Tocilizumab

这篇文章是一项关于双靶点 CAR-T 细胞（AUTO3）联合或不联合 pembrolizumab 治疗复发 / 难治性大 B 细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的 1 期临床试验研究（ALEXANDER 试验），发表于《Blood》杂志（2023 年 5 月 18 日，第 141 卷第 20 期）。      以下从研究背景、设计、方法、核心结果、关键结论及未来方向等方面进行介绍： 研究背景 现有治疗局限：CD19 导向的 CAR-T 细胞治疗 r/r LBCL 时，约 60%-70% 患者无法获得持续缓解，复发原因主要包括： 抗原丢失（如 CD19 下调或缺失，约占复发患者的 1/3）；CAR-T 细胞耗竭（如 PD-1 过表达）。    研究思路：通过双抗原靶向（同时靶向 CD19 和 CD22）和 PD-1 阻断（pembrolizumab），预防抗原丢失导致的复发并改善 CAR-T 细胞功能，提高治疗效果。 研究设计      （一）安全性。 细胞因子释放综合征（CRS）：36.5% 患者发生 CRS，其中 1-2 级占 34.6%，仅 1 例（1.9%）为 3 级，无 4-5 级；9 例（17.3%）使用托珠单抗，无需激素或 ICU 住院。 神经毒性：4 例（7.7%）发生神经毒性，其中 2 例为 3-4 级，均经激素治疗缓解。 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）：2 例（3.8%）发生 3 级 HLH，1 例因感染进展为 5 级败血症死亡。 其他不良反应：3 级以上血细胞减少常见（中性粒细胞减少 61.5%、血小板减少 40.4%），感染发生率 40.4%（3 级以上 23.1%）。 门诊给药可行性：20 例患者尝试门诊给药，中位节省 14 天住院时间，安全性与住院组相当（CRS 发生率 45%，无严重不良事件）      （二） CAR-T 细胞动力学（扩增与持久性）。 扩增：所有患者均出现 AUTO3 扩增，峰值（Cmax）中位时间为 12 天（7-58 天），几何均值 4205.4 copies/μg DNA；完全缓解（CR）患者的扩增峰值显著高于疾病进展（PD）患者。     持久性：53.8% 患者在末次随访时仍可检测到 AUTO3，中位持续时间 4.2 个月；缓解患者的持久性更长，且与 T 细胞记忆亚群（ naive T 细胞和中央记忆 T 细胞）比例相关。      （三）临床疗效。 缓解率：总缓解率（ORR）66%（31/47 例可评估患者），其中完全缓解（CR）48.9%，部分缓解（PR）17%；意向性治疗分析（ITT）ORR 为 58.1%（36/62 例）。 缓解持续时间（DOR）：所有应答者中位 DOR 为 8.3 个月（95% CI：3.0 - 未达）；CR 患者中位 DOR 未达，54.4% 的 CR 患者在 12 个月后仍无进展；所有应答者中 42.6% 在 12 个月后无进展。   生存数据：中位无进展生存期（PFS）3.32 个月，6 个月和 12 个月 PFS 分别为 38.6% 和 25.8%；中位总生存期（OS）13.8 个月，6 个月和 12 个月 OS 分别为 72.3% 和 53.7%。      （四）复发原因分析。 抗原丢失：13 例复发患者的配对活检显示，15%（2/13）因 CD19 低表达 / 缺失（均为早期复发，<3 个月），53.8%（7/13）因 CD22 低表达 / 缺失； 晚期复发（>3 个月）：5 例中 4 例 CD19 表达持续阳性，提示复发可能与 CAR-T 耗竭或肿瘤微环境有关（如 PD-L1 上调） 试验结论 安全性：AUTO3 联合或不联合 pembrolizumab 治疗 r/r LBCL 安全性良好，毒性可控，支持门诊给药（可显著减少住院时间）。 疗效：展现出有前景的缓解率（ORR 66%，CR 48.9%），且 54.4% 的 CR 患者可维持缓解超过 12 个月，与 AUTO3 的 robust 扩增相关。 局限性：仍有相当比例患者复发（12 个月 PFS 仅 25.8%），双靶点靶向和 pembrolizumab 未能完全预防复发，复发原因包括抗原丢失、CAR-T 功能不足或肿瘤微环境抑制。 未来方向 优化 CAR-T 设计：开发下一代 AUTO3，增强体内扩增能力，优化靶点结合域以适应低抗原密度。 探索新靶点：鉴于 CD22 表达异质性，需评估其他替代靶点。 改善肿瘤微环境：除 PD-1/PD-L1 轴外，探索调控其他抑制性信号（如 TGF-β）以增强 CAR-T 功能。 优化给药策略：进一步推广门诊给药，降低医疗成本并改善患者生活质量。 综上，该研究证实了 CD19/CD22 双靶点 CAR-T 联合 PD-1 抑制剂在 r/r LBCL 中的安全性和初步疗效，但仍需通过技术优化解决复发问题，为后续研究提供了重要依据。 参考文献：Claire Roddie ect.al. Dual targeting of CD19 and CD22 with bicistronic CAR-T cells in patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma. Blood.18 MAY 2023 | VOLUME 141, NUMBER 20 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要：滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，传统治疗在复发/难治性患者中效果有限。近年来，双特异性抗体（BsAb）的出现彻底改变了 FL 的治疗格局。本文系统梳理了以 CD20×CD3 为靶点的双特异性抗体（如 mosunetuzumab、epcoritamab、odronextamab 等）的发展历程、临床疗效与安全性数据，对比了不同药物的给药方式、治疗周期及副作用管理差异，并探讨了其在一线治疗、联合疗法中的应用前景。这些药物在临床试验中展现出 80% 左右的总缓解率和 60%-70% 的完全缓解率，且安全性可控，为 FL 患者，尤其是多线治疗失败的患者提供了新的治疗选择。未来，随着研究的深入，双特异性抗体有望成为 FL 治疗的基石，进一步改善患者生存结局。一、引言：双特异性抗体如何改写淋巴瘤治疗？ 在过去 30 年，肿瘤免疫治疗领域涌现出多种创新疗法，其中双特异性抗体（BsAb） 凭借其独特的作用机制，成为血液系统恶性肿瘤治疗的 “新引擎”。与传统单克隆抗体不同，双特异性抗体能同时结合两个不同的靶点 —— 一个是癌细胞表面的抗原（如 B 细胞上的 CD20），另一个是免疫细胞（如 T 细胞上的 CD3），从而直接激活 T 细胞并引导其攻击癌细胞（图 1）。 这种 “精准制导” 的机制绕过了 T 细胞活化所需的传统信号（如 T 细胞受体与抗原呈递细胞的相互作用），大大提高了抗肿瘤效率。在滤泡性淋巴瘤（FL）中，CD20×CD3 双特异性抗体已展现出显著疗效：目前，mosunetuzumab和epcoritamab已在美国获批用于三线及以上复发 / 难治性 FL 治疗，odronextamab在欧洲也已获批，而更多药物正处于临床试验阶段。 双特异性抗体的出现不仅为 FL 患者提供了新的治疗选择，更推动了淋巴瘤治疗从化疗向免疫靶向治疗的转型。本文将详细解析这一新型疗法的发展、疗效、安全性及未来方向。二、双特异性抗体的 “前世今生”：从概念到临床1. 30 年磨一剑：双特异性抗体的发展历程 早在 30 年前，科学家就提出了 “双靶点抗体” 的概念：通过设计能同时识别癌细胞和免疫细胞的抗体，激活免疫系统攻击肿瘤。早期研究面临诸多挑战，如抗体稳定性差、半衰期短、毒性过高等。直到近年来，随着蛋白工程技术的进步，双特异性抗体才真正走向临床。 目前，双特异性抗体主要分为两类（图 1）： IgG 样亚型：保留抗体的 Fc 区域，半衰期较长，可通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）等机制增强抗肿瘤效果； 非 IgG 样亚型：无 Fc 区域，由抗原结合片段通过 linker 连接而成，组织穿透性强，但半衰期较短（如 blinatumomab）。 图 1 不同双特异性抗体的结构与设计（注：图中展示了 blinatumomab、mosunetuzumab、epcoritamab 等药物的结构差异，突出了 Fc 区域的有无对功能的影响。）2. CD20×CD3 双特异性抗体：FL 治疗的核心力量 在 FL 治疗中，CD20×CD3 双特异性抗体是目前研究最成熟的类别。CD20 是 B 细胞表面的标志性抗原，而 CD3 是 T 细胞表面的激活分子。这类抗体通过 “桥接” B 细胞和 T 细胞，直接激活 T 细胞并释放细胞毒性物质（如穿孔素、颗粒酶），从而杀灭肿瘤细胞。 目前，进入临床或已获批的 CD20×CD3 双特异性抗体主要包括 4 种，其结构与设计差异见表 1。 表 1 抗 CD20× 抗 CD3 双特异性抗体的结构与设计 三、疗效数据：双特异性抗体如何改写 FL 患者的生存结局？ 多项 Ⅱ 期临床试验证实，CD20×CD3 双特异性抗体在复发 / 难治性 FL 中展现出优异的疗效，总缓解率（ORR）达 80% 左右，完全缓解率（CR）达 60%-70%，且缓解持续时间长（表 2）。 表2 双特异性抗体治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤的 Ⅱ 期临床试验疗效 1.Mosunetuzumab：固定疗程的 “高效选择” Mosunetuzumab 是首个获批用于 FL 的 CD20×CD3 双特异性抗体，其 Ⅱ 期临床试验（GO29781）显示，90 例接受过至少 2 线治疗的复发 / 难治性 FL 患者中，ORR 达 80%，CR 达 60%，中位缓解持续时间长达 35.9 个月，2 年持续缓解率超过 70%。 值得注意的是，该药物采用固定疗程治疗：达到完全缓解的患者仅需治疗 8 个周期（21 天 / 周期），部分缓解患者最多治疗 17 个周期。这种短疗程优势不仅提高了患者依从性，还降低了长期治疗的感染风险。 此外，皮下注射剂型的研究显示，其疗效与静脉注射相当（ORR 82%，CR 64%），且生物利用度超过 75%，未来有望成为更便捷的给药方式。2.Epcoritamab：皮下给药的 “安全先锋” Epcoritamab 是首个获批皮下注射的 CD20×CD3 双特异性抗体，其 Ⅱ 期试验（EPCORE NHL-1）纳入 128 例复发 / 难治性 FL 患者，ORR 达 82%，CR 达 63%，中位无进展生存期 15.4 个月。 与静脉给药相比，皮下注射的优势在于： 降低峰浓度，减少细胞因子释放综合征（CRS）风险； 无需静脉输液，方便患者居家治疗； 注射部位反应多为轻度（57%），可控性好。3.Odronextamab：高完全缓解率的 “潜力选手” Odronextamab 在 ELM-2 试验中展现出更高的 CR 率（73%），中位无进展生存期 20.7 个月。其独特之处在于采用 “分步递增剂量” 方案，可显著降低高等级 CRS 风险。目前，该药物已在欧洲获批，美国正在等待进一步数据。4.Glofitamab：双结合位点的 “强效剂” Glofitamab 的 CD20:CD3 结合比为 2:1（其他药物多为 1:1），理论上能更强地结合 B 细胞，但其 Ⅱ 期数据显示 ORR（71%）和 CR（48%）略低于其他药物，可能与较高的副作用有关。目前，其在 FL 中的应用仍在探索中。四、安全性解析：副作用如何管理？ 双特异性抗体的安全性是临床应用的关键。总体而言，其副作用以细胞因子释放综合征（CRS）、感染和中性粒细胞减少为主，但多为轻中度，可控性较好（表 3）。 表 3 双特异性抗体治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤的安全性数据 表 4 双特异性抗体在临床试验中出现的 5 级（致命）毒性事件 1. 细胞因子释放综合征（CRS）：最常见的 “挑战” CRS 是由于 T 细胞过度激活释放大量细胞因子（如 IL-6）引起的全身炎症反应，表现为发热、低血压、缺氧等。约 50% 的患者会出现 CRS，但≥3 级的比例不足 5%，且无致死案例。 管理策略： 采用 “分步递增剂量”（如首剂低剂量，逐步增加）； 预防性使用皮质类固醇（如地塞米松）； 严重时使用 IL-6 受体拮抗剂（如托珠单抗）。 表 5 详细列出了不同等级 CRS 的处理方案。 表 5 细胞因子释放综合征（CRS）的诊断与管理 2. 感染与中性粒细胞减少：长期治疗的 “隐忧” 中性粒细胞减少（≥3 级发生率 25%-36%）和感染（≥3 级发生率 17%-36%）是另一常见副作用，尤其在长期治疗的患者中更明显（如 epcoritamab 和 odronextamab 为无限期治疗，而 mosunetuzumab 为固定疗程）。 预防与管理： 定期监测血常规，中性粒细胞低时使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）； 预防性使用抗生素（如 pneumocystis 肺炎预防）； 监测免疫球蛋白水平，低时补充静脉免疫球蛋白。3. 神经毒性：罕见但需警惕 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率不足 5%，且多为 1-2 级（如头痛、意识模糊），无严重案例，与 CAR-T 细胞治疗相比安全性更优。五、临床选择：如何为患者匹配最佳药物？ 尽管疗效和安全性整体相似，不同双特异性抗体的给药方式、治疗周期和副作用管理存在差异，临床选择时需综合考虑（表 6）。 表 6 双特异性抗体的关键差异比较 优先考虑因素 治疗便利性：皮下注射（如 epcoritamab）更适合居家治疗； 治疗周期：固定疗程（如 mosunetuzumab）可减少长期用药负担； 合并症：感染高风险患者（如老年、免疫低下）优先选择固定疗程药物； 经济与可及性：需考虑药物价格、医保覆盖及输注中心资源。六、未来展望：从三线治疗到一线，双特异性抗体的 “进阶之路” 目前，双特异性抗体主要用于三线及以上治疗，但多项临床试验正探索其在更早治疗线的应用，未来有望进一步扩大适应症。1. 一线治疗：挑战传统方案 多项 Ⅱ 期研究显示，双特异性抗体单药或联合治疗在初治 FL 中疗效显著： 皮下 mosunetuzumab 单药治疗初治 FL，ORR 达 100%，CR 达 83%，且无≥2 级 CRS； 联合疗法（如 BsAb + 来那度胺）可增强疗效，降低复发风险。2. 联合治疗：1+1>2 的潜力 双特异性抗体与其他疗法的联合是研究热点： 与免疫调节剂（如来那度胺）联用，可增强 T 细胞活性； 与CD20 单抗（如利妥昔单抗）联用，可提高肿瘤细胞的 CD20 表达； 与CAR-T 细胞治疗序贯使用：目前数据显示，BsAb 治疗后接受 CAR-T 仍有效，为复发患者提供更多选择。3. 技术优化：更安全、更高效的下一代药物 未来，双特异性抗体的发展方向包括： 优化 Fc 区域，延长半衰期同时降低毒性； 开发多靶点抗体（如同时靶向 CD20、CD3 和 PD-1），克服免疫逃逸； 个性化治疗：基于患者分子特征（如 CD20 表达、基因突变）选择药物。结语 双特异性抗体的出现为滤泡性淋巴瘤患者带来了革命性的治疗选择，其高缓解率、持久疗效和可控安全性已得到临床证实。从三线治疗到一线探索，从单药应用到联合疗法，这一新型药物正逐步改写 FL 的治疗格局。随着研究的深入，我们有理由相信，双特异性抗体将成为 FL 治疗的基石，为更多患者带来长期生存的希望。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。