北大人民医院研究揭示PTEN抑癌基因在肺癌治疗中的新作用 | 中国之声，WCLC 2024

PTEN 是一种重要的肿瘤抑制因子，能够对 PI3K/AKT 通路起到直接的抑制作用。在正常情况下，这种抑制作用能够帮助维持细胞的正常生长和代谢，防止细胞过度增殖和癌变。然而，当表皮生长因子受体（EGFR）发生致癌突变时，肺癌细胞内的 PI3K/AKT 通路会被激活。PTEN 蛋白的缺失在肺癌中非常常见，这导致 PI3K/AKT 通路失去重要的抑制因素，进而加重了肺癌的恶化。

奥希替尼是一种针对 EGFR 突变的三代靶向药物，广泛应用于临床，并有着丰富的循证医学证据支持其疗效。然而，随着治疗时间的延长，部分肺癌患者对奥希替尼产生了耐药性，这为治疗带来了巨大挑战。

2024年9月7日至10日，国际肺癌研究协会（IASLC）在美国圣地亚哥举办了2024世界肺癌大会（WCLC）。这一全球规模最大的肿瘤学术会议吸引了众多专家学者，共同探讨肺癌领域的最新研究和成果。其中，北京大学人民医院的研究团队在大会上发表了一项题为“通过工程环状RNA恢复肿瘤抑制因子PTEN的表达以增强非小细胞肺癌中奥希替尼的敏感性”的研究。研究人员基于对 PTEN 和 PI3K/AKT 通路的理解，提出恢复 PTEN 表达可能是解决奥希替尼耐药性的一种治疗策略。

环状RNA（circRNAs）是一种共价闭合的单链RNA，能够抵抗核酸外切酶的降解。与线性mRNA相比，环状RNA更稳定且高效，因此被视为“下一代”mRNA。研究人员通过将CVB3 IRES剪接成两部分，开发了一种新的I型置换内含子-外显子（PIE）自剪接系统，命名为NeoAna，用于体外合成环状RNA。然后，他们建立了一个微流控系统用于合成递送环状RNA的脂质纳米颗粒，并在奥希替尼耐药的HCC827和PC9细胞系中进行了体内和体外实验。

首先，研究人员利用NeoAna系统在体外合成环状RNA转录物，最终产物中不含有额外序列。由NeoAna系统工程化的环状RNA具有低免疫原性、更高的稳定性和更长的蛋白质翻译持续时间。为了恢复PTEN蛋白的表达，研究人员合成了一个circRNA模板（cPTEN_NeoAna）。cPTEN_NeoAna显著减少了奥希替尼耐药肺癌细胞的增殖，并诱导了细胞凋亡。在携带奥希替尼耐药细胞异种移植瘤的小鼠中，与仅使用奥希替尼相比，瘤内给药cPTEN_NeoAna加奥希替尼显著减少了肿瘤生长和体积。

此外，cPTEN_NeoAna在增强体内外奥希替尼敏感性上略优于传统PIE系统或m1ψ-PTEN合成的PTEN环状RNA。机制上，除了抑制PI3K/AKT通路外，cPTEN_NeoAna在奥希替尼耐药细胞中恢复PTEN表达还降低了KRAS蛋白的表达。cPTEN_NeoAna还通过降低奥希替尼耐药细胞中AKR1C2的表达和增加细胞内ROS水平来提高奥希替尼的敏感性。

总的来说，NeoAna提供了一个新的环状RNA平台，恢复PTEN的表达可能是一种克服EGFR-TKI耐药性的有前景的策略。