Osimertinib mesylate

用靶向药的肺癌患者几乎都会面对耐药这道坎。但今天这篇病例报告里的患者很特别，他用奥希替尼控制病情长达五年,远超大多数人的水平。棘手的是当他奥希替尼耐药时,基因检测查出了一个连权威数据库里都找不到记录的全新突变,医生面对的是一个"没人见过、没有标准答案"的难题。 今天癌度带大家熟悉这个案例,它展示了在没有现成答案的时候,医生如何借助先进的分析工具,为患者找到下一步的治疗方向。这对正在经历靶向治疗的EGFR突变肺癌患者和家属很有参考价值。 本文参考文献刊例示意图 一、奥希替尼很有效,但耐药几乎不可避免 EGFR突变是肺腺癌中最常见的驱动突变之一,尤其在亚洲人群中比例更高（突变频率高达50%）。奥希替尼(第三代EGFR靶向药)是这类患者一线治疗的标准选择,治疗的效果通常很好。但遗憾的是绝大多数患者在用药9到15个月后会出现耐药,肿瘤再次进展。 奥希替尼的耐药的原因多种多样。有的是EGFR本身又发生了新的突变(比如最常见的C797S突变,它会让奥希替尼无法再结合到靶点上),有的是其他基因或通路被激活（比如MET基因扩增）,还有的是肿瘤发生了组织类型的转化。针对C797这个位置的新一代(第四代)靶向药正在临床试验中,但目前还没有正式获批使用。奥希替尼耐药之后该怎么办,往往需要个体化地分析才能决定，不是每一个奥希替尼耐药的患者都可以使用第四代靶向药。 二、这位患者经历了什么 这是一位68岁的男性患者,2019年他被确诊为晚期肺腺癌,当时有肺内多发结节、淋巴结转移和骨转移。基因检测发现了EGFR第19外显子的缺失突变,于是从2019年11月开始服用三代靶向药奥希替尼,总体耐受良好,而且病情持续缓解。 最不寻常的是疗效持续的时间，这位患者用奥希替尼控制病情超过了五年,而大多数患者只有不到一年半。直到2025年2月做的影像检查才显示肺部病灶进展。 医生随即对进展的病灶做了重新活检和基因检测,结果发现原来的EGFR第19外显子缺失依然存在,同时出现了一个EGFR第20外显子上极为罕见的新突变——C797A。这个突变特殊在哪里?它是由密码子上三个核苷酸同时改变造成的,此前几乎没有被研究过,在ClinVar、COSMIC这些权威的基因变异数据库里都查不到记录,这个突变属于"意义未明的变异"。换句话说医生面对的是一个教科书和数据库都没有答案的全新情况。 三、用先进工具破解"无人见过的突变" 面对这个陌生的突变,医生也没有束手无策,而是动用了几项平时不常规使用的分析工具来搞清楚它的意义。 首先是磷酸化蛋白染色技术。检测发现即便患者仍在服用奥希替尼,肿瘤细胞里的EGFR受体仍然处于"激活"状态——这直接说明奥希替尼已经压制不住这个受体了,这也提示这个新突变就是耐药的元凶。 其次是计算机分子建模。通过模拟药物和突变受体的结合,研究者发现:这个C797A突变会阻止奥希替尼牢牢结合到靶点上(这正是耐药的原因),但第四代靶向药理论上仍然能够对它起作用。 这两项分析合在一起清楚地解释了为什么患者耐药,也为下一步治疗指明了方向。 由于第四代靶向药在该机构尚不可及、临床试验的入组条件也只限于另一种更常见的突变C797S,加上患者肺部以外的病灶在奥希替尼治疗下仍然控制良好,医生最终为他选择了一个折中而精准的方案:在继续使用奥希替尼的基础上,加入一种针对EGFR下游通路的新型抑制剂(SOS1抑制剂)的临床试验。这个组合让患者再次获得了部分缓解（可评估肿瘤病灶缩小超过30%）。 遗憾的是这位患者后续治疗仍然出现了进展,并于2025年8月因肺部感染去世。 四、对患者和家属意的启发 这例报告虽然是单个病例,但它传递的几个信息对EGFR突变肺癌患者和家属很有现实意义。 第一,长期获益是可能的。这位患者用奥希替尼控制了五年之久,说明即便是晚期肺癌，在精准治疗下长期带瘤生存并非遥不可及。 第二,耐药后重新活检、重新做基因检测是至关重要的一步。正是这次重新活检,才发现了那个隐藏的罕见突变,为后续决策提供了依据。如果不做病理和基因检测只能盲目猜测。 第三,即便查出"数据库里都没有"的罕见突变,也不等于走投无路。这个案例里医生借助蛋白染色和计算机建模这些非常规工具,硬是把一个"意义未明"的突变搞清楚了,并据此做出了合理的治疗选择。这说明在大医院或有研究能力的中心,面对疑难情况时,还有超出常规检测之外的分析手段可以尝试。 第四,精准治疗有时不是只换药,而是巧妙地"组合"。当没有现成的药可以直接对付耐药突变时,通过保留原来有效的药、再加上针对下游通路的新药,同样可能为患者争取到新的获益窗口。 对于正在经历EGFR靶向治疗的患者和家属来说,这个案例最大的启示是:耐药之后,不要轻易认为无路可走。看清肿瘤的分子变化,并善用一切可以利用的分析工具和临床试验机会,往往还能为患者找到下一步的方向。 参考文献： Beatriz García-Peláez, et al., Characterization of a rare EGFR resistance mutation in a lung cancer patient with a long response to osimertinib: case report, Lung Cancer (2026).  往期推荐 比PD-1覆盖更广！B7-H3靶点有多强？小细胞肺癌治疗应答率达75%，联合免疫疗效再升级！ 靶向药耐药了还能再用回来?一例HER2突变肺癌的"反复横跳"治疗带来的启示！ 免疫治疗失败≠无药可用！国产HER3新药SIBP-03联合西妥昔单抗，为头颈鳞癌患者“堵死”耐药后路! 护骨针只管骨头不管癌细胞？骨转移患者的“第二条路”：静脉注射的“精准内放疗”来了! 点赞 收藏 分享 点亮小手爱心，送来温暖鼓励

编者按 2026年5月23日至24日，“2026中华医学会杂志社肺癌学术大会”在太原成功召开。会议秉承“先进性、学术性、实用性”的宗旨，汇聚国内外肺癌领域顶尖专家，围绕手术治疗、放射治疗、靶向与免疫治疗、多学科诊治等核心议题展开深度研讨。 会议期间，《肿瘤瞭望》特邀大会主席、上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授接受专访，围绕大会学术亮点以及抗血管生成治疗在肺癌全程管理中的核心定位展开深度解析。 《肿瘤瞭望》 作为本届大会主席，请您从议程设置的角度出发，分享本次会议的学术亮点与特色以及您对会议在推动肺癌多学科诊疗协同发展方面有何期待？ 韩宝惠教授 自2019年创办至今，中华医学会杂志社肺癌学术大会已历经七载，该系列会议已成为国内肺癌领域重要的学术交流平台。本届大会以传递最新循证医学证据为核心，以《中华医学会肺癌诊疗指南》为主线。大会期间，《中华医学会肺癌诊疗指南》第八版正式发布。八年来，该指南在肺癌诊疗领域树立了规范化旗帜，已成为基层医院掌握肺癌诊疗的有力工具及临床实践的重要指导。每年指南更新均备受同行关注，为基层医生提供了最新、最实用、最规范的治疗策略。 本次指南更新较大程度上体现在药物治疗领域，还包括外科治疗、病理诊断及早诊早治筛查的更新。例如，靶向治疗领域多个新药物获批；免疫治疗领域针对局部晚期术后辅助及晚期不可切驱动基因阴性患者积累了新的循证证据，上述内容均已纳入新版指南。 在诊断技术方面，大会邀请了美国约翰霍普金斯大学王国本教授及其团队，重点介绍介入肺脏病学的最新进展。随着肺癌诊疗向精准化、个体化方向深入发展，诊断工作已不再局限于常规病理，还需明确病理亚型、分子病理及免疫分型。介入肺脏病学在呼吸道急症处理、气道支架置入、腔静脉阻塞处理以及腔内病灶合并感染诊疗等方面提供了有力支持。下一代测序技术（NGS）在病原学诊断与基因诊断中的应用，为个体化精准治疗提供了必要手段。 此外，大会还邀请了国内病理科、胸外科、呼吸科、肿瘤科、放疗科等多学科专家，共同研讨各领域最新进展，尤其是改变临床实践的研究成果。通过充分讨论，明确未来研究方向，为指南制定及临床实践提供更有力的循证支持。 《肿瘤瞭望》 在精准治疗时代，您认为抗血管生成治疗在肺癌全程管理中的核心定位是什么？它与免疫治疗、靶向治疗应如何实现协同？ 韩宝惠教授 抗肿瘤血管生成的理念由Judah Folkman于上世纪70年代提出。该理论认为，肿瘤的生长与扩散离不开新生血管的参与，因此控制新生血管生成是治疗肿瘤不可或缺的策略。本世纪初，贝伐珠单抗的临床应用开启了抗肿瘤血管生成治疗的新篇章。此类治疗具有广谱性，不仅对非小细胞肺癌（NSCLC）有效，对小细胞肺癌（SCLC）同样具有一定疗效。 随着精准医学的推进，抗血管生成治疗从大分子单抗逐步发展至小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代，后者单药即具有治疗活性。2018年，我国批准安罗替尼作为NSCLC及SCLC的三线标准治疗，标志着抗血管药物在后线治疗中发挥了重要作用。 在联合治疗方面，多项II期研究显示，小分子抗血管药物（如安罗替尼）联合EGFR-TKI具有显著优势。以AUTOMAN研究为例，奥希替尼联合安罗替尼的中位无进展生存期（PFS）达31.5个月，超越了传统化疗联合方案的疗效，展现出广阔的应用前景。 在免疫联合方面，我们团队近期于《柳叶刀·肿瘤学》发表的COMPASS研究，针对PD-L1阳性、驱动基因阴性的晚期NSCLC初治患者，比较了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼与帕博利珠单抗单药的疗效。结果显示，联合治疗组的中位PFS为11.0个月，显著优于对照组的7.1个月（HR=0.70，P=0.0057），绝对值提高近4个月。亚组分析进一步表明，鳞癌、PD-L1≥50%、肝转移及脑转移患者从联合治疗中获益更为明确。联合治疗方案的不良反应可控，未出现非预期不良事件。该研究为非化疗联合策略提供了新的选择。 展望未来，抗血管生成治疗正朝着更精准的方向发展。一方面，抗体药物偶联物（ADC）技术为抗血管治疗提供了新的递送策略。通过将抗VEGF抗体与细胞毒药物偶联，ADC可在肿瘤局部实现高浓度药物聚集，同时维持全身低浓度，从而在提高疗效的同时降低脱靶毒性；另一方面，双特异性抗体的研发也为抗血管联合治疗开辟了新路径。以依沃西单抗为例，其可同时靶向PD-1和VEGF两个通路，通过局部释放抗VEGF药物，使肿瘤微环境中的药物浓度远高于全身水平，实现免疫治疗与抗血管治疗的协同增效。 《肿瘤瞭望》 在当前三代EGFR-TKI已全面普及的背景下，您认为“A+T”模式的临床价值应如何重新评估？对于伴有高突变负荷或共突变的患者，是否应更早期介入抗血管治疗以延缓耐药？ 韩宝惠教授 近年来，EGFR信号通路的联合治疗策略受到广泛关注。FLAURA2研究、TOP研究及MARIPOSA研究等多项成果发表于国际顶级期刊，这些研究共同揭示了一个关键问题：对于EGFR合并TP53共突变等难治性患者，单药治疗强度不足，联合治疗可显著延长无进展生存期（PFS）。因此，对于共突变人群，联合治疗具有明确的价值。 在抗血管药物联合三代EGFR-TKI方面，我们团队也开展了积极探索。其中，FOCUS-A研究是一项前瞻性、多中心II期研究，旨在评估伏美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性。该研究共纳入40例初治患者，其中L858R突变占55%，中枢神经系统转移占40%，入组人群更贴近真实临床实践。研究结果显示，联合治疗的最佳客观缓解率（ORR）达87.5%，确认的ORR为80%，疾病控制率（DCR）为100%，所有患者均观察到肿瘤缩小。中位随访27.8个月时，总人群的中位PFS为25.1个月。在基线脑转移患者中，中位PFS同样达到25.1个月，颅内中位PFS更是长达33.2个月，显示出优异的颅内病灶控制能力。安全性方面，治疗相关不良事件大多为1～2级，整体可控可管理，且全口服给药模式显著提升了治疗便利性。 尽管该研究样本量相对较小，属于II期探索性研究，但现有临床数据显示，伏美替尼联合安罗替尼的中位PFS超过25个月，一线治疗结果优异。未来期待大型III期研究提供更高级别的循证证据，使“A+T”模式成为继联合化疗之后另一项改变临床实践的治疗策略。 综上所述，精准筛选是“A+T”模式未来发展的关键方向。对于伴有TP53共突变、高肿瘤负荷或血道转移风险较高的患者，更早期介入抗血管治疗有望延缓耐药，实现患者获益最大化。 韩宝惠 教授 上海市领军人才、上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科名誉主任 上海市优秀学科带头人 药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员 CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员 卫生部呼吸内镜培训基地主任 中国医师学会肿瘤专委会常委 中华医学生物免疫学会副会长 中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员 上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员 上海市抗癌协会第八届理事会副理事长 上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。