Osimertinib mesylate

1月16日，国家药监局官网显示，奥赛康药业的1类创新药利厄替尼片（limertinib/ASK120067，商品名：奥壹新）获批上市，用于治疗既往接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 利厄替尼由奥赛康药业与上海药物所、广州健康院合作开发，是一款高选择性、不可逆第三代EGFR-TKI。2022年6月，奥赛康药业在ASCO会议上公布了一项多中心、开放、单臂IIb期临床研究结果，该研究共纳入了301例患者。其中，61.1%和33.2%的患者分别为EGFR 19del突变和EGFR L858R突变，32.9%的患者为无症状、稳定的脑转移（CNS）患者。 截至2021年9月9日，76例患者（25.2%）仍在接受利厄替尼治疗，中位随访时间为10.4个月。经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为68.8%，疾病控制率（DCR）为92.4%，缓解持续时间（DoR）为11.1个月，无进展生存期（PFS）为11.0个月。CNS患者颅内ORR为56.1%，CNS 患者PFS为10.6个月，提示利厄替尼对CNS患者具有较好的疗效。总生存期（OS）数据尚未成熟。 利厄替尼总体安全耐受性良好，研究中绝大部分患者会发生不良反应，但多为1级或2级。最常见的3级及以上不良反应为腹泻、低钾血症、贫血和皮疹，以上不良反应经降低治疗剂量、暂停给药或给予支持治疗后等可恢复或缓解。  截至目前，国内已有7款EGFR T790M抑制剂进入市场，分别为奥希替尼（阿斯利康）、阿美替尼（豪森药业）、伏美替尼（艾力斯）、贝福替尼（贝达药业）、瑞齐替尼（倍而达/石药集团）、瑞厄替尼（圣和药业）以及利厄替尼（奥赛康药业）。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

近日，JPM大会召开，诸多早已声名鹊起的pharma，biopharma和biotech陆续登场展示最新的增量信息，而这其中，创新药一哥百济神州可以说给出的“干货”指引尤为引人注目。 不仅给出了许多新的增量管线信息，还对目前处于POC（临床验证）阶段的多条管线给出了较为明晰的销售峰值指引。 可以这么说，如果在一年以前，大家对百济神州在泽布替尼成为重磅炸弹后，究竟下一步怎么走，想成为一家怎样的MNC还没有特别明确的结论，那么这一次JPM，就是对百济的战略草图的诸多关键部分进行非常重要的填充。 爆款单品biopharma的印象，将会随着这两年POC阶段管线的上市，放量而慢慢淡化，使其真正给投资者一个入门综合MNC的形象。 （图片来源：百济神州JPM大会PPT） 01 BGB-43395——50亿美元指引的重磅炸弹 在本次大会上，百济给了其CDK4抑制剂BGB-43395销售额50亿美元以上的预期指引，令人惊叹。 此前听过最多的抑制剂是CDK4/6抑制剂，那为什么百济神州的下一代抑制剂设计中，要避免对CDK6靶点的抑制呢？ 众所周知，细胞周期蛋白-依赖性激酶（即CDK）主要是在细胞分裂和增殖中起到重要的调控作用，而CDK4/6抑制剂也被主要运用在刺激素受体阳性（HR＋）的乳腺癌适应症上。该类药物在乳腺癌适应症的地位相信早已声名远扬，是HR＋/HER2﹣乳腺癌患者的标准一线疗法。市场方面，2023年四款CDK4/6抑制剂的总销售额高达107.4亿美元。代表药物派柏西利2023年销售额在48亿美元左右。 （图片来源：医药魔方） 但CDK4/6抑制剂仍然有着较大的安全性问题，常见的三级以上不良反应例如中性粒细胞减少，心脏QT间期延长等风险。 并且，目前对于HR＋/HER2﹣的乳腺癌病人而言，在CDK4/6抑制剂用药道疾病进展后，一直没有较为统一的治疗手段，有时会在一种CDK4/6抑制剂耐药后更换另一种CDK4/6抑制剂，市场一直在呼唤后线药物的到来。 而根据CDK4抑制剂先行者辉瑞方面的说法，提高对CDK4的选择性，降低对CDK6靶点的亲和力便是提升药物安全性的主要战略，这便是目前全球进度最快的CDK4抑制剂——辉瑞的PF-07220060，目前已经进入临床III期阶段。其发生的中性粒细胞减少的不良反应有着明显减少，大大提升了患者的耐受性，有助于剂量爬坡到更明显疗效的剂量。 百济的BGB-43395在辉瑞的FIC结构上做出了较大的改动，例如针对苯环旁边的五元环进行扩还为六元环，从结构来看共轭效应得到增强，连接的原子改动也较大。从效果来看，两个代表分子的亲和力差距一个大于200倍，一个大于100倍，选择性得到了质的变化。 （图片来源：药化杂谈） 从药化杂谈披露的PD数据来看，其主要用乳腺癌肿瘤标志物——血浆中TK1含量来代表对癌症的抑制作用。如图所示，在B水平剂量的一直下，TK1从C1D1（第一周期第一天）到C2D1（第二周期第一天），TK1水平下降了95%。 目前该药的PoC试验将在2025年H1进行，clinicaltrial上给出的截止日期是5月底，且最早会在2025年Q4进入三期临床。乐观的话，该药会在2028年进入商业化阶段。 未来该药的预期也比较好给：该药未来商业之际，大概辉瑞的PF-07220060已经进入商业化阶段1-2年的时间，首先是辉瑞药物III期临床的验证，该类药物讲提高安全性的迭代故事是否能讲好，然后就是之后商业化的迭代——横扫上一代的哌柏西利等药了。毕竟在目前CDK4/6耐药没有太多手段的情况下，这个市场是具有独占性的。 派柏西利的销售峰值为54亿美元，对于百济这样一家有成为国际化野心的巨头而言，如果其CDK4管线真的能在全球进行商业化，50亿美元峰值并不是不可能，只是到时候就是如何与辉瑞首发管线激烈竞争的故事了。 02 CDAC新货——40亿美元峰值 此前在文章《创新药一哥，藏了一堆后手》中，我们介绍了百济的CDAC（PROTAC）平台和数条管线，主要介绍的是其针对泽布替尼之后的下一代BTK管线——BGB-16673。但没想到的是，本次大会百济神州又给了投资者一次惊喜，靶向EGFR的CDAC管线——BGB-60366的销售峰值给到了40亿美元以上。 此前介绍的PROTRAC主要针对的是雌激素受体和雄激素受体，而这之后，PROTAC的靶点还在不断进行拓展。在EGFR PROTAC上，该药未来的展望为在三代TKI耐药后寻找新的治疗方案。该靶点的PROTAC目前从进展来看，没有比百济神州明显领先的企业。 典型管线为国外C4 Therapeutics的CFT-8919，其主要针对的是L858R突变位点，在临床前试验针对奥希替尼耐药的模型中表现出了明显的疗效，包括在脑转移的患者中疗效也很优异。具体疗效如图所示。 （图片来源：C4官网PPT） 但该药目前临床I期试验刚刚开始，预计今年12月才能结束。 BGB-60366方面，讲的故事是类似的，主要也是针对NSCLC的后线治疗，并且与三代TKI奥希替尼进行了对比，其能覆盖的EGFR突变位点比奥希替尼要广很多，此外，对奥西美替尼敏感和耐药的异种移植模型中均有较为明显的疗效。 该药于去年12月进入临床阶段，与C4进度差不多，PoC预期将于2025年下半年进行。给出的40亿美元的销售峰值，也是期待之后能去瓜分NSCLC的基因突变市场，大概率从奥希替尼耐药后的后线治疗开始做III期临床。 当然，奥希替尼耐药后的市场并不能算是蓝海，尤其是在强势的埃万妥单抗联用头对头击败奥希替尼的情况下，诸多EGFR×C-MET双抗都在卷这条路，日后EGFR PROTAC将要面临的竞争之路将会是荆棘重重的。 并且，PROTAC技术目前并不算特别成熟，到底该靶点是否能走通，还需要走一步看一步，潜在安全性问题等是值得注意的风险。但40亿美元的峰值预期，可以看出百济神州在这个领域的雄心壮志。 03 百济神州的答案 其它早期的临床里程碑如图所示。由于其早期临床管线大部分都在文章《创新药一哥，藏了一堆后手》中进行过拆解，这里不对另外的管线进行更多赘述。而是重点讨论一个问题：百济神州未来方向的问题。 从百济神州的英文名进行修改（BeOne）等小小却关键的变化中可以看到，未来百济神州的战略仍然是拥抱国际。在今天大多数中国药企要依靠借船BD才能出海的寒冬未霁之际，百济神州依靠其得天独厚的身份能实现自主出海，未来如果百济神州要做到如此之高的销售额，自主出海也是最佳的答案。这也是为什么要将百济神州的管线与国外biotech的管线进行对照，而没有与国内管线进行对照的原因：百济神州未来主要的销售额仍然会以欧美为主。 作为一家想成为MNC的biopharma，百济神州的估值如何看待？其A股估值2500亿元左右，在国内的市值马上要接近医药一哥恒瑞。在港股的市值为1700亿港元，大约是康方生物的三倍多。但是在海外呢？ 其在美股的市值为190亿美元左右，有一个月左右的时间比SMMT更低，而Argenx市值目前已经到了接近400亿美元。无论怎么看，百济神州的市值都略显单薄，它需要在海外，在国际市场找更多支撑点，实现自主的国际化。 从下图的横轴来看，其横坐标：市值/产品营收（即市销率）处于非常靠左的位置，这代表了它如果作为一家国际化biopharma存在的话，那么它的市值是非常被低估的位置（argenx市销率已经接近20，而百济略超5）。 另一方面，纵坐标代表的是营收的增长速度，可以看到百济和argenx遥遥领先，处于70%-90%的区间内，它们都是年轻的biopharma，还有非常大的增长空间。 高增长＋低估值，这是百济神州这张图给出的所有信息，也是百济要给国际上的投资者传达的最关键的信息，它是一家国际企业，可以用中国最廉价的研发成本做往美国定价的国际化药物。未来的日子里，它只会越来越走出去，去做更加国际化的事情。 目前的好消息是，百济神州给出了明确的盈亏平衡点指引：2025年。 结语：百济神州终究是一家国际化的企业，并且是一家渴望成为MNC的国际化企业，它现在给出的几十亿美元指引，都是在能够实现把药在美国拓展市场的基础上的。为了实现，它也在不停努力。未来美股它的上限在哪呢？PPT中对Future打了一个问号，或许，我们还看不到它的天花板。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。