钠与氯化钙原位生成硼氢化钙，还原酯 138，随后将酰胺还原为胺中间体 140（方案 40）。选择乙醇作为第一步还原的溶剂，是因为此前实验表明，在克级反应中使用甲醇或水作为共溶剂会导致放热延迟、气体突然释放。此外，尝试用氢化铝锂一步完成两次还原的实验，因转化不完全且需苛刻条件而被放弃。经硼氢化钠还原后，非对映体比例从 1.2:1 提升至 1.7:1，与 D-(+)- 樟脑磺酸反应后，该比例进一步优化至大于 40:1。该药物因 Ⅱ 期临床试验未达到主要终点，研发已终止。 帕克等人报道了 ** 替司林（144）** 的公斤级合成案例，该化合物为吡咯并苯并二氮杂卓二聚体，作为多种抗体药物偶联物（ADC）的细胞毒性弹头，用于肿瘤靶向治疗。作为吡咯烷环优化合成路线的一部分，研究人员以 2.6 千克规模的早期中间体甲酯 142 为原料进行还原反应（方案 41）。反应以四氢呋喃为溶剂，在 17℃下联用氯化锂与硼氢化钠，5 小时内反应完全。经盐酸淬灭与后处理后，以 71% 的收率分离得到相应醇 143。作者指出，实验室小试规模下可用硼氢化锂制备醇 143，但公斤级还原所需的硼氢化锂用量存在显著火灾隐患，因此稳定性更强的硼氢化钠成为优选。初期仅使用硼氢化钠的实验反应速率极慢，最终工业生产选择由硼氢化钠与氯化锂原位生成硼氢化锂的方式。 方案 42 同样报道了联用硼氢化钠与氯化锂，公斤级还原甲酯 145 的反应，该步骤为 D 因子抑制剂合成的一部分。以 53.8 千克粗品 145 为原料，室温下加入 5 当量硼氢化钠与 3 当量氯化锂，2 小时内反应完成。经水淬灭、乙酸乙酯萃取后，所得中间体 146 与 4 - 二甲氨基吡啶（DMAP）、三乙胺（TEA）、苯甲酰氯反应，四步总收率 51% 得到苄氧羰基（Cbz）衍生物 147。 阿斯利康公司报道了趋化因子拮抗剂（151）合成中的另一例酯公斤级还原反应，该类化合物用于免疫与炎症疾病治疗。反应规模为 76.1 千克甲苯氧基乙酸酯衍生物 148。先将三分之一原料溶于二氯甲烷 / 甲醇混合体系，分批加入硼氢化钠；再投入第二批三分之一原料，补加 1 当量硼氢化钠，最后重复该操作加入剩余原料（方案 43）。反应在 10–15℃下进行，经甲醇钠淬灭并与乙酸钠反应后，以二氯甲烷溶液形式得到目标环氧乙烷产物 150，收率 91%。 吉利德科学研发的抗病毒药物 ** 维帕他韦（154）** 与索磷布韦联用治疗丙型肝炎，其合成中涉及酯的大规模还原。将早期中间体 152 溶于四氢呋喃与水，20–25℃下加入 14.4 千克（4 当量）硼氢化钠（方案 44）。低温下用 12% 盐酸水溶液淬灭反应，后处理后得到相应醇 153，无需进一步纯化即可直接投料。作者提到，氢化铝锂、硼氢化锂、乙硼烷、9 - 硼双环 [3.3.1] 壬烷（9-BBN）、硼烷 - 甲基四氢呋喃络合物等还原剂也可实现该转化，但氢化铝锂、乙硼烷等试剂高度易燃，存在安全隐患。该还原可在甲醇、乙醇、甲基四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等多种溶剂中进行，反应温度适配范围为−20 至 40℃，操作灵活。 2020 年，李等人报道了瞬时受体电位香草酸亚型 1（TRPV1）激动剂 **MDR-652（157）** 合成中的酯公斤级还原案例，该药物正用于神经性疼痛治疗的研究。通过硼氢化钠还原早期中间体 155，得到 MDR-652 的关键醇侧链。0℃下向 155 的甲醇溶液分批加入硼氢化钠（方案 45），水相淬灭后浓缩反应液，乙酸乙酯萃取，以 2 千克规模、78% 收率得到产物 156。 奥里尔工业公司在研发治疗年龄相关认知障碍药物 N-[[1-(甲氨基) 环丙基] 甲基] 吡啶 - 3 - 胺半乳糖酸盐 162 的合成路线中，实现了氨基甲酸酯存在下甲酯的化学选择性还原（方案 46），该分子作用于中枢乙酰胆碱烟碱受体。最初的药物合成路线采用硼氢化锂，该试剂相比硼氢化钠更难操作。以 N - 保护氨基酸 158 为原料，经甲基化后，在甲醇 / 四氢呋喃混合体系中用硼氢化钠还原。单一溶剂无法使反应进行，需经大量优化：最终将 159 的四氢呋喃溶液加入硼氢化钠中，55℃下缓慢滴加甲醇。用水与柠檬酸水溶液淬灭反应，以 95% 收率得到产物 160（159 投料 7.8 千克，纯度 93.8%），同时最大限度减少副产物 161 的生成。 新基公司在细胞凋亡诱导剂 ** 马里佐米布（165）** 的合成中，报道了硼氢化钠对两个酯基的化学选择性还原案例（方案 47）。马里佐米布已获美国与欧洲孤儿药资格，用于治疗多发性骨髓瘤与神经胶质瘤。合成初期，含有两个桥连 α- 羧酸酯的中间体 163 在冷却的乙醇中与硼氢化钠反应，仅一个酯基被还原，另一个保持不变。逐滴加入乙酸淬灭，再加入甲醇，纯化后以 86% 收率得到产物 164。 2.3.2.1 内酯的还原 内酯还原是制备二醇、半缩醛等多种功能化合成砌块的重要反应。内酯氢化是合成二醇的有效方法，尤其适用于大规模生产。氢化铝锂、二甲胺基硼烷等活性氢化物试剂通常可将内酯完全还原为二醇，若严格控制化学计量比或低温条件，可实现部分还原得到半缩醛。二异丁基氢化铝（DIBAL-H）与改性二甲胺基硼烷（胺基或羟基修饰）常用于内酯向半缩醛的部分转化，其中二异丁基氢化铝需在更低温度（如−60℃）下才能获得最优选择性。 在现有还原剂中，硼氢化钠因反应条件温和、选择性优异，在实验室与工业生产中极具应用价值。已有研究表明，在质子性溶剂中，温和或升温条件下，硼氢化钠可还原内酯，尤其是五元、六元小环或张力环内酯，反应更易进行。 勃林格殷格翰曾研发用于治疗认知障碍的药物伊克雷汀（171），其合成中有硼氢化钠介导内酯还原为二醇的案例，目前该药物研发已终止。合成路线以 (R)- 环氧氯丙烷 166 与丙二酸二甲酯 167 发生高对映选择性缩合，生成内酯中间体 168，随后在乙醇中用硼氢化钠还原（方案 48）。所得二醇 169 无需分离，原位与甲磺酰氯、碱反应，得到相应的双甲磺酸酯 170。 抗疟药物 BRD5018（176）的合成路线中，新型氮杂环丁烷的制备也采用硼氢化钠还原得到二醇。以化合物 172 为原料，在乙腈水溶液中进行碘代内酯化，得到目标反式 - 反式碘代内酯 173；随后在二甲基亚砜中与叠氮化钠反应生成叠氮化物 174，再经硼氢化钠还原；最后经氢氧化锂处理，以 13.8 千克规模、四步总收率 61% 得到化合物 175（方案 49）。 生物结晶制药公司在 RNA 聚合酶抑制剂的制备中，以内酯 177 为原料，在四氢呋喃 / 甲醇混合体系中用硼氢化钠还原得到二醇 178（方案 50）。1 小时内分批加入 2 当量硼氢化钠，严格控温低于 15–17℃。反应结束后用乙酸乙酯与 1 摩尔 / 升盐酸水溶液淬灭，经有机相萃取、溶剂蒸发后，以正己烷低温结晶，在 2.32 千克规模下以 77% 收率分离得到产物 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00357 #不对称合成方法#C-H键活化理论学习#有机合成新方法#有机合成理论学习 声明：本文旨在学习记录分享且难免错漏，具体图文虽然标注出处但版权归属所出版社及原作者所有；若有侵权，请于本文发表30日内联系删除相关内容。文章链接或DOI见文末。 欢迎大家点赞分享留言讨论。扫描二维码加关注，获取更多精彩内容。您如果喜欢我整理的文章，可以帮忙设置一下星标，这样就不会错过我后面分享的更多有价值的内容文章了。

选对板块，就是牛市，选错就是熊市 A 受美股大力反弹的影响，科技股今天小小威风了一把。但资金依旧是信心不足，成交量和昨天相比略增少少而已，盘面上看着热闹，但没真金白银去封板，说明还是存量情绪在玩。每天有强势题材，但几乎每天都是不一样的，昨天最强的是商业航天和张雪机车概念股，今天这两个都没有什么特别突出的表现。 板块轮动也是十分之快，早盘从CPO到算力租赁，再到创新药。CPO是铭普光磁最先涨停，算力是奥瑞德第一个封板，如果谁是主线，应该是创新药板块了，近期能持续走出赚钱效应的板块，广生堂、睿智医药、艾迪药业(20CM 涨停)，津药药业(4 连板)。热点集中于创新药、CRO/CDMO、ADC 及肿瘤靶向药，个股管线丰富、研发进展顺利，行业景气度回升，资金抱团效应显著。 江苏索普、齐翔腾达：化工板块消息面上，2026年4月1日，新一轮化工行业“涨价潮”正式拉开帷幕。从上游石化原料到下游涂料成品，从国际巨头到国内头部企业，TDI、MDI、TGIC等核心原料价格飙升，阿克苏诺贝尔、立邦、北新建材等知名企业集中调价。月初pp的价格从6900飙升到9800，ABS从月初的8926.67元/吨到月末的12033.33元/吨。 创新药概念股：在创新药龙头美诺华连续调整的2个交易日里，后排的开始逐渐拉升，注意承接力度和高位股风险。 广生堂 (300436) :深耕肝病领域，以乙肝临床治愈为核心战略。核心产品GST-HG141(乙肝核衣壳调节剂)已完成 III 期临床入组，为全球首个进入 III 期的同类口服药。GST-HG131(乙肝表面抗原抑制剂)处于 II 期，两者联用有望实现功能性治愈。另有泰中定(新冠 3CL 蛋白酶抑制剂)已上市，管线覆盖抗乙肝、抗肿瘤等领域福建广生堂药业股份有限公司。 睿智医药 (300149) ：以CRO/CDMO + 创新药双轮驱动。旗下德睿智药的MDR-001 片(口服 GLP-1RA)IIb 期减重显著。拥有全球领先 ADC 平台，设计超 2000 种 Linker-payload，助力 30+ADC 药物临床。布局AI 药物研发、PROTAC / 分子胶等前沿技术，为创新药研发提供全链条服务。 艾迪药业 (688488) ：抗 HIV 领域龙头。拥有两款国产 1 类抗艾新药：艾诺韦林(首个国产非核苷类逆转录酶抑制剂)、艾诺米替(首个国产三联复方制剂)，均已入医保。核心在研ACC017(整合酶抑制剂)已进入 III 期，上市后将形成产品矩阵。同时布局人源蛋白(如 AD108)等领域江苏艾迪药业股份有限公司。 汇宇制药 (688553) ：由仿创结合转向源头创新。布局 14 个 I 类创新药，聚焦肿瘤。HY-0002a(双靶点小分子)、HY-0006(SOS1 抑制剂)、HY-0007(三抗 / ADC)均处 I 期。HY-0001(ADC)为全球首创靶点。构建双靶点小分子、免疫靶向、ADC三大技术平台汇宇制药。 益方生物 (688382) ：专注小分子靶向药。两款产品已上市：贝福替尼(三代 EGFR-TKI)、格索雷塞(KRAS G12C 抑制剂)。核心在研：D-2570(TYK2 抑制剂，银屑病 III 期，疗效优异)、D-0502(口服 SERD，乳腺癌 III 期)、D-0120(URAT1 抑制剂，痛风 IIb 期)，覆盖肿瘤、自免、代谢三大领域。 诚达药业 (301201) ：传统CDMO / 原料药企业，战略转型生物创新药。通过子公司玖乾诚生物，引进美国技术开发脐带间充质干细胞药物，CX2101(心梗后心衰)、CX2202(脑梗后遗症)准备申报 IND。同时布局小核酸药物上游原料(亚磷酰胺单体、GalNAc)，切入热门赛道。 一品红 (300723) ：聚焦儿童药、慢病药、创新药。核心创新药AR882(URAT1 抑制剂)为全球首创痛风药，已完成全球多中心 III 期入组。其优势为强效降尿酸、溶解痛风石、高安全性，获 FDA 快速通道认定。另有 10 余个全球创新药布局于代谢、免疫炎症领域一品红药业集团股份有限公司。 必贝特 (688759) ：专注抗肿瘤、抗病毒领域的小分子创新药。核心产品为口服 JAK1 抑制剂、BTK 抑制剂等，多个项目处于 I/II 期临床。在血液肿瘤和自身免疫疾病领域布局丰富，依托自主研发的分子设计和筛选平台，推进差异化管线，部分产品具备Best-in-Class潜力。 华纳药厂 (688799) ：以化学原料药、制剂为基础，发力特色创新药。在抗感染、消化、呼吸领域布局改良型新药与高端仿制药。创新药聚焦难溶性药物、缓控释技术，多个项目处于临床前及早期临床阶段，通过技术壁垒提升产品竞争力，实现从特色仿制药向创新药的升级。 苑东生物 (688513) ：聚焦麻醉镇痛、心脑血管、儿科领域。创新药以小分子化药为主，核心产品优格列汀(DPP-4 抑制剂，糖尿病)已申报上市。多个1 类新药(如抗肿瘤、镇痛)处于 I/II 期。构建高端制剂 + 创新药研发体系，依托产业化优势加速创新成果转化。 百利天恒 (688506) ：创新药龙头，专注肿瘤靶向与免疫治疗。核心产品赛美纳(EGFR 抑制剂)已上市。重磅ADC 药物(如BL-M07D1)处于 II/III 期，临床数据优异。拥有双抗、CAR-T等平台，管线覆盖肺癌、乳腺癌等，国际化进程加速，多项成果亮相国际会议。 荣昌生物 (688331) ：ADC 与自身免疫领域标杆。核心产品维迪西妥单抗(HER2-ADC)已上市，用于胃癌、尿路上皮癌，为国产 ADC 典范。泰它西普(BLyS/APRIL 双靶点)治疗红斑狼疮、类风湿关节炎。多款ADC、双抗处于临床，技术平台领先，商业化能力强劲。 凯莱英 (002821) ：全球领先 CDMO，服务创新药全周期。深度参与小分子、ADC、基因治疗等领域，服务全球 Top 药企。自身布局小分子创新药，聚焦抗病毒、抗肿瘤。凭借连续生产、生物催化等核心技术，巩固行业龙头地位，受益于创新药外包高景气度。 锦波生物(832982)：专注重组胶原蛋白生物材料及创新药，为国内该领域龙头。核心产品重组人源化胶原蛋白(医用)已获批，用于皮肤、黏膜修复。创新药管线布局胶原蛋白基创面修复、骨修复、眼科等，多款产品处于临床及产业化阶段。技术壁垒高，产品具备低免疫原性、高生物相容性优势，覆盖医美、骨科、创伤等高需求赛道。  海特生物(300683)：核心产品注射用鼠神经生长因子(金路捷)为神经修复龙头药。创新药聚焦抗肿瘤、神经精神领域，CPT(注射用重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体) 处于 III 期临床，用于多发性骨髓瘤，为全球首创靶点药物。另有抗真菌、抗凝血等创新药布局，管线差异化明显。 悦康药业(688658)：以高端仿制药 + 创新药双轮驱动。创新药聚焦抗病毒、心脑血管、男科，核心产品爱地那非(国产伟哥)已上市。在研YK-025A(抗乙肝)、YK-029A(抗肿瘤)均处 I 期。布局核酸药物、脂质体等前沿技术，推进中药创新、化药创新双线研发。 亚虹医药(688176)：专注泌尿生殖系统肿瘤及疾病创新药。核心产品APL-1202(膀胱灌注化疗药)已申报上市，用于非肌层浸润性膀胱癌。APL-1702(免疫检查点抑制剂)、APL-1802(JAK 抑制剂)分别处于 II/III 期，覆盖膀胱癌、前列腺癌、肾病等，为泌尿专科细分龙头。 前沿生物(688221)：聚焦抗 HIV、抗病毒、镇痛领域。核心产品艾可宁(长效 HIV 融合抑制剂)为全球首个长效抗艾药，已上市并纳入医保。在研FB1002(艾可宁 + 拉米夫定复方)、FB2001(新冠 3CL 蛋白酶抑制剂，III 期)、FB3001(镇痛新药)，构建长效、广谱、便捷的抗病毒管线。 算力租赁概念板块今天也是涨幅前列的大户：算力租赁是当前 AI 产业链中需求最刚性、业绩兑现最快的板块之一，是 A 股市场中为 AI 大模型训练、推理及云计算提供GPU/TPU 服务器集群租赁服务的核心赛道。 宏景科技（301396）:由智慧城市转型 AI 算力，主营智算中心建设与 GPU 租赁。自研液冷技术，PUE 低至 1.1。运营 H800 等高端集群，订单饱满，深度绑定华为、阿里，服务大湾区 AI 企业。佳力图（603912）:精密温控龙头，为算力中心提供风冷及液冷解决方案。拥有 397 项专利，单机柜散热达 50-100kW，PUE 低至 1.08。深度绑定华为、字节等，液冷业务高增长。奥瑞德（600666）:参股曲速科技，布局 GPU 算力租赁。运营 “丝路新云” 项目，部署 2000 台 GPU 服务器，算力 5000P，绿电占比超 80%。绑定微软 Azure、商汤科技等头部客户。电光科技（002730）:以子公司切入算力，运营千卡级智算集群。签署 5.54 亿元 5 年期 GPU 服务合同。提供高性能计算与 AI 训推服务，客户覆盖高校、企业，正由矿用设备向算力转型。恒润股份（603985）:子公司上海润六尺运营算力，风电 + 绿电 + 算力协同。已交付 6000P，规划 4 万 P。芜湖智算中心 PUE 低至 1.06，服务百度、工行等，成本优势显著。优刻得（688158）:中立云服务商，自建乌兰察布、青浦智算中心。自有算力超 4700P，纳管算力超 2 万 P。自研调度平台，深度适配国产芯片，主打高性价比 AI 训练与推理服务。美利云（000815）:宁夏国资 IDC，“东数西算” 核心节点。中卫数据中心机柜超 1.5 万架，PUE 约 1.1。绿电直供，成本低。为华为云代运营，服务腾讯、美团、DeepSeek 等。协鑫能科（002015）:“绿电 + 算力” 一体化，已投运苏州、上海智算中心，规模超 2000P。液冷技术领先，PUE 低至 1.05。绿电直供降本 30%，服务能源、制造等行业大模型。顺网科技（300113）:边缘算力龙头，“顺网算力” 平台覆盖 300 + 边缘节点，算力 5 万路。聚焦云游戏、低时延 AI 推理，服务中小模型与元宇宙场景，在垂直领域优势明显。世纪华通（002602）:与腾讯合建长三角 AI 计算中心，运营上海、深圳数据中心。已交付 1 万台机柜，算力超 100P。提供 GPU 租赁与 IDC 服务，客户含腾讯、华为，游戏与算力协同。协创数据（300857）:英伟达供应链企业，主营 AI 服务器与算力租赁。全国布局分布式算力节点，服务大模型训推、自动驾驶等。大规模采购 GPU，构建 “算 - 连 - 存” 一体化服务体系。网宿科技（300017）:由 CDN 转型边缘算力，全球 2800 + 节点。边缘 AI 平台延迟 < 10ms，适配 100 + 大模型。子公司液冷技术领先，PUE 低至 1.049，推理算力租赁毛利率高。润泽科技（300442）：第三方智算龙头，布局六大枢纽，61 栋智算中心。自研液冷，PUE 低至 1.14，上架率超 90%。深度绑定字节、阿里，长单充足，为 AI 算力核心底座。浪潮信息（000977）：全球 AI 服务器龙头，市占率超 50%。提供元脑系列服务器，支持 H100 等高端芯片。液冷专利 700 + 项，PUE 低至 1.04。自用 + 对外租赁，服务所有头部云厂商。软通动力（301236）：算力综合服务商，提供 “设计 - 建设 - 运营” 一站式服务。运营怀来等智算中心，自研天元、天璇平台。基于鲲鹏、昇腾构建国产算力集群，服务金融、制造等行业客户。 END 复盘主线题材，淘个好股！ 发财小手点关注