Osimertinib mesylate

编者按 HARMONi-6是一项多中心、随机、双盲、平行对照的Ⅲ期注册研究，共纳入532例既往未接受系统治疗的ⅢB至Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌患者，旨在比较依沃西单抗联合化疗与替雷利珠单抗联合化疗的疗效与安全性。研究的主要终点为独立放射学审查委员会依据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）[1]。 在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布OS期中分析结果显示，依沃西单抗联合化疗组相较于对照组显著降低了死亡风险，HR为0.66（95% CI：0.50～0.87），p=0.0017。这一结论引发了广泛关注：究竟什么是关键次要研究终点？它与主要研究终点或普通次要终点之间有何本质区别？为此，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属中山医院梁斐教授，围绕其关键次要终点的统计学设计逻辑、中位OS的解读边界以及亚组分析的正确方法展开深度解析，以期从证据等级的角度明确HARMONi-6研究的真正价值。 一、关键次要终点不是普通次要终点： 核心在于预先设计与α控制 在肿瘤III期注册研究中，主要研究终点通常决定研究样本量、统计检验策略以及研究是否达到预设成功标准。传统上，只有主要终点可以直接支持确证性结论，而多数次要终点更多用于补充说明疗效特征、安全性特征或机制探索。 但“关键次要研究终点”与普通次要终点不同。其核心并不在于名称，而在于是否纳入预设的多重性控制体系。换言之，关键次要终点需要满足两个基本条件：第一，只有在主要研究终点达到统计学显著性后，才进入正式统计检验；第二，该终点需要预先设定检验顺序、显著性水平、期中分析计划和统计功效假设。在满足这些条件的基础上，关键次要研究终点也可以下确证性的结论。 HARMONi-6研究采用分层检验策略。研究首先检验主要终点PFS；只有PFS达到预设的统计学显著性，单侧α=0.025才能传递至OS，随后对OS进行正式检验。PFS期中分析显示，中位PFS为11.1个月对6.9个月，HR为0.60（95% CI：0.46～0.78），p<0.0001，低于预设边界值0.0094，因此研究可以进入OS的确证性检验[1]。其次HARMONi-6研究针对OS终点进行了样本量计算，在累计322例OS事件数时进行最终分析，在假设OS HR=0.73的情况下，可以提供80%的把握度。第三，对于OS有着严格的分析计划。本研究对OS预设了一次期中分析和一次最终分析，本次的OS期中分析在发生204例死亡事件时。由于期中分析发生在最终分析之前，为控制反复查看数据所增加的假阳性风险，本次OS检验采用更严格的显著性边界0.0049，而不是通常使用的0.05[2]。最终p值为0.0017，跨越了这一预设边界，结果显示取得统计学显著差异HR=0.66（95% CI：0.50～0.87）。因此可以得出统计学显著获益的确证性结论：试验组依沃西单抗+化疗的总生存期显著优于对照组替雷利珠单抗+化疗，显著降低疾病死亡风险34%[1]。 因此，HARMONi-6研究的OS结果具有两层意义。第一，OS并非在PFS阳性后附带观察到的结果，而是完成了预先规定的层级检验；第二，OS的统计学显著性不是简单依据“p<0.05”作出，而是在严格控制整体Ⅰ类错误的条件下获得。与未参与α控制、未针对OS进行把握度设计的探索性结果（次要终点）相比，其证据等级存在本质差异。 此类设计在肺癌临床研究中非常常见，大家熟知的KEYNOTE-024研究，FLAURA研究以及FLAURA-2研究和围手术期的CheckMate-816研究中，OS都是作为关键次要研究终点并且获得了统计学阳性的结果[3-6]。 二、中位OS的不稳定性 截至2026年2月27日，HARMONi-6研究的中位随访时间为21.36个月。依沃西单抗联合化疗组与替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS分别为27.89个月和23.69个月；对应HR为0.66（95% CI：0.50～0.87）。若仅比较两个中位数，容易将研究结果概括为“中位OS延长约4.2个月”。这种解读并不科学[1]。 中位OS并不是对全部患者实际生存时间取中位数，而是K-M曲线首次下降至50%时所对应的时间。K-M估计同时利用已发生死亡事件的患者和仍处于随访中的删失患者。这里需要解释一下删失的概念：删失并不等同于失访，与删失相对应的是事件（在OS分析中是死亡），所有在数据截止日期没有发生事件的患者都是删失。因此删失包括两种情况，一种是失访，另外一种是在访且存活。而HARMONi-6研究本身没有任何患者失访，因此所有删失都是因为患者在数据截止日期在访且存活。因此删失率高并不代表数据有问题，能够降低死亡风险的有效的药物在RCT中的删失率一定是高于对照组的。 由于K-M曲线仅在死亡事件发生时下降，当随访后期在访人数较少时，单个事件就可能使曲线出现较大幅度下降，并触发中位OS是否能够估计。HARMONi-6研究试验组之所以能够暂时估计出试验组的中位OS，是因为在随访到27.89个月时，number at risk的患者仅剩四人，其中一个患者死亡，导致OS出现曲线下降，而下降的相对幅度是1/4，绝对幅度大约是62%*0.25=15.5%。因此触发试验组的生存曲线与50%生存率有了交叉点，就是27.89个月。这种一天之内生存率下降超过15%的情况在现实中当然是不存在，在临床研究中也只是暂时的现象，随着随访时间延长，number at risk人数的增加，这种突然下降的情况会被平滑的曲线所取代。而且需要指出的是，HARMONi-6研究试验组目前暂时估计的中位OS是27.89个月，而置信区间下限也是27.89个月，这种点估计值与置信区间下限几乎完全一致的情况，也显示如果最后1例死亡时间未发生，依沃西组的中位OS将是未达到（NR），更提示后续更新后的中位OS极大可能会继续提高。至于最终稳定的中位OS结果会落到哪个区间，笔者认为可以从两个方向有粗略的估计，一个是中位OS和HR的换算关系，通常试验组的中位OS约等于对照组的中位OS/HR；另外可以从试验组本身曲线的下降幅度来推断，符合指数分布的生存曲线下降的绝对幅度是越来越慢的，HARMONi-6研究试验组OS率从12个月的78.9%下降到24个月的64.7%，12个月内绝对值下降了14.2%。在随访成熟，曲线稳定以后，再从24个月的64.7%降低到50%是否再需要12个月以上的时间是值得期待的。当然以上是笔者本人的估计，最终还是需要等待更长随访和更成熟的结果得到一个稳定的中位OS的估计[1]。 因此，当前不能把4.2个月的中位OS差值理解为依沃西单抗联合化疗对每位患者平均延长了4.2个月生存，也不宜据此判断最终生存获益仅提升4.2个月。随着随访延长、更多死亡事件发生，尾部突然下降的KM曲线会变成平滑的KM曲线，中位OS值及其组间差值HR均可能改变。 现阶段更应关注三个方面：首先，HR为0.66，表示在当前观察期内，依沃西单抗联合化疗组相较对照组的瞬时死亡风险降低约34%。HR利用了随访期间的全部事件信息，通常比单一的中位OS差值更能概括两组生存曲线的整体差异。其次，应观察具有临床意义时间点的生存率。报告中的1年OS率约为78.9%对72.2%，2年OS率约为64.7%对48.6%，随时间推移OS率差值持续放大。相较尚不稳定的中位OS，里程碑生存率能够更直观地描述特定时间点仍存活患者的比例。最后，应等待更成熟的随访结果。期中分析已经回答了OS差异是否达到统计学显著性，但对最终中位OS、长期生存获益以及获益持续性的判断，仍需要后续分析。 三、亚组分析用于评估一致性，不宜用于制造确定性结论 总体人群结果阳性后，临床医生自然会关注不同患者是否均可获益，例如不同年龄、疾病分期或PD-L1表达水平人群的治疗效果。然而，随机对照研究的随机化通常针对总体人群，每个亚组内的基线可能存在不同的混杂因素；同时，亚组样本量和事件数较少，估计结果更容易出现随机波动。 解读亚组森林图时，常见误区是：某亚组HR的95% CI跨过1，便认为该亚组“无效”；另一个亚组95% CI未跨过1，便认为两亚组疗效不同。事实上，单个亚组是否达到统计学显著性，同时受到真实疗效、样本量和事件数影响。一个亚组置信区间跨过1，可能只是估计不够精确，并不能证明该亚组没有获益。 判断亚组间治疗效果是否真正不同，应重点考察治疗与亚组变量的交互作用，而不是分别比较各亚组的p值。即便一个亚组p<0.05、另一个亚组p>0.05，也不能据此直接得出两亚组疗效存在差异。进一步还需审视亚组是否预设、是否为随机分层因素、是否进行了多重性控制、事件数是否充足，以及不同研究终点之间的一致性、与既往研究的一致性和生物学机制的支持。 HARMONi-6研究的OS亚组分析中，各关键亚组的HR点估计总体倾向依沃西单抗联合化疗。PD-L1 TPS<1%和≥1%为预设分层因素，对应OS HR分别为0.64和0.68，方向一致。进一步划分的PD-L1 TPS 1%～49%和≥50%亚组，HR分别为0.67和0.64；但这一划分并非预设分层因素，相关结果属于事后描述性分析，未预设检验效能。其合理结论是“目前未观察到不同PD-L1表达水平之间明显不一致的OS获益趋势”[1]。  年龄亚组同样提示了谨慎解读的重要性。老年患者合并症更多、药物耐受性更差，这些因素都会独立影响治疗结局。如在晚期肺鳞癌一线化疗联合方案研究中（KEYNOTE-407研究、RATIONALE-307研究），均呈现出同一趋势：65岁上下年龄亚组间仅存在数值层面的差异（即HR＜1，95% CI跨过1）。即便存在上述现象，临床仍认为并真实世界验证了老年患者获益明确。因此，年龄会受到多种预后相关因素的混杂干扰，不能单独作为判定疗效的依据，需结合整体情况综合考量[7-9]。 本次公布的HARMONi-6研究数据，结合HARMONi-A、HARMONi-2等研究中老年亚组方向一致的结果，可以提高对疗效一致性的信心。不支持＞65岁和＜65岁患者的获益存在显著性差异的结论[10]。对于Harmoni-6研究亚组分析的整体结论，还是在Lancet原文中经过编辑、临床和统计学审稿人认可的结论“The overall survival benefit was consistent across all key subgroups”，更加客观和科学。 综上，从统计学视角评价 HARMONi-6研究，不应将关键次要终点简单等同于次要终点，也不应以尚未成熟的中位 OS 差值或单个亚组置信区间是否跨 1，割裂地判断研究价值。HARMONi-6 的 OS 结果建立在预设的层级检验、严格的Ⅰ类错误控制和充分统计学把握度基础之上，HR=0.66、p=0.0017，已经确证依沃西单抗联合化疗较替雷利珠单抗联合化疗能够显著降低死亡风险34%；与此同时，2年OS率的明显提升及关键亚组总体一致的获益方向，也进一步支持其临床意义。未来，随着随访时间延长和生存数据进一步成熟，研究将更加完整地呈现长期生存获益；但现阶段已有证据已经足以表明，HARMONi-6研究是一项经过严谨统计设计与确证性统计学检验，取得具有临床获益和统计学显著获益PFS和OS阳性结果。  专家简介 梁斐 教授 复旦附属中山医院 生物统计室 统计师 中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化委员会 常委 中国老年保健协会肿瘤防治和临床研究委员会 常委 中国医师协会外科分会临床研究工作组 委员 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究评价委员会 委员 以第一作者(含共一)或通讯作者在NEJM、Lancet Oncology、JCO、Annals of Oncology、JNCI、 European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著20篇,累计影响因子超过300 Nature Medicine、JNCI、 Clinical Cancer Research杂志统计学审稿人 作为统计师设计/分析的临床研究发表于NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature Medicine、Lancet Oncology 、 Lancet Gastroenterology & Hepatology 、Annals of Oncology、 JCO 、 Annals of Surgery等杂志 主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学 参考文献： （上下滑动可查看） 1. Shun Lu. Ivonescimab plus chemotherapy versustislelizumab plus chemotherapy in previouslyuntreated advanced squamous non-small cellung cancer: Overall survival results of thephase 3 HARMONi-6 trial. 2026ASCO LBA4. 2. CHEN Z, YANG F, JIANG Z, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy Versus Tislelizumab Plus Chemotherapy As First-Line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-cell Lung Cancer (Harmoni-6): a Randomised, Double-Blind, Phase 3 Trial.[J]. Lancet (London, England), 2025, 406(10515): 2078-2088.  3. Garen EB, et al.10-Year Outcomes From Clinical Trials of PembrolizumabMonotherapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer. ESMO 2025.#3208P. 4. Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:113-25. 5. Planchard D, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948. 6. Forde P M, Spicer J D, Provencio M, et al. Overall Survival with Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2025. 7. Paz-Ares L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Sep 25.  8. William W, Lu S, Sun M L, et al. 1858P Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (CT) for first-line advanced or metastatic squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): Long-term overall survival (OS) subgroup analysis of RATIONALE-307 [J]. Annals of Oncology, 2025, 36: S1001. 9.  Shun Lu et al. Phase III study of ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small cell lung cancer (HARMONi-6). 2025 ESMO, LBA4. 10. XIONG A, WANG L, CHEN J, et al. Ivonescimab Versus Pembrolizumab for PD-L1-positive Non-Small Cell Lung Cancer (Harmoni-2): a Randomised, Double-Blind, Phase 3 Study in China[J]. Lancet, 2025, 405(10481): 839-849.  （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

导语： 肺癌是全球发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，而其主要亚型非小细胞肺癌（NSCLC）约占病例总数的85%。随着分子生物学与免疫组学的发展，NSCLC 治疗已从单一化疗向靶向疗法、免疫检查点抑制剂（ICIs）及新兴的抗体-药物偶联物（ADC）、蛋白降解技术跨越。本文系统梳理了 NSCLC 的经典驱动机制、靶向治疗差异以及免疫治疗的基本布局，聚焦近两年在双特异性抗体、TROP2 ADC 等领域的突破进展，助您洞悉学术前沿。 Section.01 肺癌流行病学与病理基础 肺癌长期位居全球癌症死亡原因之首。根据世界卫生组织（WHO）GLOBOCAN 2022 的最新估计，2022 年全球新发肺癌病例约 248 万例，死亡人数高达 182 万，分别占全球癌症新发病例的 12.4% 和癌症死亡人数的 18.7% [1]。其中，中国一国的病例和死亡人数即占全球 40% 以上。 在病理分类上，肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中 NSCLC 占比高达 85%，涵盖了肺腺癌（LUAD）、肺鳞癌（LUSC）和大细胞癌（LCC）等多种亚型[2,3]。肺腺癌占NSCLC的40-50%，鳞状细胞癌占NSCLC的20-30%，是NSCLC最常见的亚型。 图1. 从正常肺组织到侵袭性癌的形态学进展[3] 了解非小细胞肺癌的流行病学与病理分类之后，有必要进一步深入到其分子病理学的核心层面。NSCLC 的发生与发展并非由单一因素决定，而是由复杂的基因组变异、表观遗传重编程以及代谢与氧化还原稳态的深刻改变共同驱动的。 Section.02 NSCLC 的分子病理学： 致癌/抑癌通路与生物标志物 图2. 非小细胞肺癌(NSCLC)的致癌/抑癌通路和生物标志物[2] 2.1 核心致癌信号网络 NSCLC 的恶性表型依赖于多条信号通路的异常激活，其中最具代表性的是受体酪氨酸激酶（RTK）→ RAS → RAF → MEK → ERK（MAPK 通路） 和 PI3K → AKT → mTOR（PI3K-AKT-mTOR 通路）[2] EGFR 突变与靶向驱动：EGFR 是 NSCLC 中最经典的 RTK。在亚洲肺腺癌患者中，EGFR 突变发生率高达 40-50%，而在白种人群中仅占 10-20%，主要为 19 号外显子缺失和 21 号外显子 L858R 点突变[4]。这些突变导致 EGFR 不依赖配体而持续自磷酸化，激活下游 MAPK 和 PI3K-AKT 通路，驱动肿瘤细胞无限增殖。 其他驱动基因：除了 EGFR，NSCLC 中还有一系列可靶向的驱动基因改变，包括 ALK 融合（约 3-5%）、ROS1 融合（约 1-2%）、KRAS G12C 突变（约 10-15%）、BRAF V600E 突变（约 1-2%）、MET exon14 跳跃（约 3-4%）以及 RET 融合（约 1-2%）等[2]。这些“致癌基因成瘾”事件为精准靶向治疗提供了直接靶点。 抑癌基因失活：与致癌基因激活相对应，TP53（约 50%）、LKB1/STK11（约 15-20%）、KEAP1（约 10-15%）等抑癌基因的功能缺失突变在 NSCLC 中极为常见。它们分别导致细胞周期失控、代谢重编程和抗氧化防御失调，是肿瘤进展和治疗抵抗的重要驱动因素[2] 代谢重编程：是 NSCLC 进展和治疗抵抗的核心驱动力之一。癌细胞通过上调 GLUT1 增强糖酵解（瓦博格效应）以满足增殖需求，同时在脂代谢重塑、氨基酸利用和微环境代谢串扰中也发挥关键作用。 这些信号通路之间并非孤立运行，而是通过复杂的交叉对话形成网络。例如，EGFR 的持续激活可通过 PI3K-AKT 通路抑制细胞凋亡，同时通过 MAPK 通路促进增殖；而 LKB1 的失活则可通过 AMPK-mTOR 轴影响细胞代谢与自噬[2] 2.2 核心生物标志物 精准治疗的前提是精准诊断。目前，NSCLC 中已被临床广泛验证的生物标志物主要分为两类： 驱动基因：包括 EGFR 突变、ALK 融合、ROS1 融合、BRAF V600E 突变、MET exon14 跳跃、RET 融合、NTRK 融合、KRAS G12C、HER2 突变、NRG1 融合等。NGS 多基因 panel 已成为一次性检测所有可靶向变异的首选方法。 免疫治疗标志物：PD-L1 表达水平是目前指导抗 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂应用最核心的生物标志物。此外，肿瘤突变负荷（TMB） 和微卫星不稳定性（MSI） 也具有一定的预测价值，但单一标志物的效能有限，组合标志物模型正在探索中。 Section.03 从生物标志物到靶向治疗： 肺腺癌与肺鳞癌的分型而治 图3. 肺腺癌 vs.肺鳞癌的靶向治疗[5,6] 得益于 NSCLC 丰富的驱动基因谱系，目前已获批的精准靶向药物覆盖了超半数上述可靶向变异（尤其是 EGFR、ALK、ROS1、KRAS G12C、BRAF 等），使 NSCLC 成为实体瘤靶向治疗的“兵家必争之地”。然而，这些靶向变异在 NSCLC 不同亚型中的分布极不均衡：肺腺癌富集了绝大多数经典驱动突变，被誉为精准治疗的“黄金富矿”；而肺鳞癌则罕见此类突变，长期处于“靶向荒漠”的困境[5,6] 3.1 肺腺癌（LUAD）——精准靶向的“富矿” 肺腺癌是最常见的 NSCLC 亚型，其驱动基因图谱清晰，对应靶向药物成熟。约 60%-80% 的肺腺癌患者携带可靶向的驱动基因突变。 表1. NSCLC 经典靶点与已获批/临床研究重点药物 NSCLC已获批或处于重要临床期靶向药物汇总截至2026年5月.xlsx 尽管靶向治疗显著改善了肺腺癌患者的预后，但获得性耐药仍不可避免。以 EGFR-TKI 为例，T790M 突变是第一/二代 EGFR-TKI 最常见的获得性耐药机制，发生率约 50%-60%；第三代 TKI 奥希替尼可有效克服 T790M 突变[7]。然而，奥希替尼本身也会诱发新的耐药突变，其中 C797S 突变是最常见的靶内耐药机制，在接受一线奥希替尼治疗的患者中发生率为 6%-12%。此外，MET 扩增等旁路信号激活也是重要的耐药途径，仍为当前亟待解决的临床问题[8] 3.2 肺鳞癌（LUSC）——“靶向荒漠” 与肺腺癌形成鲜明对比，肺鳞癌缺乏高频率的经典驱动突变，它的基因不稳定性很高，常表现为 FGFR1 扩增、PIK3CA 突变、DDR2 突变以及 TP53 和 CDKN2A 等抑癌基因的失活。但针对这些靶点的单药 TKI 临床试验大多疗效不佳。因此，肺鳞癌的一线治疗仍以免疫联合化疗为主，靶向治疗进展相对缓慢[5,6] 不过，2025-2026 年在肺鳞癌领域也出现了具有潜力的新动向： PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗(Ivonescimab)：在 III 期 HARMONi-6 研究中，联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌，相较于传统 PD-1 联合化疗显示出更优的生存获益，且安全性可控[10]。该研究结果将在2026年ASCO中被详细披露，确立国产双抗在晚期肺鳞癌一线治疗的新标准地位。 新一代 CTLA-4 抗体 Gotistobart：凭借其 pH 敏感性设计选择性抑制肿瘤微环境中的 CTLA-4，用于既往免疫治疗失败的肺鳞癌，于 2025 年 10 月获中国 NMPA 突破性疗法认定，2026 年 1 月获 FDA 孤儿药资格，2026 年 4 月ELCC公布3期临床试验结果，显著改善了患者的总生存期[9]  抗 EGFR 单抗 HLX07 及 PD-L1 ADC HLX43：两者均在肺鳞癌一线及后线治疗中进入临床开发阶段，初步数据展现了可控的安全性与抗肿瘤活性[11] Section.04 2025-2026 年： NSCLC 靶向治疗最新进展 1.EGFR×MET双靶方案：改写EGFR经典突变NSCLC一线生存篇章 2025 年 ELCC 公布的 MARIPOSA 研究最终 OS 分析显示，埃万妥单抗 (Amivantamab，EGFR×MET 双特异性抗体) 联合兰泽替尼(Lazertinib) 对比奥希替尼单药，中位总生存期(mOS)超过 4 年，死亡风险降低 25%，脑转移患者死亡风险降低 33%[12]，该方案于 2025 年 8 月在中国获批。 2.HER2 突变：首个口服 TKI 获批并进入一线 宗艾替尼(Zongertinib) 于 2025 年 8 月获 FDA/NMPA 加速批准用于后线治疗，2026 年 2 月基于 Beamion LUNG-1 I 期研究 (一线客观缓解率(ORR)达 76%，完全缓解率(CR) 11%) 获 FDA 批准扩大至一线，成为全球唯一获批的 HER2 突变 NSCLC 口服靶向药[13] 3.ADC 药物重塑后线治疗格局 TROP2 ADC 德达博妥单抗（Dato-DXd）：2025 年 6 月获 FDA 加速批准，基于 TROPION-Lung05 和 TROPION-Lung01 研究数据，在 EGFR 突变经治患者中确认ORR达 45%，疾病控制率(DCR) 达 78.8%[14,15]。这是首个获批用于 EGFR 突变 NSCLC 的 ADC 药物。 c-Met ADC Telisotuzumab vedotin：2025 年 5 月获 FDA 加速批准，用于 c-Met 蛋白高表达（免疫组化 3+≥50%）的经治晚期非鳞 NSCLC，为 EGFR-TKI 耐药后 c-Met 扩增/过表达患者提供了新选择[16] HER3 ADC Patritumab Deruxtecan：I 期研究 ORR 达 39%，但因 III 期 HERTHENA-Lung02 研究未达 OS 主要终点，其生物制剂许可申请于 2025 年 5 月自愿撤回[17] 4.ROS1 阳性 NSCLC：新一代药物解决耐药与脑转移 他雷替尼(Taletrectinib) 于 2025 年 6 月获 FDA 批准，基于 TRUST-I/II 研究，TKI 初治患者 cORR 达 90%，对 ROS1 G2032R 耐药突变有效[18] Zidesamtinib（NVL-520）：针对多种 ROS1 耐药突变，在既往接受过ROS1 TKI治疗的晚期NSCLC患者中 ORR 达 44%，获 FDA 突破性疗法认定，NDA 于 2025 年 11 月获受理[19] 5.KRAS G12C 靶向治疗趋于成熟 索托拉西布(Sotorasib) 和 阿达格拉西布(Adagrasib) 均为 FDA/EMA 批准的经治 KRAS G12C 突变 NSCLC 标准方案，耐药机制涉及 RTK 激活和继发性突变（如 Y96D、R68S 等），限制其长期疗效，新型 KRAS 抑制剂正在探索中[20] 国产氟泽雷塞(Fulzerasib)、戈来雷塞(Glecirasib)也已在中国获批。近日，The Lancet Oncology发布全球首个KRAS+EGFR双重抑制 (氟泽雷塞联合西妥昔单抗)  一线治疗KRAS G12C mNSCLC 方案的II期临床结果显示，ORR达80%，DCR为100%，同时对脑转移患者展现显著疗效 [21] 新一代 Pan-RAS 抑制剂 Daraxonrasib(RMC-6236) 及 KRAS G12D 选择性抑制剂 Zoldonrasib（RMC-9805）进入早期临床。2026年AACR，Zoldonrasib的I期临床结果显示，在KRAS G12D突变NSCLC后线治疗患者中，ORR达52%，mPFS高达11.1个月[22] 6.EGFR ex20ins：新药持续涌现 国产舒沃替尼(Sunvozertinib) 于 2025 年 7 月获 FDA 批准，成为首个在美国获批的 EGFR ex20ins 口服靶向药[23]。Zipalertinib 的 NDA 已获 FDA 受理并授予优先审评，PDUFA 目标日期为 2027 年 2 月，REZILIENT1 试验显示经治患者 ORR 达 40%[24] Section.05 结语 从 EGFR 突变的精准靶向到 KRAS G12C“不可成药”壁垒的打破，从 ADC 药物的后线突围到双特异性抗体的一线布局，非小细胞肺癌的靶向治疗正以前所未有的速度向前推进。下篇文章，我们将聚焦非小细胞肺癌的免疫治疗，系统梳理免疫检查点抑制剂的发展历程、新型免疫靶点的临床探索，以及 2025-2026 年免疫治疗领域的最新突破，敬请持续关注 AmBeed 公众号。 📚 参考文献 [1] Nat Rev Clin Oncol. 2025 Aug;22(8):592-616.[2] Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun 15;10(1):186.[3] Nat Rev Dis Primers 10, 71 (2024).[4] J Clin Oncol 43, e22585-e22585(2025).[5] Cancer Cell. 2022 Nov 14;40(11):1279-1293.[6] Signal Transduct Target Ther. 2022 Oct 5;7(1):353.[7] Drug Resist Updat. 2025 Sep;82:101266.[8] Nat Rev Clin Oncol. 2026 Jan;23(1):63-83.[9] Nat Med. 2026 Mar 27.[10] Lancet. 2025 Mar 8;405(10481):839-849.[11] J Clin Oncol 43, 8561-8561(2025).[12] N Engl J Med. 2025 Oct 30;393(17):1681-1693.[13] N Engl J Med. 2026 Apr 30;394(17):1675-1684.[14] J Clin Oncol. 2025 Apr;43(10):1254-1265.[15]  J Clin Oncol. 2025 Jan 20;43(3):260-272.[16] J Clin Oncol. 2024 Sep 1;42(25):3000-3011.[17] J Clin Oncol 43, 8506-8506(2025).[18] Drugs. 2026 Feb;86(2):249-257.[19] 2025 WCLC.PL02.15.[20] Cancer Cell. 2026 Mar 9;44(3):471-497.[21] Lancet Oncol. 2026 Apr;27(4):432-441.[22] AACR. 2026 April 17-22. Abstract  CT021[23] J Clin Oncol. 2025 Oct 10;43(29):3198-3208.[24] J Clin Oncol. 2025 Jul 20;43(21):2387-2397. AmBeed产品推荐 NSCLC signaling pathway 更多查询官网 Gefitinib Gefitinib (ZD1839) 是一种有效, 选择性和口服活性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, IC50 为 33 nM. Gefitinib 还可诱导细胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis), 可用于癌症相关的研究, 如肺癌和乳腺癌.                     A109874 EGFR Erlotinib Erlotinib 是一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, 对 EGFR 的 IC50 值为 2 nM. Erlotinib 具有抗肿瘤作用, 可用于非小细胞肺癌和胰腺癌的研究.                     A121900 EGFR Osimertinib Osimertinib(AZD9291)是一种共价、口服活性、不可逆且选择性针对突变的EGFR抑制剂, 其对L858R突变的IC50为12 nM, 对L858R/T790M突变的IC50为1 nM. 它克服了肺癌中T790M介导的对EGFR抑制剂的耐药性.                     A157172 EGFR Afatinib Afatinib(BIBW 2992)是一种口服活性强且不可逆的ErbB家族(EGFR和HER2)双特异性抑制剂, 对EGFRwt、EGFRL858R、EGFRL858R/T790M和HER2的IC50值分别为0.5 nM、0.4 nM、10 nM和14 nM. 阿法替尼用于研究食管鳞状细胞癌(ESCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和胃癌.                     A149039 EGFR Dacomitinib Dacomitinib是一种强效的、口服可用的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂, 分别对 EGFR、HER2 和 HER4 的 IC50 值为 6、45.7 和 73.7 nM.                     A119719 EGFR Amivantamab Amivantamab(Ryburnevab)是一种人源化的IgG1双特异性抗体, 靶向EGFR和MET, 在EGFR外显子20插入突变和c-MET扩增的非小细胞肺癌(NSCLC)中显示出良好的疗效. Amivantamab还克服了部分EGFR突变导致的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性, 为治疗EGFR突变型NSCLC提供了新的治疗选择.                     A1810706 EGFR(Ex20 ins) Sunvozertinib Sunvozertinib (DZD9008) 是一种有效的 ErbBs (EGFR、Her2, 尤其是突变型) 和 BTK 抑制剂. Sunvozertinib 显示 EGFR 外显子 20 NPH 插入、EGFR 外显子 20 ASV 插入、EGFR L858R 和 T790M 突变以及 Her2 外显子 20 YVMA 和 EGFR WT A431 的 IC50 分别为 20.4、20.4、1.1、7.5 和 80.4 nM.                     A1550231 EGFR(Ex20 ins) Crizotinib Crizotinib (PF-02341066) 是一种具有口服活性的 ATP 竞争性 ALK 和 c-Met 抑制剂, IC50 分别为 20 nM 和 8 nM.                     A106537 ALK/ROS1 Ceritinib Ceritinib(LDK378)是一种选择性、口服可用的、ATP竞争性的ALK酪氨酸激酶抑制剂, IC50为200 pM. Ceritinib(LDK378)还以8、7和23 nM的IC50值抑制IGF-1R、InsR和STK22D. Ceritinib(LDK378)显示出强大的抗肿瘤活性.                     A126440 ALK Alectinib Alectinib(CH5424802)是一种有效、选择性的口服ALK抑制剂, IC50为1.9 nM, Kd值为2.4 nM(以ATP竞争性方式), 还以1 nM和3.5 nM的IC50值抑制ALK F1174L和ALK R1275Q. Alectinib显示出有效的中枢神经系统(CNS)渗透性.                     A264992 ALK Lorlatinib Lorlatinib (PF-06463922) 是一种选择性、口服活性、可穿透大脑、ATP 竞争性 ROS1/ALK 抑制剂, 具有抗癌活性, 对 ROS1、野生型 ALK 和 ALKL1196M 的 Ki 值分别为 <0.025 nM、<0.07 nM 和 0.7 nM.                     A231019 ALK Brigatinib Brigatinib是一种选择性 ALK 抑制剂, IC50 为 0.37 nM, 也对 ROS1、FLT3、FLT3-D835Y 突变型和 EGFR 有较弱的抑制作用.                     A151843 ALK Entrectinib Entrectinib(NMS-E628)是一种口服有效的、可穿透血脑屏障的TrkA/B/C、ROS1和ALK抑制剂, 对它们的IC50值分别为1、3、5、12和7 nM. 它在癌细胞中诱导凋亡和细胞周期停滞, 显示出抗肿瘤活性, 并减轻小鼠中博来霉素引起的肺纤维化.                     A119591 ROS1 Sotorasib Sotorasib 是一种 KRAS G12C 抑制剂, 对 KRAS G12C 的 IC50 值为 5.3 nM. Sotorasib 具有抗肿瘤作用, 可用于 KRAS 突变相关癌症的研究.                     A1155000 KRAS(G12C) Fulzerasib Fulzerasib (GFH925) 是一种不可逆的 KRAS G12C 抑制剂, Fulzerasib 通过共价抑制 KRAS G12C 上的 GDP/GTP 核苷酸交换 (IC50: 29 nM), 将 KRAS 锁定在其非活性的 GDP 结合状态 (RAS-GTP IC50: 74 nM).                     A1938004 KRAS(G12C) Dabrafenib Dabrafenib (GSK2118436A) 是一种 ATP 竞争性的 Raf 抑制剂, 对 C-Raf 和 B-RafV600E 的 IC50 值分别为 5 nM 和 0.6 nM.                     A484347 BRAF (V600E) Trametinib Trametinib (GSK1120212; JTP-74057) 是一种口服活性的 MEK 抑制剂, 抑制 MEK1 和 MEK2 的 IC50 值约为 2 nM. Trametinib 激活自噬并诱导细胞凋亡.                     A188937 MEK Capmatinib Capmatinib是一种强效且选择性的 c-MET 激酶抑制剂, IC50 值为 0.13 nM. Capmatinib 可抑制 c-MET 的磷酸化, 以及 c-MET 通路下游效应蛋白如 ERK1/2、AKT、FAK、GAB1 和 STAT3/5. Capmatinib 有效抑制 c-Met 依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移, 并有效诱导细胞凋亡.                     A193720 MET(Ex14 skip) Tepotinib Tepotinib是一种强效且选择性的 c-Met 抑制剂, IC50 为 4 nM, 对 c-Met 的选择性是 IRAK4、TrkA、Axl、IRAK1 和 Mer 的 > 200 倍.                     A242274 MET(Ex14 skip) Pralsetini Pralsetinib是一种高效选择性的 RET 抑制剂, 对野生型RET的IC50 值为 0.4 nM. Pralsetinib (BLU-667) 对RET 突变体 V804L, V804M, M918T 和 CCDC6-RET 融合, IC50 分别为 0.3、0.4、0.4、0.4 nM.                     A468588 RET Entrectinib Entrectinib(NMS-E628)是一种口服有效的、可穿透血脑屏障的TrkA/B/C、ROS1和ALK抑制剂, 对它们的IC50值分别为1、3、5、12和7 nM. 它在癌细胞中诱导凋亡和细胞周期停滞, 显示出抗肿瘤活性, 并减轻小鼠中博来霉素引起的肺纤维化.                     A119591 NTRK Pyrotinib Pyrotinib (SHR-1258) 是有效、选择性的 EGFR/HER2 双重抑制剂, IC50 值分别为 13 nM 和 38 nM.                     A567559 HER2 Zongertinib Zongertinib是一种有效的 HER2 和 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, IC50 分别为 13 nM 和 579 nM. 该化合物展现出显著的抗肿瘤活性, 特别适用于多种实体瘤的研究, 具有潜在的癌症治疗应用.                     A1942329 HER2 北京拜尔迪生物是Ambeed授权代理商，更多活动及产品，欢迎咨询订购！ 北京拜尔迪 热线：010-62960866 网址：www.biodee.net 北京拜尔迪生物(BioDee)，成立于2003年，国家级高新技术企业，多个进口品牌和优秀国产品牌的一级代理商，专注于生命科学领域，为客户提供试剂、耗材、仪器等产品，涵盖了细胞生物学、微生物学、植物学、分子生物学、生物化学、免疫学等领域。