生物岛实验室李虎/张勇/朱大海团队发现亚精胺新抗衰老机制，激活肌肉干细胞并提升老化肌肉功能

成人骨骼肌干细胞，也称为卫星细胞(SCs)，通常处于静止状态，但在受伤时会被激活。然而，静止状态的SCs（QSCs）如何被激活的机制在很大程度上仍未明了。

2024年9月10日，生物岛实验室的李虎、张勇和朱大海在《Cell Discovery》上发表了一篇题为“Spermidine-eIF5A轴通过翻译控制在肌肉干细胞激活中至关重要”的研究论文。研究发现，亚精胺-eIF5A轴在激活内源性SCs并治疗肌肉疾病方面具有潜力，成为一个有前景的药物靶点。

研究通过鉴定一种促进SC激活的调节代谢物——亚精胺，发现它能够促进小鼠SC的激活和肌肉再生。机制上，亚精胺通过产生假设的eIF5A来激活SCs。进一步的研究使用SC特异性eIF5A敲除(KO)和MyoD-KO小鼠，揭示了通过控制MyoD翻译，亚精胺介导的SC激活需要eIF5A。更重要的是，eIF5A缺失的SCs导致小鼠的肌肉再生受损。由此，研究总结了一种新的机制，表明亚精胺-eIF5A轴对SC激活至关重要，并通过MyoD的翻译调控发挥作用。

成年干细胞通常处于静止状态，仅在维持组织稳定或应对损伤时才进入细胞周期。在肌肉再生和生理衰老过程中，骨骼肌的内稳态依赖于驻留的SCs。在肌肉损伤反应中，静止SCs（QSCs）迅速激活，重新进入细胞周期，分化和融合以修复肌肉。在衰老过程中，由于SCs激活缺陷和自我更新减少，肌肉质量和力量会逐渐下降。因此，了解SC激活的分子机制可能为治疗肌肉退行性疾病和对抗肌肉衰老提供新的方法。

QSCs代谢率低，体积小，主要包含一个被细胞质薄层包围的细胞核。QSC激活需要细胞代谢状态转变以符合其功能需求，这被称为“代谢重编程”。在QSC激活后观察到的糖酵解代谢转换已被证明下调了NAD+代谢物，而NAD+通过直接影响表观基因组调节QSC激活。此外，SCs在静止状态下蛋白质合成受到限制，但在激活时则进行高水平的蛋白质合成。然而，SCs协调代谢和蛋白质合成变化（翻译控制）以满足激活需求的具体机制仍不清楚。

研究发现，激活的SCs中多胺含量显著升高。多胺是一种生物胺，参与细胞存活、增殖和蛋白质合成。多胺也是eIF5A赖氨酸(K50)残基假设的关键前体，这对其作为翻译因子的功能至关重要。虽然最初认为eIF5A启动翻译，但实际上它促进了整体的翻译延伸，并支持选择性mRNA亚群的有效翻译。尽管多胺被报道在肿瘤发生和B细胞活化中起作用，但对其在控制肌肉干细胞命运中的作用知之甚少。

异常的代谢重组会产生病理后果。有报告指出，随着年龄的增长，多胺代谢会减少，饮食中多胺的摄取与心血管和癌症相关死亡率的降低相关。在衰老过程中，肌肉质量和力量的逐渐下降是由于SC的激活缺陷和自我更新减少。然而，目前尚不清楚老化的SC是否在代谢方面（如多胺代谢方面）与年轻的SC不同，以及这是否构成其激活受损的基础。

研究表明，亚精胺作为一种调节性代谢物，通过产生假设的eIF5A来促进小鼠SC激活和肌肉再生。在机制上，发现eIF5A在SC激活过程中选择性地翻译Myod mRNA。MyoD长期以来被用作SC激活的分子标记，但其是否在功能上是必需的尚不明确。研究发现，MyoD通过eIF5A介导的翻译控制在SC激活中起关键作用。总之，这一研究不仅提示了肌源性谱系特异性转录因子MyoD在肌源性发育过程中的新作用，还可能进一步揭示eIF5A通过选择性翻译细胞谱系特异性转录因子(TFs)来决定谱系规范和细胞命运的机制。