This open-label, Phase I/II trial is studying the safety and effectiveness of an experimental drug combination, lurbinectedin with osimertinib, against a rare type of cancer known as transformed small cell lung cancer (SCLC).

开始日期2027-01-01

申办/合作机构

Indiana University

[+1]

NCT07874490

/ Recruiting临床2期IIT

The OCEAN Trial: A Phase II Study of Osimertinib and Cyclosporine to Enhance Antitumor Efficacy in EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer

This single-site, biomarker-enriched, randomized Phase II study will evaluate osimertinib with or without cyclosporine A (CsA) in metastatic epidermal growth factor receptor (EGFR )-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) [exon 19 deletion or L858R]. All consented, baseline circulating tumor DNA (ctDNA)-positive patients receive a 3-week osimertinib run-in; those with persistent ctDNA ("shedders") are randomized 1:1 to continue osimertinib or osimertinib+CsA. Plasma is collected approximately every 3 weeks in both arms for molecular response monitoring. The investigators plan to enroll 60 patients with approximately 40 "shedders" randomized with 20 enrolled in each arm. All patients will be treated with osimertinib daily throughout the study; the combination of osimertinib+CsA will receive CsA. Imaging will be performed as per standard of care.

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

NYU Langone Health

CTIS2026-525268-16-00

/ Not yet recruiting临床2/3期IIT

DYNAMIC ” IDentifY the best therapeutic sequeNcing strAtegy in oncogene addICted NSCLC:” “A multi-arms prospective, randomized phase II study to evaluate the best sequential therapeutic strategis in patients with metastatic non-small cell lung cancer harboring targetable genomic driver alterations”

开始日期2026-09-30

申办/合作机构-

100 项与甲磺酸奥希替尼相关的临床结果

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2027-01-01·Genes & Diseases

Long-term survival following SCLC transformation after osimertinib resistance in EGFR-mutant NSCLC: Benefit from local surgical resection and osimertinib rechallenge

作者: Zhang, Qian

2027-01-01·CELLULAR SIGNALLING

Targeting the CAF–LPL–STAT3 axis mitigates osimertinib resistance associated with EGFR downregulation

Article

作者: Ye, Fei ; Wu, Jiabao ; Zhu, Ning ; Liu, Di ; Chen, Limin ; Li, Yuhui

BACKGROUND:

Acquired resistance to osimertinib in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) arises from both tumor cell-intrinsic pathways and tumor microenvironmental cues. Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are critical stromal components that drive therapeutic resistance, yet the complete molecular and metabolic cascade linking CAFs to EGFR downregulation and osimertinib insensitivity remains unclear. This work aimed to clarify how CAF-derived signals trigger epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), lipid metabolic rewiring, and loss of EGFR expression to confer osimertinib resistance.

METHODS:

We first performed ATP viability assays on mixed tumor tissues from 6 patients, then adopted a validation cohort of 12 clinical specimens. Flow sorting isolated viable CD45^-EpCAM⁺ tumor cells for osimertinib sensitivity testing, and correlations among tumor cell drug damage, EGFR-positive cell ratio and CAF-enriched stromal fraction were analyzed. Next, cellular mechanism research was carried out: H1975 and PC9 cells were co-cultured with CAFs in a non-contact Transwell system to detect EGFR expression and drug response. We distinguished transcriptional inhibition from mRNA/protein degradation via mRNA stability, protein half-life and EGFR promoter luciferase assays. Quantitative phosphoproteomics, gene interference, ChIP-qPCR and promoter mutation experiments clarified the STAT3-ZEB1 regulatory axis. Secretome proteomics screened CAF-secreted FSTL1, and gene knockdown plus BLT receptor inhibition verified the FSTL1-AKT-LPL-arachidonic acid/LTB4 signaling pathway; exogenous LTB4 treatment was also used to assess its effect on STAT3 mRNA and total protein expression. Finally, in vivo efficacy verification was conducted on tumor xenografts mixed with H1975 cells and CAFs treated with tripchlorolide (T4) combined with osimertinib to evaluate combination anti-tumor activity.

RESULTS:

Clinical specimen results: In the 12-patient cohort, osimertinib-induced tumor cell damage positively correlated with EGFR positivity and inversely with CAF-enriched stromal fraction. CAF co-culture reduced EGFR expression and osimertinib sensitivity and triggered EMT in H1975/PC9 cells. Further mechanistic exploration revealed the transcriptional regulatory mechanism: CAFs suppressed EGFR promoter activity without altering EGFR mRNA or protein stability. ZEB1 bound the EGFR promoter E-box to silence EGFR, with STAT3 acting upstream of ZEB1. Subsequent assays uncovered the CAF lipid metabolic signaling axis: CAF-derived FSTL1 activated AKT to elevate LPL, boosting arachidonic acid and LTB4. LPL depletion or BLT inhibition blocked STAT3-ZEB1 signaling, while exogenous LTB4 rescued this pathway; LTB4 treatment also increased STAT3 mRNA and total protein abundance, indicating that LTB4 signaling regulates STAT3 expression in addition to its phosphorylation. Finally, the in vivo therapeutic effect was validated: T4 suppressed STAT3 signaling and potentiated osimertinib anti-tumor activity in CAF-bearing xenografts.

CONCLUSION:

This study characterizes a CAF-associated stromal-metabolic signaling program in EGFR-mutant NSCLC. The FSTL1-AKT-LPL-LTB4-STAT3-ZEB1 cascade transcriptionally suppresses EGFR expression and induces an EGFR-low tumor-cell state associated with reduced osimertinib sensitivity; LTB4-associated signaling increases both STAT3 phosphorylation and STAT3 expression. Modulating this stromal-metabolic axis may improve osimertinib response, although the therapeutic conclusions remain preclinical.

2027-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Design, synthesis and biological evaluation of novel aminopyrimidine derivatives as potent EGFRC797S inhibitors for overcoming osimertinib resistance

Article

作者: Li, Weimin ; He, Yang ; Chen, Hai ; Wang, Yuying ; Yang, Xiongqi ; Huang, Ridong ; Ma, Lingling ; Jiang, Zhonghua

EGFR^C797S mutation and bypass pathway activation are major drivers of acquired resistance to osimertinib; however, no approved therapeutic agents are currently available to effectively overcome this resistance. In this study, a series of aminopyrimidine-based small-molecule inhibitors were rationally designed and synthesized. The lead compound 6a exhibits potent single-digit nanomolar activity against EGFR^{L858R/T790M/C797S} (IC₅₀ = 1.76 nM), along with equipotent ALK inhibitory activity (IC₅₀ = 1.95 nM) that may address ALK-mediated bypass resistance. The co-crystal structure of EGFR^C797S in complex with 6a (PDB: 9XU9) reveals a unique hydrogen bond between the inhibitor and Ser797-the residue that confers osimertinib resistance-providing a structural basis for resistance overcoming. In cellular assays, 6a potently inhibits proliferation of osimertinib-resistant H1975-M3 cells (IC₅₀ = 0.035 μM), suppresses downstream oncogenic signaling, induces G0/G1 cell cycle arrest and apoptosis, and impairs cell migration and invasion. In vivo, 6a demonstrates robust antitumor efficacy in an H1975-M3 xenograft model with a tumor growth inhibition rate of 86.47% at 30 mg/kg, significantly outperforming brigatinib (55.53%), while exhibiting favorable safety and pharmacokinetic profiles. Collectively, these findings establish 6a as a promising therapeutic candidate for overcoming osimertinib resistance.

7,198

项与甲磺酸奥希替尼相关的新闻（医药）

2026-10-24

·科伦博泰生物

芦康沙妥珠单抗「替代化疗」联合免疫治疗——OptiTROP-Lung05及06研究开启驱动基因阴性NSCLC一线治疗新标准

对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线治疗策略持续演进：从传统含铂化疗，到免疫单药、免疫联合化疗，再到双特异性抗体等新型免疫治疗（IO）策略，治疗格局不断升级。而抗体药物偶联物（ADC）则通过靶向递送直接杀伤肿瘤，并诱导免疫原性细胞死亡、重塑免疫微环境，与 IO 形成机制互补，成为极具潜力的一线联合策略[1,2]。 OptiTROP-Lung05 研究于 2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以口头报告形式重磅发布，并同步发表于《柳叶刀》杂志；近日，OptiTROP-Lung06 研究公布达到无进展生存期（PFS）主要终点[3,4]，具体数据也入选 2026 年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会最新突破性摘要（LBA），将以口头报告形式重磅发布，期待该结果的最终读出。围绕 TROP2 ADC 联合免疫与靶向治疗的一系列研究进展，多位肺癌领域专家：山西省肿瘤医院宋霞教授、上海市肺科医院张鹏教授、南京医科大学第一附属医院丁清清教授、郑州大学第一附属医院郭三星教授、山东省肿瘤医院王海永教授、华中科技大学附属协和医院董晓荣教授分享了各自的学术见解。宋霞教授山西省肿瘤医院聚焦 PD-L1 阴性患者未尽之需，以创新联合方案开辟新路径——向更优疗效、更长生存，全力进发！ PD-L1 阴性人群一线治疗，ADC 联合免疫正面挑战传统标准。以 PFS 硬终点为尺，以科学数据为答——新格局，正在生成！张鹏教授上海市肺科医院丁清清教授南京医科大学第一附属医院稳定的生存获益将筑牢变革基石。从整体人群到特定亚组，从短期疗效到长期获益——我们将全面见证新标准的诞生！科学的边界在不断拓宽，ADC+IO 的深度融合，正在重新定义晚期肺癌治疗新范式。郭三星教授郑州大学第一附属医院王海永教授山东省肿瘤医院 TROP2 ADC 联合免疫、靶向，双路并进——改写肺癌一线标准治疗，未来已「莱」！从治疗耐药到延缓耐药，TROP2 ADC 联合 EGFR-TKI，探索 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗的全新解法！董晓荣教授华中科技大学附属协和医院宋霞教授：PD-L1 阴性 NSCLC 人群一线治疗仍存未尽之需，生存获益亟待改善在驱动基因阴性晚期 NSCLC 中，PD-L1 TPS < 1% 的患者约占全部病例的 48%，人群基数庞大但长期缺乏高效治疗手段[5]。目前该类患者的一线标准治疗仍为 PD-1/PD-L1 抑制剂联合含铂化疗，但获益十分有限：KEYNOTE-189 /407 研究的汇总数据显示，帕博利珠单抗联合化疗在 PD-L1 阴性患者中的客观缓解率（ORR）约为 50.6%，中位 PFS 约 6.5 个月，中位总生存期（OS）约 18.3 个月，疗效仍有较大提升空间[6]。与此同时，化疗相关骨髓抑制与免疫相关不良事件叠加，进一步增加长期治疗管理负担，严重影响患者依从性与生活质量。更关键的是，PD-L1 阴性本身并不能精准指导治疗决策，TP53、STK11 突变及 TTF-1 表达缺失均为当前研究热点，但尚未形成成熟的生物标志物体系实现精准分层[7-8]。TROP2 ADC 联合免疫治疗在保证机制协同基础上，替代传统化疗进一步保证安全性，力图突破传统化免方案的生存获益局限和安全性管理。张鹏教授：头对头挑战标准方案，OptiTROP-Lung06 研究夯实 TROP2 ADC 联合免疫一线治疗地位 OptiTROP-Lung06 研究头对头比较芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗与当前标准方案（帕博利珠单抗联合培美曲塞及铂类化疗）一线治疗 PD-L1 TPS < 1% 的驱动基因阴性晚期非鳞 NSCLC 的疗效和安全性[4]。预设期中分析显示，联合方案达到盲态独立中心评审（BICR）评估的 PFS 主要终点，OS 亦有获益趋势，安全性与既往研究一致，未发现新的安全信号[4]。图 1. OptiTROP-Lung06 研究设计值得注意的是，该研究并非与安慰剂或免疫单药对照，而是直接挑战了 KEYNOTE 系列研究确立的、当前临床实践中活性最强的一线标准方案之一，头对头击败「免疫联合化疗」意味着 TROP2 ADC 联合免疫真正具备了超越现有标准模式的潜力，是全球首个 ADC 联合免疫在 PD-L1 阴性一线非鳞 NSCLC 患者中取得阳性结果的 III 期研究。这一高含金量的阳性结果，为 TROP2 ADC 联合免疫在 PD-L1 阴性一线非鳞 NSCLC 中的应用提供了高等级循证依据，也为后续治疗格局的演进奠定了基础。研究入选今年 ESMO 年会 LBA ，即将以口头报告形式公布具体数据，也期待这一方案为更多 PD-L1 阴性非鳞 NSCLC 带来更多生存获益。丁清清教授：芦康沙妥珠单抗联合免疫方案「高效低毒」，有望重塑 PD-L1 阴性 NSCLC 一线治疗格局针对 PD-L1 阴性且驱动基因阴性的非鳞 NSCLC，免疫联合化疗仍是标准一线选择，但疗效与安全性均已触及天花板。尽管近期一项 II 期研究结果显示， PD-1/CTLA-4 双抗联合化疗治疗这一人群的中位 PFS 达到 9.7 个月，较传统免疫联合化疗有所提升，但仍有进一步改善空间[9]。芦康沙妥珠单抗联合免疫为突破这一瓶颈提供了高效低毒的新选择。OptiTROP-Lung06 研究头对头击败免疫联合化疗标准，PFS 达到主要终点[4]。此前 OptiTROP-Lung05 已在 PD-L1 阳性人群中证实 PFS 获益，两项研究共同实现了从 PD-L1 阳性到阴性人群的全覆盖[3,4]。更值得关注的是，该方案的安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全信号，在提升疗效的同时保持了可接受的耐受性；若后续能够证实成熟且稳定的 OS 获益，将首次为这一人群提供一种疗效确切的「去化疗」新型一线治疗策略。图 2. OptiTROP-Lung05 研究 PFS 结果图 3. OptiTROP-Lung05 研究 OS 结果 OptiTROP-Lung06 研究完整数据将于 2026 年 ESMO 大会以口头报告形式发布，也期待该研究的 OS 早期趋势、关键亚组分析、安全性以及患者报告结局与生活质量相关数据。郭三星教授：TROP2 ADC 联合免疫具有协同基础，开启一线治疗新篇章 TROP2 ADC 与免疫治疗的联合具有生物学协同基础：ADC 将细胞毒载荷定向递送至肿瘤细胞内，叠加旁观者效应覆盖表达异质性区域，实现较化疗更精准的杀伤；同时 TROP2 高表达与免疫抑制微环境相关，靶向 TROP2 可能有助于改善免疫治疗应答[1-2,10]。OptiTROP-Lung05 & 06 研究先后达到 PFS 主要终点，验证了这一协同策略的价值[3,4]。图 4. ADC 联合 IO 作用机制虽然 OptiTROP-Lung05 研究的对照方案是免疫单药，尚不能直接得出其全面优于标准免疫联合化疗的结论[3]，但 OptiTROP-Lung06 研究头对头标准治疗方案且取得突破性进展[4]，随着这一结果的公布，相信未来 ADC 联合免疫方案即将改变驱动基因阴性NSCLC一线治疗的格局，治疗决策也将进入更加精准、多元的选择时代：TROP2 ADC 联合免疫有望成为一种重要的「去铂」甚至「替代化疗」方案。期待未来 OS 数据的进一步成熟。同时，ADC 药物在应用初期，也需要重点管理不良反应，达到疗效和安全性的完美平衡。王海永教授：从「研究阳性结果」到「确立一线治疗新标准」，虽任重道远，但未来已「莱」目前芦康沙妥珠单抗联合免疫方案一线治疗驱动基因阴性 NSCLC 的两项研究方案[3,4]，已在国内递交上市申请并获优先审批，预计明年可以获批研究方案的适应症，也期待未来芦康沙妥珠联合免疫的方案可以从临床研究数据走向广泛的真实世界应用，并经得起更长时间的验证。除关注疗效外，安全性与可及性同样不可忽视。如果一线治疗意味着长期暴露，尤其 TROP2 ADC 和免疫联合治疗是否会增加安全性风险还是可以实现真正意义的增效减毒，逐步替代化疗方案，成为免疫治疗的好伙伴，我们也期待未来更多结果的公布。最后，在驱动基因阴性 NSCLC中，OptiTROP-Lung05/06 研究的 OS 呈现获益趋势但尚未成熟，最终分析能否将这一趋势转化为具有统计学意义的生存延长，是确立标准治疗地位的决定性证据，我们也期待芦康沙妥珠单抗的系列研究最终 OS 数据的公布。此外，对于 EGFR 突变人群，联合奥希替尼能否在 III 期 OptiTROP-Lung07 研究中证实显著优于奥希替尼单药，以及哪些生物标志物可指导优势人群筛选、亚组人群的获益一致性如何，仍需更多数据支撑。董晓荣教授：从「治疗耐药」到「预防耐药」，TROP2 ADC 联合 EGFR-TKI 探索一线新解法不仅仅在驱动基因阴性 NSCLC 一线治疗领域取得重要进展，TROP2 ADC 也正向 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗拓展，探索与 EGFR-TKI 联合应用的潜力。对于 EGFR 突变患者，奥希替尼一线治疗虽已显著改善患者预后，但获得性耐药仍是临床面临的重要挑战。传统治疗策略主要着眼于耐药发生后的机制识别与后续治疗选择，而能否在一线治疗阶段通过联合干预延长疾病控制时间、探索延缓耐药发生的新策略，正成为 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗优化的重要研究方向。中山大学肿瘤防治中心张力、方文峰团队发表在《Cancer Cell》的研究揭示「药物耐受持久细胞（DTP）」是耐药形成的关键细胞亚群：EGFR-TKI 治疗后通过抑制 MAPK 通路加速 c-Myc 降解，而 c-Myc 本是 TROP2 的转录抑制因子，其下调导致 DTP 细胞表面 TROP2 表达动态上调。临床前研究证实，芦康沙妥珠单抗可精准清除这些 TROP2 高表达的 DTP 细胞，与奥希替尼形成「诱导-靶向-杀伤」的协同闭环，将治疗理念从耐药后的补救前移至耐药前的预防[11]。 II 期研究中，67 例初治晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者接受芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼一线治疗，ORR 达 73.1%，疾病控制率（DCR）达 97%，中位 PFS 尚未达到[11]。基于此，III 期 OptiTROP-Lung07 研究正在进行，旨在头对头验证该联合方案一线治疗是否优于奥希替尼单药[12]，期待这一方案最终的 PFS、OS 数据结果。未来关注疗效获益同时也需关注 ADC 相关血液学毒性的长期累积风险及联合 TKI 对后续治疗的影响。图 5. 靶点发现、机制基础及 II 期研究设计结语 OptiTROP-Lung05/06 研究先后在 PD-L1 阳性与阴性人群中达到 PFS 终点，共同构成覆盖 PD-L1 全表达谱的一线证据链，为驱动基因阴性 NSCLC 一线治疗带来新的选择；OptiTROP-Lung07 研究则进一步将 TROP2 ADC 联合策略拓展至 EGFR 突变人群，有望开辟「预防耐药」新路径。随着 OS 数据逐步成熟与特殊人群证据积累，TROP2 ADC 联合治疗能否真正成为一线标准治疗，值得期待。专家简介宋霞教授山西省肿瘤医院呼吸内科主任医师硕士生导师中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会副主任委员中国医药教育协会肺部肿瘤专委会山西省COE中心主任中国老年肿瘤学会肿瘤与微生物专委会常委中华医学会肿瘤内科专家委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员中国医促会胸部肿瘤分会、肿瘤内科分会委员北京肿瘤防治研究会肺癌专委会、免疫专委会、药物不良反应专委会副主任委员山西省老年医学学会胸部肿瘤分会会长山西省老年医学学会、山西省抗癌协会常务理事、山西省医学会理事山西省抗癌协会肺癌专委会、肿瘤转移专委会、靶向治疗委员会副主任委员山西省营养学会肿瘤分会副主任委员山西省学术科技带头人、三晋英才 ✦ 上下滑动查看 ✦ 张鹏教授同济大学附属上海市肺科医院胸外科主任医师，同济大学长聘教授，博士生导师张鹏团队临床上主要从事胸部疾病的微创外科及精准综合治疗，对于局部晚期肺癌的新辅助治疗和辅助治疗有独到的体会，科学研究专注于呼吸系统疾病的免疫微环境分子调控机制研究。作为项目负责人承担了国家自然科学基金杰出青年基金、优秀青年科学基金，面上项目和重大研究计划培育项目。以通讯/共同通讯作者在 Cancer Cell ， Genome Medicine，BMC Medicine，Genome Biology，Journal of Thoracic Oncology，Nature Communications，Nucleic Acid Research，Gut Microbes 等权威杂志发表原创性研究成果。 ✦ 上下滑动查看 ✦ 丁清清教授医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师，江苏省人民医院老年肿瘤科行政副主任江苏省抗癌协会精准治疗专委会常委江苏省抗癌协会老年肿瘤专委会常委中华医学会老年分会青年委员江苏省医学会老年分会委员兼秘书江苏省医学会老年肿瘤学组副组长南京市医学会老年分会委员江苏省六大高峰人才；江苏省“333高层次人才培养工程”第三层次培养对象江苏省卫计委第一期卫生拔尖人才；江苏省卫计委强卫工程青年医学人才获江苏省卫健委新技术引进奖 3 项主持国自然 1 项，主持省部级课题 5 项，主持科技部重大专项子课题 1 项擅长肺癌、胃肠肿瘤等恶性肿瘤的个体化综合治疗 ✦ 上下滑动查看 ✦ 郭三星教授郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任医师德国法兰克福大学附属医院临床肿瘤学博士河南省呼吸与危重病学会肺癌分会秘书专注肺癌多学科诊治和新药临床试验，参与全球或全国多中心抗肿瘤新药临床试验 200 余项，其中作为分中心 PI 开展 30 余项 ✦ 上下滑动查看 ✦ 王海永教授山东省肿瘤医院主任医师内科主任兼呼吸内科病区主任山东省肿瘤医院内科教研室主任博士研究生导师；博士后合作导师山东省泰山学者青年专家山东大学/澳门大学博士后哈佛大学全球临床学者研究培训计划山东省医学会姑息医学分会主任委员山东省抗癌协会肺癌专委会主任委员全国卫企管理协会肿瘤分会副主任委员中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专委会委员中国临床肿瘤学会免疫治疗专委会委员中国临床肿瘤学会血管靶向专委会委员中国临床肿瘤学会中西医结合专委会委员 ✦ 上下滑动查看 ✦ 董晓荣教授华中科技大学附属协和医院教授、主任医师、博士生导师华中科技大学附属协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任中国临床肿瘤学会理事中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物专家委员会主任委员中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会常委中国抗癌协会免疫治疗专业委员会常委中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会常委中国临床肿瘤学会免疫专业委员会常委中国临床肿瘤学会血管靶向专家委员会常委湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员湖北省女医师协会精准医疗专业委员会主任委员湖北省医学生物免疫学会肿瘤专委会主任委员 ✦ 上下滑动查看 ✦ ✩ 本文转载自丁香园肿瘤时间，仅供医疗卫生等专业人士参考参考文献 [1]Zippelius A, Tolaney SM, Tarantino P, Balthasar JP, Thurber GM. Unveiling the molecular and immunological drivers of antibody-drug conjugates in cancer treatment. Nat Rev Cancer. 2025;25(12):925-944. [2]Nicolò E, Giugliano F, Ascione L, et al. Combining antibody-drug conjugates with immunotherapy in solid tumors: current landscape and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2022;106:102395. [3]Xiong A, Yao W, Zheng W, et al. Sacituzumab tirumotecan plus pembrolizumab versus pembrolizumab in PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer (OptiTROP-Lung05): interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2026;407(10548):2607-2619. [4] Sichuan Kelun Pharmaceutical Co., Ltd. OptiTROP-Lung06 phase 3 study met the primary endpoint of progression-free survival at a prespecified interim analysis. Company announcement No. 2026-054. Published July 15, 2026（完整数据尚未公开；访问日期：2026-08-26）. [5] Dietel M, Savelov N, Salanova R, et al. Real-world prevalence of programmed death ligand 1 expression in locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: The global, multicenter EXPRESS study. Lung Cancer. 2019;134:174-179. [6] Gadgeel SM, Rodríguez-Abreu D, Halmos B, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy for Metastatic NSCLC With Programmed Cell Death Ligand 1 Tumor Proportion Score Less Than 1%: Pooled Analysis of Outcomes After Five Years of Follow-Up. J Thorac Oncol. 2024;19(8):1228-1241. [7]Khalil M, Tsao MS. Tumour- and Non-Tumour-Associated Factors That Modulate Response to PD-1/PD-L1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2025;17(13):2199. Published 2025 Jun 30. [8]Brunetti L, Santo V, Galletti A, et al. TTF-1 Negativity Predicts Poor Outcomes in Advanced Non-Squamous NSCLC Also in the Immunotherapy Era: A Multicenter Cohort Study and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2025;17(13):2188. Published 2025 Jun 28. [9] Wang L, Rao C, Wang Q, et al. Cadonilimab plus chemotherapy as first-line treatment in PD-L1-negative advanced non-small cell lung cancer: a phase II clinical trial. Nat Commun. 2026;17(1):7483. Published 2026 Jun 12. [10]Bessede A, Peyraud F, Besse B, et al. TROP2 Is Associated with Primary Resistance to Immune Checkpoint Inhibition in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2024;30(4):779-785. [11]Liao J, Yao W, Yu Y, et al. Targeting TROP2 in drug-tolerant persister cells delays EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance in non-small-cell lung cancer. Cancer Cell. 2026;44(7):1401-1417.e9. [12] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06670196

抗体药物偶联物ASCO会议免疫疗法临床结果申请上市

2026-10-24

·肿瘤界

于金明院士/孟祥姣教授团队重磅综述：非小细胞肺癌靶向治疗进展与挑战

点击蓝字关注我们 2026年10月19日，山东第一医科大学附属肿瘤医院于金明院士、孟祥姣教授团队在STTT发表题为“Oncogenic mutations in non-small cell lung cancer: from molecular mechanisms to clinical practice”的重磅综述。文章系统梳理了非小细胞肺癌（NSCLC）常见及罕见致癌突变的靶向治疗循证证据，解析肿瘤转移与靶向耐药的分子机制，涵盖早中期、局部晚期及脑转移等特殊场景的治疗策略，为临床个体化诊疗提供了全面的学术参考。 1 晚期NSCLC致癌突变的靶向治疗证据汇总肺癌是全球癌症发病率与死亡率首位的恶性肿瘤，其中NSCLC占比约85%，约60%的非鳞NSCLC携带可靶向的致癌突变。随着靶点发现与检测技术进步，可靶向突变占比持续提升，靶向治疗已成为致癌基因激活突变NSCLC最具前景的一线治疗选择。自2003年首个EGFR-TKI获批以来，NSCLC靶向治疗药物不断迭代，从单靶点到多靶点，从一代到四代，从全身起效向高血脑屏障穿透性优化，覆盖的突变类型也从经典敏感突变拓展至罕见突变、旁路异常。截至目前，FDA已批准超过30种NSCLC靶向药物。驱动基因阳性NSCLC靶向药物的发展历程与关键节点 EGFR突变 EGFR突变见于10%~44%的肺腺癌，IV期或复发转移性患者初诊时基线脑转移发生率为24.4%~31%；其中19外显子缺失（19del）、21外显子L858R突变为经典敏感突变；20外显子插入（ex20ins）占4%~12%；另有G719X、L861Q、S768I等罕见突变。敏感突变：一代EGFR-TKI厄洛替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、埃克替尼（icotinib），二代阿法替尼（afatinib）、达可替尼（dacomitinib）是早期标准治疗；三代EGFR-TKI是目前一线首选，国内已获批的包括奥希替尼（osimertinib）、阿美替尼（aumolertinib）、伏美替尼（furmonertinib）、贝福替尼（befotertinib）等，相比一代/二代药物，全身疗效更优，血脑屏障穿透性显著提升，部分颅内客观缓解率（ORR）可达80%以上。针对三代药物耐药后的C797S等突变，BLU-945、BBT-176因临床数据不理想已停止开发，其他四代EGFR-TKI仍在临床研发阶段。 exon20插入突变：舒沃替尼（sunvozertinib）、伏美替尼均展现出良好的临床活性；埃万妥单抗（amivantamab）联合化疗已成为一线标准治疗方案，ORR与PFS显著优于单纯化疗。zipalertinib等药物处于临床研发阶段，mobocertinib因疗效有限已撤市。罕见突变：阿法替尼、奥希替尼均有明确疗效，其中PACC（P-loop与αC螺旋压缩）类突变对伏美替尼等药物响应更佳。 EGFR敏感突变靶向药物的疗效与安全性罕见EGFR突变靶向药物的疗效与安全性 ALK重排 ALK重排见于3%~11%的NSCLC，IV期或复发患者初诊时基线脑转移发生率为23.8%~34%。一代药物克唑替尼（crizotinib）颅内活性有限；二代 ALK-TKI国内已获批的包括塞瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib）、布格替尼（brigatinib）、恩沙替尼（ensartinib）、伊鲁阿克（iruplinalkib），不同二代药物一线ORR约72.5%~93.0%，颅内ORR约63.6%~81.0%；三代药物洛拉替尼（lorlatinib）颅内活性进一步提升，基线可测量脑转移患者的颅内完全缓解率达58%，随访5年时中位PFS尚未达到，但需关注血脂升高、体重增加及神经认知相关不良反应。四代ALK-TKI NVL-655、TPX-0131旨在克服G1202R等耐药突变，初步数据显示NVL-655可避免TRK相关神经毒性；TPX-0131的开发已终止。envonalkib、foritinib等二代药物也展现出相应临床潜力。 ALK阳性NSCLC靶向药物的疗效与安全性 ROS1重排 ROS1重排见于1%~2%的NSCLC，IV期患者初诊时基线脑转移发生率为36%。国内已获批的药物包括克唑替尼、恩曲替尼（entrectinib）、安奈克替尼（unecritinib）、瑞普替尼（repotrectinib）、他雷替尼（taletrectinib），其中他雷替尼一线ORR达88.8%，颅内ORR达76.5%。NVL-520对包括G2032R在内的耐药突变具有活性；TQ-B3101等新一代药物亦显示出全身及颅内活性。 ROS1阳性NSCLC靶向药物的疗效与安全性 MET异常 MET异常包括exon14跳跃突变、扩增及过表达。MET exon14跳跃突变见于3%~4%的NSCLC，转移性疾病确诊时基线脑转移发生率约为35%。 MET-TKI：国内已获批的包括卡马替尼（capmatinib）、特泊替尼（tepotinib）、谷美替尼（gumarontinib）、伯瑞替尼（vebreltinib）、赛沃替尼（savolitinib），一线治疗ORR可达54.2%~77.1%。抗体与ADC：EGFR/MET双特异性抗体、MET靶向ADC药物对MET扩增/过表达也展现出抗肿瘤活性。MCLA-129、CKD-702等双特异性抗体处于临床研发阶段。 MET靶向药物作用机制 KRAS G12C突变 KRAS G12C突变见于12%~14%的NSCLC，复发或转移性患者初诊时基线脑转移发生率为28%。国内已获批的药物包括索西美雷塞（sosimerasib）、戈来雷塞（glecirasib）、格索雷塞（garsorasib）、氟泽雷塞（fulzerasib），FDA已获批药物包括sotorasib、adagrasib，均在后线治疗中证实PFS获益；联合化疗、免疫治疗、抗 EGFR抗体等策略正在探索，其中sotorasib联合铂类双药化疗在PD-L1≥1%和<1%亚组的ORR分别为82.3%和100%（样本量小），氟泽雷塞联合西妥昔单抗（cetuximab）一线ORR达80%且安全性良好。 KRAS G12C抑制剂作用机制 BRAF V600E突变 BRAF突变见于1%~5%的NSCLC，其中V600E亚型约占50%。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂是标准治疗，国内已获批的达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）一线ORR达64%；维莫非尼（vemurafenib）也具有相应临床活性。encorafenib联合binimetinib一线ORR达75%，上述两种联合方案均可透过血脑屏障并产生颅内应答。 RET融合 RET融合见于1%~2%的NSCLC，IV期患者初诊时基线脑转移发生率为25%。国内已获批的普拉替尼（pralsetinib）、塞普替尼（selpercatinib）具有全身及颅内活性，塞普替尼一线治疗PFS显著优于化疗联合免疫方案，颅内 ORR达82%。SY-5007、KL590586、HS-10365等新一代RET抑制剂处于临床研发阶段。 HER2突变 HER2突变见于2%~4%的NSCLC，以exon20插入为主，转移性患者初诊时基线脑转移发生率约为19%。德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan, T-DXd）是全球首个获批用于HER2突变NSCLC的靶向治疗药物，后线治疗ORR达50%~56%；吡咯替尼（pyrotinib）、阿法替尼、达可替尼全身活性有限（ORR分别约30%、7.7%、12%）。BAY 2927088、zongertinib等新型HER2-TKI显示出较pan-HER TKI更优的抗肿瘤活性；poziotinib亦显示出一定临床活性，但疗效有限。 HER2靶向药物作用机制 NTRK融合与NRG1融合 NTRK融合发生率低于1%，拉罗替尼（larotrectinib）、恩曲替尼、瑞普替尼具有全身及颅内疗效，新一代药物针对溶剂前沿耐药突变研发。NRG1融合发生率约0.3%，可选择阻断HER3/NRG1信号通路的zenocutuzumab。其他罕见突变靶向药物的疗效与安全性 TKI之外，双特异性抗体与ADC在EGFR ex20ins、MET ex14、HER2 突变中已积累III期或关键II期数据。靶点特异性抗体及ADC药物的疗效与安全性 2 肿瘤转移与靶向耐药的分子机制致癌突变介导的转移机制临床数据显示，EGFR、ALK等突变的NSCLC远处转移尤其是脑转移发生率显著高于野生型肿瘤，提示致癌突变本身可促进转移进程。EGFR激活后，通过RAS/ERK、PI3K/AKT及STAT3等下游通路，上调基质金属蛋白酶降解细胞外基质与基底膜，促进肿瘤细胞侵袭迁移；通过上调VEGF通路促进血管生成，增加血脑屏障通透性，为脑转移创造条件。同时，EGFR突变可调控肿瘤免疫微环境：减少CD8+T细胞、CD8+TRM 细胞浸润，增加Treg细胞比例，诱导巨噬细胞M2极化，介导免疫逃逸；还可通过EGFR-MET交互作用、S100A9-ALDH1A1-视黄酸信号轴促进脑转移定植。不同致癌突变的转移模式与免疫微环境存在异质性：ALK 阳性肿瘤更易出现脑及淋巴结转移；KRAS突变脑转移的免疫微环境呈相对激活状态，CD8+T细胞浸润最多，M2巨噬细胞最少，这也解释了KRAS突变对免疫治疗响应更佳的现象。 EGFR突变促进肿瘤转移的机制靶向治疗的耐药机制靶向治疗耐药分为原发性耐药与继发性耐药两类，是临床治疗的核心挑战。 1. 原发性耐药原发性耐药指治疗初始即无应答，主要机制包括：突变本身的结构特性：如EGFR/HER2 exon20插入突变导致α-C螺旋向药物结合口袋移位，使常规TKI无法有效结合；共存基因异常：如BIM基因缺失多态性、CDK4/6扩增、p53缺失、MET扩增、KRAS突变等旁路通路激活；组织学特性：部分罕见突变本身即对常规TKI不敏感。 2. 继发性耐药继发性耐药指初始治疗有效后出现的耐药，机制可分为四类：靶点依赖性耐药：激酶域二次突变（如EGFR T790M、C797S，ALK G1202R、L1196M，ROS1 G2032R等）、靶基因扩增；旁路通路激活：MET扩增、HER2改变、BRAF/RET/ROS1融合、PIK3CA激活、FGFR通路异常等；下游通路再激活：PI3K-AKT、MEK-ERK、JAK-STAT3等下游通路异常激活；表型转化：小细胞肺癌转化、鳞癌转化、肉瘤样癌转化、上皮间质转化（EMT）等。 EGFR靶向治疗的原发与继发耐药机制 ALK与ROS1靶向治疗的原发与继发耐药机制 3 拓展临床场景的治疗实践与未来展望可切除NSCLC的围手术期靶向治疗对于可切除NSCLC，辅助与新辅助靶向治疗已证实可改善患者预后，改变了围手术期治疗格局。 1. 辅助靶向治疗 EGFR-TKI辅助治疗已形成充分证据：奥希替尼可使IB-IIIA期患者中位 DFS达65.8个月，显著降低局部及远处复发风险；阿美替尼、埃克替尼、厄洛替尼均证实辅助治疗可带来DFS获益。ALK-TKI中，阿来替尼辅助治疗可使2年DFS率达93.6%，显著降低脑转移复发风险。现有数据提示，2年辅助治疗时长可能优于3个月或1年，但1年与6个月治疗无显著生存差异，最优时长仍需更大样本验证。 2. 新辅助靶向治疗新辅助EGFR-TKI可提高肿瘤缓解率与R0切除率，其中奥希替尼ORR达71.1%，R0切除率达93.8%。ALK-TKI新辅助治疗的病理缓解率更高，阿来替尼的主要病理缓解（MPR）率可达71.4%，病理完全缓解（pCR）率达28.6%。可切除NSCLC辅助/新辅助治疗不可切除局部晚期NSCLC的治疗不可切除III期NSCLC的治疗已突破传统同步放化疗的单一模式，形成 “诱导靶向+放化疗”“放化疗后靶向/免疫维持”等多元策略。诱导EGFR-TKI可使肿瘤缩小，提高放化疗敏感性，部分患者可转化为可切除。放化疗后的维持治疗中，奥希替尼（LAURA研究）可使中位PFS达39.1个月，显著优于安慰剂；阿美替尼的维持治疗也展现出良好疗效。免疫维持治疗对PD-L1高表达人群有效，KRAS突变患者获益更明显。脑转移的精准管理脑转移是致癌突变NSCLC的常见并发症与进展模式，新一代高穿透性 TKI显著改善了颅内控制，但仍需根据进展模式分层处理。有症状者无论用何靶向药，均需接受局部放疗或手术；仅无症状、且使用高穿透性TKI 时才可考虑延迟。但回顾性研究提示，先行立体定向放射外科（SRS）联合奥希替尼或阿来替尼颅内控制更佳，是否延迟宜与放疗科共同决策。对于TKI治疗中出现的孤立颅内进展，可考虑SRS联合原TKI继续治疗。脉冲给药、剂量递增可提高脑脊液药物浓度，对孤立颅内进展的 ORR可达83%（奥希替尼80→160 mg）。仅脑膜进展时，奥希替尼加量或联合化疗/抗血管生成优于换药（全身进展者无此优势）。挑战与未来方向当前NSCLC致癌突变的诊疗仍存在多项挑战：共突变患者的治疗策略缺乏高级别证据；脑转移的异质性（病灶数量、体积、症状状态）对疗效的影响缺乏分层研究；基因检测的成本、时效与灵敏度仍有优化空间；四代靶向药物面临复杂耐药机制与毒性限制。未来发展方向主要包括： AI辅助基因检测：通过深度学习提升复杂突变、共突变的检出效率与准确性； MRD引导的自适应治疗：基于ctDNA-MRD监测结果进行治疗升阶或降阶，在保证疗效的同时降低药物毒性、延缓耐药产生，“药物假期”策略已展现出初步可行性；耐药策略优化：针对不同耐药机制的双靶联合、化疗联合、抗血管生成联合及ADC药物等方案的细化；罕见突变与共突变：更多针对罕见突变、共突变的药物与方案研发，实现更精准的个体化治疗。推荐阅读中国临床肿瘤学会(CSCO)换届于金明院士当选理事长(附领导成员名单) EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的演进路径与临床格局 MET异常非小细胞肺癌诊疗中国专家共识(2026版) KRAS突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识(2026版) 点击底部阅读原文跳转原文声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。编辑：Lagertha 审核：阿希雅

基因疗法临床研究临床结果申请上市

2026-10-23

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抗肿瘤药物诱发心脏毒性的机制、治疗策略和药物研发进展

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注抗肿瘤药物诱发心脏毒性的机制、治疗策略和药物研发进展来源《药学学报》2026年作者刘子潇, 郏俊浩, 朱可毓, 庞书菊, 徐善生, 林一澍, 陈莉, 陈悦, 李静南开大学化学学院药物化学生物学国家重点实验室&有机新物质前沿科学中心；物质绿色创造与制造海河实验室；天津中医药大学第一附属医院&中医国家临床医学研究中心摘要多数抗肿瘤药物可诱发癌症患者发生心脏毒性, 并成为癌症幸存者治疗相关性死亡的首要原因。可导致心脏毒性的抗肿瘤药物涵盖蒽环类药物、DNA烷化剂、微管抑制剂、抗代谢药、靶向药及免疫检查点抑制剂等, 其机制涉及氧化应激、拓扑异构酶抑制、铁死亡、代谢紊乱、免疫功能失衡等多种通路。目前针对心脏毒性的临床治疗手段有限, 治疗药物缺乏。因此, 阐释抗肿瘤药物诱发心脏毒性的类型、发生机制和临床用药策略, 寻找可降低心脏毒性的药物具有重要意义。本文系统综述了诱发心脏毒性的抗肿瘤药物类型、机制和现有治疗策略, 并结合最新研究进展, 展望了降低心脏毒性的药物研发思路, 以期为降低心脏毒性的药物研发提供理论与依据。关键词抗肿瘤药物；心脏毒性；机制；治疗策略；药物研发 _ 正文 _ 抗肿瘤药物诱发的心脏毒性也称为肿瘤治疗相关心功能不全(cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD), 是指化疗药物在治疗的过程中对心肌细胞、心包、心脏传导等心血管系统等造成损伤, 临床表现为心力衰竭、心律失常、心肌缺血等。2010年, 美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)把心脏毒性广义定义为“影响心脏的毒性”, 这一概念不仅包括药物对心脏的直接损伤, 也包括因血流动力学改变或血栓事件所致的间接影响。2016年欧洲心脏病协会年会首次发布的《抗癌药物心脏毒性管理指南》中指出: 蒽环类、DNA烷化剂(环磷酰胺、顺铂等)、抗代谢药物(氟尿嘧啶类、紫杉醇类)、小分子酪氨酸激酶抑制剂及免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)等抗肿瘤药物均可引起严重的心脏毒性。我国于2018年成立中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会, 2019年成立了肿瘤心脏病学专家委员会, 使得肿瘤心脏病学成为了新型的交叉学科。2025年, 肿瘤治疗相关心功能不全防治与管理专家共识认为, CTRCD是肿瘤治疗相关心血管毒性中最常见的表现, CTRCD包括症状性心力衰竭和无症状的心脏结构改变及功能下降。其中无症状型的CTRCD又可依据左心室射血分数(left ventricular ejection fractions, LVEF)、整体纵向应变(global longitudinal strain, GLS)及新发心脏生物标志物的变化趋势分为: 重度、中度和轻度。在抗肿瘤治疗中, 患者合并心脏毒性可使抗肿瘤治疗被迫中断, 导致疾病进展及恶性肿瘤风险显著增加。因此, 抗肿瘤药物诱发的心脏毒性成为肿瘤心脏病学研究的焦点。本文系统梳理了可导致心脏毒性的抗肿瘤药物, 阐释了其作用机制及临床用药策略, 展望了降低心脏毒性的药物研发思路, 以期为抗肿瘤药物诱发的心脏毒性提供新的干预途径及药物研发依据。 1 抗肿瘤药物诱发心脏毒性的分类与机制目前, 常见的可诱发心脏毒性的抗肿瘤药物包括蒽环类药物、DNA烷化剂、微管抑制剂、抗代谢类药物、靶向药及ICI。 1.1 蒽环类药物诱发的心脏毒性蒽环类药物是广谱且高效的抗肿瘤化疗药物, 包括多柔比星(doxorubicin, DOX)、表柔比星(epirubicin, EPI)、柔红霉素(daunorubicin, DNR)、伊达比星(又称去甲氧柔红霉素, idarubicin, IDA)和米托蒽醌(mitoxantrone, MIT)等, 但它们多具有剂量依赖性且不可逆的心脏毒性, 其临床应用受到严重限制。蒽环类药物引起的心脏毒性呈现累积性, 早期可表现为心功能下降, 后期可进展为顽固性心力衰竭。 1.1.1 DOX及其诱发的心脏毒性 DOX是实体瘤与血液系统肿瘤化疗的基石药物, 作为蒽环类的原型药物, 其诱发的心脏毒性最为典型和显著, 即当总使用剂量超过550mg·m-2时, 心衰风险急剧升高, CTRCD发生率可达7%~26%。临床上, DOX引起的慢性、迟发性心肌病是主要的并发症, 其可在化疗结束后数月甚至数年发生。 DOX诱发心脏毒性的机制较多。其可通过抑制拓扑异构酶Ⅱβ(DNA topoisomerase IIβ, Top2β)导致心肌细胞中DNA双链断裂、p53通路激活、线粒体功能障碍、活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成, 最终引起氧化应激和心肌凋亡。也可由DNA双链断裂与染色质损伤共同介导, 二者的解偶联可避免蒽环类药物的心脏毒性。也有研究发现促凋亡蛋白BAX(Bcl-2 associated X)是DOX诱发心脏毒性的关键靶点, 小分子变构抑制剂BAI1可通过变构抑制BAX构象激活、阻断其线粒体转位, 同时抑制心肌细胞凋亡与坏死。此外, 中性粒细胞外“诱捕网”中的细胞外DNA可通过与心肌细胞上的跨膜DNA感应蛋白(coiled-coil domain containing 25, CCDC25)相互作用, 促进活性氧的生成, 并激活自噬, 也会导致DOX诱发心脏的毒性发生。另外, DOX可上调花生四烯酸5-脂氧合酶(arachidonate 5-lipoxygenase, ALOX5), 催化花生四烯酸生成5-羟基二十碳四烯酸(5-hydroxyeicosatetraenoic acid, 5-HETE), 进而通过PI3K/AKT/GSK-3β信号途径促进核因子(红细胞衍生2)相关因子2(Nuclear factor erythroid2related factor2, Nrf2)泛素化降解, 削弱抗氧化防御, 引起心肌细胞氧化胁迫。因此, DOX诱发心脏毒性的机制可能涉及Top2β抑制、DNA协同染色质损伤、氧化应激和炎症反应等。 1.1.2 EPI及其诱发的心脏毒性 EPI是DOX的差向异构体, 通过C-4'位差向异构化修饰, 优化了药代动力学特征, 旨在降低心脏毒性而不影响抗肿瘤疗效。EPI诱发的心脏毒性机制与DOX类似, 均通过嵌入DNA碱基对、抑制Top2β及诱导氧化应激发挥细胞毒作用。在相同抗肿瘤用药剂量下, EPI的推荐累积剂量上限显著高于DOX(约900mg·m-2), 在长期用药或重复治疗的患者中表现出更优的安全性。然而, 其心脏毒性仍呈剂量依赖性, 当累积剂量超过900mg·m-2时, 心力衰竭风险迅速增加, 临床应用中仍需严格监测心脏功能(如左心室射血分数), 尤其对于存在心脏基础疾病或合并使用其他致心脏毒性药物的高危患者尤其重要。 1.1.3 DNR及其诱发的心脏毒性 DNR主要用于急性白血病的治疗, 其不良反应涉及活性氧自由基产生、线粒体能量代谢失调、心肌细胞内钙离子超载, 最终导致心肌收缩力下降甚至心衰。相较于DOX在实体瘤中的广泛应用, DNR在实体瘤中的临床应用相对局限, 但具有明确的累积剂量限制: 成人累积剂量通常不应超过550mg·m-2, 超过此阈值时发生致命性心脏毒性的风险显著增加。值得注意的是, 白血病治疗方案常涉及多种具有心脏毒性的药物(如环磷酰胺)联合应用, 或需进行造血干细胞移植, 这些因素均可增加心脏毒性风险。因此, 在制定包含DNR的综合治疗方案时, 需充分评估患者心脏基础状况, 合理控制累积剂量, 并在治疗期间及治疗后进行规范化心脏功能监测。 1.1.4 IDA及其诱发的心脏毒性 IDA是DNR的4-位去甲氧基类似物, 其分子结构修饰使其脂溶性显著提高, 细胞摄取速率及细胞内蓄积量均优于母体化合物。IDA诱发的心力衰竭发生风险也呈剂量依赖性, 接受含IDA方案治疗的患者心衰发生率约为5.0%。临床前及早期临床研究提示其心脏毒性可能低于DOX, 但目前尚无明确的累积剂量安全上限阈值。因此, 在IDA治疗期间及治疗后, 仍需通过超声心动图等影像学手段进行规范化心脏功能评估, 以早期识别亚临床心功能损伤。 1.1.5 MIT及其诱发的心脏毒性 MIT属蒽二酮类化合物, 药理作用机制与蒽环类药物相似。与DOX不同, MIT诱导活性氧生成的能力较低, 但其心脏毒性仍然存在。国际儿童癌症晚期效应指南协调组专家共识指出, MIT的心脏功能障碍风险比DOX更高, 建议采用约10.5的等效剂量转换比将MIT剂量转换为DOX。MIT常与其他同样具有心脏毒性的化疗药物联合使用, 因此, 临床中必须严格遵循累积剂量限制, 并在治疗全程定期进行心脏功能指标的持续监测。可引发心脏毒性的蒽环类抗肿瘤药物及结构如图1所示。 1.2 DNA烷化剂诱发的心脏毒性环磷酰胺(cyclophosphamide, CP)和顺铂是肿瘤治疗中常用的DNA烷化剂类药物, 但其临床应用受到心脏毒性的显著限制, 可引发心力衰竭、心律失常和高血压等多种心血管疾病, 严重影响患者的生活质量和生存预后。 1.2.1 CP及其诱发的心脏毒性 CP广泛应用于骨髓移植、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及多种恶性肿瘤的治疗。然而, 其心脏毒性是限制其临床应用的关键因素。CP诱发的心脏毒性发生率在7%~28%, 高剂量(170~180mg·kg-1)使用时, 22%的患者发展为急性心脏毒性。CP在肝脏内被细胞色素P450酶代谢, 生成具有细胞毒性的代谢产物, 特别是丙烯醛(acrolein)。这些代谢产物会直接损伤心肌细胞, 从而影响心脏线粒体的功能, 肌浆网的钙泄漏可能引起线粒体钙过载, 导致三磷酸腺苷生成减少并增加ROS释放, 进而引发严重的氧化应激, 损伤心肌细胞的蛋白质、脂质和DNA, 最终导致心肌细胞损伤甚至死亡。脂质过氧化后也会再次引发线粒体功能受损, 导致ATP产生受阻和半胱氨酸-3活化, 进而引发心肌细胞凋亡。 1.2.2 顺铂及其诱发的心脏毒性铂类药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂)是临床常用抗肿瘤化疗药, 常见不良反应为肾毒性、耳毒性和心脏毒性, 心脏毒性从轻微症状到严重的心血管事件均有报道。其中, 顺铂诱发的心脏毒性最为显著, 卡铂、奥沙利铂相对较轻。铂类药物诱发的心脏毒性可能是急性的, 也可能是迟发性的(即在治疗结束后很久才显现), 涉及机制包括氧化应激、炎症、内皮功能障碍、直接心肌损伤、血管功能异常和电解质失衡。直接心肌损伤可能源于铂与细胞成分相互作用, 造成心肌细胞凋亡与坏死。顺铂的水解产物可以与核DNA结合, 形成链内和链间交联产物, 从而使DNA的复制和转录受损, 导致细胞周期阻滞, 引发细胞凋亡。Demkow等在顺铂治疗的晚期非小细胞肺癌患者中发现, 顺铂可在线粒体中积累, 诱导线粒体ROS产生, 激活BAX的线粒体外膜转位, 改变外膜通透性, 导致线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)打开, 细胞色素c释放, 进而激活Caspase-9引起细胞凋亡。 1.3 微管抑制剂类药物诱发的心脏毒性微管抑制剂类药物可通过破坏微管的动态变化(抑制微管形成或解聚)来促使肿瘤细胞周期停滞和凋亡。该类药物可直接作用于心肌细胞, 导致线粒体中活性氧增加, 从而导致线粒体膜的通透性增加, 出现心肌细胞功能障碍。 1.3.1 微管解聚抑制剂紫杉醇和多西他赛均属于紫杉烷类抗肿瘤药, 广泛用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌及其他实体瘤的治疗, 其可以抑制微管解聚并促使肿瘤细胞M期阻滞和细胞凋亡。2020年, 陈素华等统计了紫杉烷类药物的心血管毒性报告。结果显示: 紫杉醇常见的心血管毒性包括心律失常、高血压、冠状动脉疾病; 多西他赛常见的心血管毒性包括心律失常、心包疾病; 其中紫杉醇引起的心动过缓最为常见, 但多为可逆性。有一项研究报道了一例因紫杉醇导致的心肌毒性致死患者的心肌超微结构改变: 心肌浆网肿胀、肌原纤维缺失、脂褐素堆积以及层状髓鞘样结构, 这些变化与蒽环类药物引起的心脏毒性非常相似, 表明紫杉醇可能与蒽环类药物存在共同的致病终末通路, 二者联用可能会加剧蒽环类药物的心脏毒性。 1.3.2 微管聚合抑制剂长春新碱类药物是从长春花生物碱中提取或半合成的一类抗肿瘤药物, 可通过抑制微管蛋白聚合阻断肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。虽然长春新碱在治疗中不会显著改变心脏功能, 但会上调心脏组织中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、内皮型和诱导型一氧化氮合酶的表达, 从而导致心脏主动脉内皮功能障碍, 这些改变也是可逆的, 停止化疗两周后, 心血管功能会得到恢复。可引发心脏毒性的DNA烷化剂和微管抑制剂类抗肿瘤药物及其结构如图2所示。 1.4 抗代谢类药物诱发的心脏毒性抗代谢类抗肿瘤药物是一类核酸类似物, 通过抑制肿瘤细胞DNA或RNA的合成来抑制肿瘤细胞增殖, 可分为嘧啶类似物、嘌呤类似物、叶酸拮抗剂等。该类型药物中, 以5-氟尿嘧啶和吉西他滨为代表的嘧啶类似物在临床上最易引发心脏毒性。 1.4.1 5-氟尿嘧啶及其诱发的心脏毒性 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)为5-氟取代的尿嘧啶, 是临床应用最广的抗代谢类化疗药物, 其可通过抑制胸苷酸合成酶阻滞嘧啶碱基的合成, 在消化道癌及其他实体瘤中具有较好的疗效。然而, FU也具有一定的心脏毒性(发生率为0%~30%)。FU引发心脏毒性的核心机制为诱发冠状动脉痉挛, 可能通过代谢产物干扰三羧酸循环, 诱导血管内皮功能障碍及一氧化氮合成减少。临床表现多样: 无症状心肌缺血、典型心绞痛、急性心肌梗死、恶性室性心律失常及心源性猝死等, 且毒性呈剂量依赖性, 并与持续静脉输注给药方式显著相关。发生5-FU所致心脏毒性的临床处理关键在于立即停药, 并可考虑使用硝酸酯类或钙通道阻滞剂缓解血管痉挛。 1.4.2 吉西他滨及其诱发的心脏毒性吉西他滨是一类胞嘧啶核苷衍生物, 也是胰腺癌一线治疗药物。其进入细胞内后首先由脱氧胞嘧啶激酶活化, 然后由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢, 通过掺入DNA链干扰DNA合成、抑制核苷酸还原酶并阻断DNA损伤修复, 最终抑制肿瘤细胞增殖。吉西他滨所诱发的心脏毒性相对少见, 但基于世界卫生组织全球药物安全数据库VigiBase的分析, 46898例与吉西他滨相关的安全事件涵盖: 心肌缺血(119例)、心包疾病(164例)、室上性心律失常(308例)及心力衰竭(484例), 其中约17%的病例发生心血管相关死亡, 其机制可能与毛细血管渗漏综合征诱发心肌水肿、细胞因子风暴介导全身炎症反应及直接心肌细胞损伤有关。临床中, 吉西他滨与顺铂等具有明确心脏毒性的药物联合使用时, 风险叠加, 心脏不良事件发生率明显增高。因此, 吉西他滨的临床使用也需密切监测心脏功能。 1.5 抗肿瘤靶向药物诱发的心脏毒性抗肿瘤靶向药物是根据致癌基因或病变组织上的特定靶点分子而设计的一类新型抗肿瘤药物。虽然其能够精准作用于肿瘤细胞的特异靶点, 在杀灭癌细胞时可减少对正常组织的损伤, 然而也易引起心脏毒性。该类药物引发的心脏毒性谱与其作用靶点密切相关, 通常表现为与血管、心肌或心脏传导系统相关的不良反应, 这与传统化疗的损伤机制不同。 1.5.1 人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2, HER2)单克隆抗体及其诱发的心脏毒性 HER2是一类受体酪氨酸激酶家族蛋白, 表达于多种器官(如乳房和皮肤)以及胃肠道、呼吸道、生殖系统和泌尿道的上皮细胞细胞膜上, 调控细胞的生长和分化。然而, HER2的突变或过度表达易导致细胞异常增殖, 并引发肿瘤形成。以曲妥珠单抗为代表的抗HER2单抗是一类临床上用于治疗HER2过度表达型乳腺癌的靶向药物, 其引起的心肌损伤与铁死亡相关。该抗体在抑制肿瘤HER2信号的同时, 也阻断了心肌细胞维持正常功能所必需的存活信号通路, 导致心肌细胞收缩功能受损。有研究表明, 曲妥珠单抗还可通过上调肉碱棕榈酰转移酶1A(carnitine palmitoyltransferase 1A, CPT1A)表达, 诱导线粒体功能障碍, 导致心肌细胞受损, 另有研究显示其诱发的心肌细胞损伤表现在长链酰基辅酶A合成酶4(acyl-CoA synthetase long chain family member4, ACSL4)表达上调及溶质载体家族7成员11(solute carrier family7 member11, SLC7A11)表达下调, 导致脂质过氧化水平升高和铁死亡的发生。此外, 也有报道认为, 抗HER2治疗引发的心脏毒性与CD74+心脏巨噬细胞亚群相关, 该类巨噬细胞通过CD74/STAT1信号通路介导炎症反应与心肌细胞凋亡。与蒽环类药物不同, 曲妥珠单抗所致心功能不全在停药和给予标准心衰治疗后通常是可逆的。 1.5.2 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR/HER1/ErbB1)酪氨酸激酶抑制剂及其诱发的心脏毒性 EGFR是受体酪氨酸激酶家族(receptor tyrosine kinase family, RTK)成员, 与HER2(ErbB2)同属ErbB受体酪氨酸激酶家族, 但在基因定位、配体依赖性、激活方式、肿瘤关联性及靶向治疗上存在核心差异。EGFR的基因位于7号染色体短臂(7p12), 广泛表达于多种组织中, 可调控上皮细胞增殖、分化、损伤修复, 是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)最常见驱动基因, 也与结直肠癌、头颈部癌、乳腺癌等肿瘤的发生密切相关。肿瘤组织中的EGFR突变(19外显子缺失)或过表达造成下游通路(RAS-MAPK、PI3K-AKT)持续激活, 引发肿瘤细胞的增殖、存活及转移。然而, EGFR抑制剂也易引起肿瘤患者的心脏毒性反应。临床中发现, EGFR突变的NSCLC患者中, 第一代与第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)及其联合抗血管生成治疗方案均可诱发不同程度的心脏及血管药物不良反应。相较于第一代EGFR的TKIs, 第三代EGFR TKIs, 如奥希替尼(osimertinib)和拉泽替尼(lazertinib)具有更高的心血管风险, 且其心脏或血管毒性谱存在显著差异。奥希替尼的心脏毒性以QT间期(心电图上从Q波起点到T波终点的时间间隔)延长最为突出, 其电生理机制涉及对心肌多种离子通道的直接抑制。2023年, Li等利用全细胞膜片钳研究发现, 奥希替尼可浓度依赖性地抑制人类ether-a-go-go相关基因(human ether-a-go-go related gene, hERG)编码的内向整流电压门控型的钾离子通道和电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels, NaVs), 并轻微抑制L型钙通道(L-type Ca2+channels, Ca-L), 从而引发心脏电生理异常, 导致QT间期延长、左室射血分数下降等。临床中, 奥希替尼诱发心毒性的总体合并患病率为4.0%, 主要表现为QT间期延长(6.03%)、心房颤动(1.50%)和心衰(1.21%)。另一项研究显示, 583例受试患者中, 23例患者(4.3%)出现QT间期延长, 其中8例达到3级及以上, 中位发病时间为246天; 14例患者(2.6%)出现心脏功能障碍, 其中5例达到3级及以上, 中位发病时间为171天, 所有病例均发生在6个月后。多变量分析显示, 体能状态差是心脏功能障碍的危险因素(风险比2.24, P=0.005)。因此, 对于老年患者及有合并症的患者, 仍需警惕其诱发的心脏毒性, 并进行心脏功能的监测。 1.5.3 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂及其诱发的心脏毒性 VEGF是一类调节血管生成的蛋白, 可由肿瘤细胞分泌, 参与肿瘤组织中血管新生, 并与肿瘤的生长、转移和侵袭密切相关。抑制VEGF信号通路是目前抗肿瘤治疗的有效策略, 包括单克隆抗体(如贝伐珠单抗)和多靶点酪氨酸激酶抑制剂(如舒尼替尼)。该类药物在临床使用中有引发高血压的风险, 对于具有心血管基础疾病的患者会产生严重的不良效应。其机制主要源于VEGF通路被抑制, 使得一氧化氮生成减少、微血管稀疏、外周血管阻力增加。有研究证实, 接受VEGF抑制剂治疗的患者尿液生物标志物环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)及硝酸盐代谢物显著降低, 表明一氧化氮通路受抑制是诱发高血压的关键机制。另外, 舒尼替尼也有直接损伤心肌细胞的风险, 最新研究揭示, 其通过p62介导的过度自噬降解肌球蛋白轻链激酶3(myosin light chain kinase3, MYLK3)蛋白, 抑制Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(calcium–calmodulin-dependent protein kinase II, CaMKII)/CAMK2-心脏受磷蛋白(phospholamban, PLN)-ATPase肌浆/内质网Ca2+转运2(ATPase sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+transporting2, ATP2A2a)信号通路, 破坏心肌细胞内钙稳态, 从而诱发心律失常和心功能不全。可引发心脏毒性的抗代谢类和分子靶向类抗肿瘤药物及其结构如图3所示。 1.6 ICI类抗肿瘤药物诱发的心脏毒性 ICI是一种通过调控肿瘤免疫微环境来发挥抗肿瘤效果的新型药物, 可以通过阻断肿瘤细胞和免疫细胞之间的共抑制信号通路, 解除T细胞抑制, 重塑免疫微环境, 进而杀灭肿瘤, 然而该治疗策略也可能导致免疫系统攻击正常心脏组织, 引发“免疫相关不良事件”。在一项回顾性研究中免疫检查点抑制剂相关心肌炎(immune checkpoint inhibitor-related myocarditis, ICIrM)的发生率约1%, ICIrM发病急、病情重、死亡率高, 是一类ICI类抗肿瘤药物相关的严重并发症。 1.6.1 细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)抑制剂及其诱发的心脏毒性 CTLA-4是T细胞活化的早期关键抑制性受体, 在T细胞活化阶段, CTLA-4利用其更高的亲和力与CD28竞争性结合B7分子(CD80/CD86)来抑制T细胞过度活化、维持免疫稳态。因此, 抑制该通路可能会引起广泛且较强的T细胞早期活化。CTLA4抑制剂(伊匹木单抗)是首个被FDA批准的ICI, 主要用于治疗转移性黑色素瘤。2016年, Johnson等报道了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗(PD-1抑制剂)治疗导致的两例致死性心肌炎, 尸检报告显示, 患者的心肌和骨骼肌中存在大量T细胞和巨噬细胞浸润。因此, 临床癌症患者治疗中, CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合用药时, 心脏毒性的发生率显著增加, 严重程度也更高, 联合治疗方案中必须平衡该类风险。 1.6.2 程序性细胞死亡1(programmed cell death protein 1, PD-1/CD279)/程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)抑制剂及其诱发的心脏毒性 PD-1是一种广泛表达于多种活化免疫细胞(活化的T细胞、B细胞、NK细胞和DC细胞)表面的跨膜蛋白, 高表达于大部分肿瘤浸润免疫细胞(T细胞、淋巴细胞等)。PD-L1是PD-1的配体, 广泛表达于多种肿瘤细胞表面, 其与PD-1结合后可有效抑制T细胞相关细胞因子的激活、增殖和分泌, 抑制免疫反应。当前, 全球有22种PD-1/PD-L1单抗可用于治疗各类恶性肿瘤, 然而其引起的免疫性心肌炎也成为最常见的心脏毒性之一。一项纳入83315例患者的分析显示, PD-1/PD-L1抑制剂治疗相关心血管不良事件发生率为0.8%。该类抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路后, 被解除抑制的T细胞会攻击表达PD-L1的心肌细胞, 且由于心肌细胞表面的T细胞受体数量高于肿瘤细胞表面的4倍, 进而引发严重且致命的心肌炎。另外, PD-1/PD-L1抑制剂亦可引起心包积液、血栓性静脉炎及血管性皮疹等不良反应。 1.6.3 淋巴细胞活化基因3(lymphocyte-activation gene 3, LAG-3)抑制剂及其诱发的心脏毒性 LAG-3也是一种主要表达在活化T细胞、NK细胞和B细胞表面的蛋白。瑞拉利单抗作为唯一获批的LAG-3抑制剂, 可与纳武利尤单抗联合用于治疗黑色素瘤, 其心脏毒性的临床观察仍在探索中, 该药潜在心脏风险可能与PD-1抑制剂的毒性叠加, 在用药上还需参照联合治疗的策略进行监测和及时干预。综上所述, 抗癌药物所致心脏毒性谱系随着新型抗癌药物的出现及联合用药的推广而逐渐扩展。抗肿瘤药物引起的心脏毒性分类、机制、剂量/毒性风险及临床表现如表1所示。传统细胞毒药物(如蒽环类、DNA烷化剂及微管抑制剂)直接造成心肌氧化损伤与细胞死亡, 抗代谢药物则会引发血管痉挛性缺血。靶向治疗药物对特定信号通路(如HER2、VEGF)的抑制在攻击肿瘤的同时也会影响心脏功能, 导致高血压、心功能不全等不良反应。最具挑战性的是ICI引发的心肌炎风暴, 其免疫攻击机制根据药物作用机制不同而异。因此, 抗癌药物的临床用药应着重于药物机制, 对不同化疗药物进行精细分类、风险分层与精准干预, 平衡抗癌疗效和心脏安全, 保障患者长期的生存质量。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 针对抗肿瘤药物诱发心脏毒性的临床用药策略由于多种抗肿瘤药物存在诱发心脏毒性的风险, 安全合理的临床用药策略显得尤为重要。这些策略包括: 剂量优化和心脏保护剂引入、合理联合用药和心脏功能检测、风险分层和药物迭代、抑制心肌炎风暴、靶向线粒体的心脏保护等。 2.1 蓄积性心脏毒性的剂量优化及心脏保护剂的引入 1970年, Lefrak等曾描述了DOX致剂量依赖性的充血性心力衰竭。且DOX诱发心力衰竭的累积剂量效应明确: 其累积剂量达到550mg·m-2时发生率高达26%。这一里程碑式的发现促使临床采取了及时的应对措施, 即严格限制累积剂量上限, 将DOX累积剂量设定为550mg·m-2以下, 并对高风险患者进行更为严密的心脏功能监测。针对蒽环类药物不可逆心肌损伤, 心脏保护剂有望缓解该类损伤。右雷佐生(dexrazoxane)成为首个获FDA批准用于心脏保护的药物。在接受右雷佐生治疗的儿童癌症长期幸存者中, 心脏左心室收缩功能较好, 心肌应激的生物标志物水平较低, 优于未接受右雷佐生组, 同时在治疗5年后右雷佐生组的左心室重塑程度较低且功能较佳, 在女性中颇为明显。此外, 许多抗氧化剂如白藜芦醇、维生素E和褪黑激素等, 在动物模型中显示出可以减轻蒽环类化疗药物诱发心脏毒性的效果, 但其临床有效性尚不确切。 2.2 合理的联合用药策略与心脏功能检测 1998年, 曲妥珠单抗(trastuzumab)获FDA批准上市用于靶向治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者。然而, Wakasa等指出: 曲妥珠单抗联合标准化疗(含蒽环类药物)可导致更严重的心力衰竭, 并显著降低左室射血分数。此外, 曲妥珠单抗的心脏毒性机制与其抑制心肌细胞中表达的HER2信号传导相关, 该受体对心肌具有保护作用。这一发现促使临床策略作出重要调整: 蒽环类药物与曲妥珠单抗应序贯使用, 而非同时联合, 可以降低心脏毒性的发生率。同时建立起曲妥珠单抗治疗期间的心脏监测方案, 包括基线LVEF评估、影像学和血清生物标志物监测。对于心脏功能严重受损者, 则暂停治疗并启动心脏保护干预。他汀类药物可保护心脏功能, 抑制曲妥珠单抗治疗诱发的心脏毒性。表现为他汀类药物可能显著降低心脏事件风险, β受体阻滞剂显示出心脏保护的趋势, 但未达到统计学显著性, 运动干预对接受HER2靶向治疗患者的不同心脏参数的影响各异, 其中对静息左心室射血分数的影响最为明显。 2.3 风险分层与药物迭代以舒尼替尼、索拉非尼为代表的VEGF抑制剂造成心血管毒性的表现主要为高血压。临床应对策略包括治疗前的基线风险评估、主动血压监测、规范降压治疗(应用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂等), 对难治性高血压患者进行减量或换药。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton tyrosine kinase inhibitors, BTKIs)用于治疗血液恶性肿瘤, 提高了慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤等疾病的生存率。其针对心血管安全性的药物迭代优化是精准医学的典型案例。伊布替尼是第一代BTK抑制剂, 可通过不可逆地抑制BTK, 阻断B细胞受体信号通路, 用于多种B细胞恶性肿瘤的治疗, 尽管伊布替尼临床疗效显著, 但其心血管毒性尤其是房颤、高血压和出血仍是一个巨大隐患。而第二代BTK抑制剂(阿卡布替尼和扎努布鲁替尼)则降低了心血管并发症的发生率; 第三代抑制剂(维卡布替尼和吡布鲁替尼)则表现出不同的药理学特征, 初步证据验证其心血管风险较低, 临床疗效和安全性仍需进一步研究。 2.4 抑制心肌炎风暴 ICI的出现改变了肿瘤的治疗格局, 但免疫相关心肌炎是其最严重的并发症。ICI相关心肌炎虽发生率低, 但死亡率较高, 其机制涉及PD-1/PD-L1或CTLA-4阻断导致免疫耐受丧失、自身反应性CD8+T细胞增多、肿瘤与心脏抗原之间的交叉反应以及下游炎症级联反应等。针对ICI相关的心肌炎, 临床上逐渐形成了系统化的治疗方案: 当诊断出暴发性或非暴发性ICI心肌炎后, 建议立即静脉注射甲泼尼龙, 以降低重大不良心脏事件的风险, 后期可逐渐减量。对于糖皮质激素难治性的ICI心肌炎(静脉注射甲泼尼龙和心脏支持治疗3天后, 心肌肌钙蛋白峰值降低≤50%, 或持续发生心律失常、房室传导阻滞或心室功能障碍), 需谨慎选择免疫抑制剂治疗。血清心肌肌钙蛋白是当前最为有效的心肌炎诊断标志物, 该标志物在约94%的心肌炎患者血清中升高, 为早期心肌炎相关的心脏毒性监测提供了灵敏而及时的指标。随着诊断技术的发展, 心血管磁共振、GLS使得ICI相关的心脏毒性病情分析更加精准。 2.5 靶向线粒体的心脏保护策略由于心肌细胞线粒体丰富, 线粒体损伤在DOX诱发的心脏毒性中较为常见, 因此线粒体靶向治疗备受关注。调节线粒体自噬、分裂/融合平衡、氧化应激和炎症反应等均在临床前研究中表现出较好的心脏保护效果。其中, 线粒体移植代表了一种创新且有前景的策略, 可直接修复受损心肌细胞中的线粒体功能: 改善心功能、减轻氧化应激、减少细胞凋亡, 并增强代谢恢复。2025年, Hara指出, 依维莫司(一种诱导自噬/线粒体自噬的抗肿瘤药物)可在不降低蒽环类抗肿瘤作用的情况下, 保护心肌细胞免受抗癌药物毒性损伤, 但仍需在临床中进行验证。 3 降低抗肿瘤药物诱发心脏毒性的药物及研发方向基于抗癌药物临床使用中存在的大量心脏毒性事件, 发现降低心脏毒性的药物并阐明其作用机制具有重要意义。当前具有心脏保护功能的药物主要有以下几种: 3.1 右雷佐生当前, 右雷佐生是临床上用于预防蒽环类药物心脏毒性的主要药物。传统观点认为, 右雷佐生可形成类似乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA)的化合物, 而EDTA是铁离子的强螯合剂, 可结合游离、松耦合的铁离子或与DOX配合的铁离子, 从而阻止或减少损伤细胞中ROS的产生。然而, 近年来这一经典机制受到挑战。ADR-925是右雷佐生的一种可螯合铁离子的活性代谢物, 其并未对大鼠新生心室肌细胞中蒽环类药物造成的心脏毒性发挥任何显著的心脏保护作用; 在兔子蒽环类药物心脏毒性损伤模型, ADR-925也不能防止DNR引起的心力衰竭所致的心肌细胞死亡、左心室功能下降、cTnT水平升高等。这与传统的右雷佐生作用机制(通过螯合铁离子发挥心脏保护作用)相矛盾。进一步实验表明, 右雷佐生更可能通过抑制TopIIβ介导的DNA双链断裂来抵抗DOX诱发的心肌细胞毒性, 而ADR-925却没有该效果。 3.2 天然产物类近来, 源自天然产物的心脏保护策略备受关注。如木香内酯、五味子乙素、丹参酮I、白藜芦醇及姜黄素等可通过多靶点机制发挥抵抗DOX诱导心脏毒性的作用。木香内酯(mokko lactone)是一类倍半萜内酯, 其可通过抗氧化(上调Nrf2、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶水平)、抗炎(下调NF-κB、IL-6及TNF-α的表达)和抗凋亡作用(上调Bcl2、下调Bax及Caspase-3的表达), 降低DOX处理后大鼠血清中心肌损伤标志物(肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶)水平, 改善心肌组织病理学指标。五味子乙素(schisandrin B, Sch B)是五味子属植物中含量最丰富的一类联苯环辛二烯类木脂素, 连续3天灌胃Sch B给予大鼠(20~80mg·kg-1), 大鼠的心肌抗氧化酶活力增强, 谷胱甘肽氧化还原循环系统功能提高, ROS堆积下降, DOX引起的大鼠心肌细胞损伤减轻。丹参酮I(tanshinone I, Tan I)是丹参根的乙醚提取物中的成分, 具有高效抗氧化作用, 连续12天灌胃Tan I给予小鼠(1~10μmol·L-1), 小鼠的Akt-Nrf2通路增强, 氧化应激减弱, DOX诱导的小鼠急性心肌损伤减轻。白藜芦醇(resveratrol)是一种天然多酚化合物。其可改善DOX诱导的小鼠心功能不全, 减轻小鼠心肌组织铁蓄积、恢复谷胱甘肽水平、上调谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase4, GPX4)表达, 也可通过调控丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路, 降低细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)、p38及c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)的磷酸化水平, 抑制DOX诱导的H9C2心肌细胞铁死亡, 其保护效应与铁抑素-1(ferrostatin-1, Fer-1)的保护作用相当。姜黄素(curcumin)也是一种保护心脏的天然产物, 其可通过调控Apelin受体表达减轻DOX心脏毒性, 纠正DOX诱发大鼠心脏毒性模型的心脏QT间期延长, 降低心肌肌钙蛋白和MDA水平。利用DOX诱发的小鼠心脏毒性模型, Kalantary-Charvadeh等和本课题组对含笑内酯(micheliolide)及其衍生物进行了抑制心脏毒性效果检测, 发现该类化合物可恢复DOX诱导的心肌细胞HL-1活力下降, 显著降低细胞内ROS水平, 提高DOX诱发进行心脏毒性小鼠左心室射血分数及短轴缩短率, 并延长小鼠生存期。 3.3 神经激素类神经激素系统过度激活是心肌损伤后心室重构的核心环节, 因此β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)有望抑制DOX心脏毒性发生。在β-受体阻滞剂中, 卡维地洛(carvedilol)兼具非选择性β1阻滞、α1阻滞及抗氧化等多重药理特性。卡维地洛可直接清除自由基, 抑制脂质过氧化, 调节关键抗氧化酶的活性; 也可调控铁负荷, 改善DOX所致的心肌细胞铁失衡, 恢复心肌细胞钙稳态, 减轻DOX引起的细胞内钙过载; 还可调节Bcl-2家族蛋白表达, 活化蛋白激酶B, 抑制心肌细胞凋亡; 也会干预DOX与TopIIβ的相互作用, 减轻心肌细胞DNA损伤, 降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性, 减轻心肌血管收缩、炎症、纤维化、肥大和凋亡。 ACEI可通过抑制肾素−血管紧张素−醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)发挥心脏保护作用。其机制主要包括降低收缩期心室壁应力, 增加心输出量, 减少醛固酮诱导的心肌纤维化, 降低ROS, 抑制心肌细胞凋亡。 3.4 线粒体功能保护类辅酶Q10是线粒体电子传递链的关键组分, 同时具有强大的抗氧化活性。辅酶Q10可通过影响超氧化物歧化酶减少氧化应激, 显著降低心脏组织中的脂质过氧化水平。另外, 辅酶Q10还可减轻DOX所致的心脏组织学和超微结构改变, 包括心肌细胞变性和强烈的细胞内自噬体形成。综上, 可降低心脏毒性的常见药物分类及保护机制如表2所示。 4 总结与展望抗肿瘤药物在癌症临床治疗中已得到广泛应用。然而, 其使用中常伴随着显著的心脏毒性等不良反应, 限制了其临床效益的进一步提升。因此, 探索抗肿瘤药物的作用机制及对心肌细胞和心脏功能的影响, 有助于确定药物的安全使用剂量; 探索安全有效的抗肿瘤药物联合使用策略, 并开发低心脏毒性的迭代抗肿瘤药物, 有助于延缓癌症患者的生存期并提高其生存质量。由于传统化疗药物临床使用较久, 其伴随的心脏毒性检测方法和治疗方案较多, 如针对蒽环类药物所致心脏毒性的心脏保护剂右雷佐生和低毒性脂质体DOX的出现。然而靶向抗肿瘤药物及ICI药物的出现较晚, 其诱发的心脏毒性机制和对应心脏保护剂的开发还需重点关注。随着多组学技术的应用, 通过HER2、视黄酸受体γ(retinoic acid receptor-gamma, RARG)和溶质载体家族28成员3(solute carrier family28member3, SLC28A3)等基因的单核苷酸多态性分型, 可识别易产生心脏毒性的高风险人群; 心脏磁共振技术可以检测评估心脏的结构、功能、血流及心肌活性; PET/CT显像中使用18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose, 简称FDG)可以评估心肌代谢功能; 11C-acetate可以评估线粒体功能。最后, 利用人工智能(artificial intelligence, AI), 整合多组学、影像、临床数据等多模态信息, 可构建个体化心脏毒性风险预测模型; 通过自动分析临床磁共振数据、超声图像, 可辅助诊断识别心脏毒性早期细微结构与功能异常, 实现AI赋能的抗肿瘤药物化疗方案与保护剂剂量的个体化调整。开发对心脏友好的抗肿瘤药物或新型可抵抗心脏毒性的药物也将从根本解决当前的困境。总之, 多学科交叉发展将使抗肿瘤药物诱发心脏毒性从被动监测、经验性保护转向精准预测、靶向防护, 促进心脏肿瘤学学科体系的成熟和发展。作者贡献李静、陈悦、陈莉负责确定选题、对稿件进行修改和基金获得; 庞书菊负责对稿件进行修改; 刘子潇负责拟定文章框架和文章撰写; 郏俊浩、朱可毓、林一澍、徐善生负责文章中化合物结构、图片的制作、页面排版等。所有作者均阅读并同意了最终稿件。参考文献详见《药学学报》2026年文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

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适应症	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	加拿大	AstraZeneca Canada, Inc.	2016-07-05
EGFR阳性非小细胞肺癌	日本	阿斯利康制药有限公司	2016-03-28
EGFR 外显子 19 缺失突变型非小细胞肺癌	欧盟	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR 外显子 19 缺失突变型非小细胞肺癌	冰岛	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR 外显子 19 缺失突变型非小细胞肺癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR 外显子 19 缺失突变型非小细胞肺癌	挪威	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	欧盟	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	冰岛	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	挪威	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR突变的非小细胞肺癌	欧盟	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR突变的非小细胞肺癌	冰岛	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR突变的非小细胞肺癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR突变的非小细胞肺癌	挪威	AstraZeneca AB	2016-02-01
转移性非小细胞肺癌	欧盟	AstraZeneca AB	2016-02-01
转移性非小细胞肺癌	冰岛	AstraZeneca AB	2016-02-01
转移性非小细胞肺癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2016-02-01
转移性非小细胞肺癌	挪威	AstraZeneca AB	2016-02-01
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2015-11-13

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肿瘤	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2023-05-08
肿瘤	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2023-05-08
肿瘤	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2023-05-08
肿瘤	临床3期	马来西亚	AstraZeneca PLC	2023-05-08
肿瘤	临床3期	波兰	AstraZeneca PLC	2023-05-08
肿瘤	临床3期	韩国	AstraZeneca PLC	2023-05-08
肿瘤	临床3期	中国台湾	AstraZeneca PLC	2023-05-08
肿瘤	临床3期	英国	AstraZeneca PLC	2023-05-08
恶性上皮肿瘤	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2022-08-03
恶性上皮肿瘤	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2022-08-03

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO2026	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR mutations	93	Osimertinib	鏇觸餘廠鏇繭壓築窪糧(淵繭艱遞淵鏇鏇構膚築) = 鹽蓋餘積艱壓顧襯鏇構製鑰鏇壓廠鏇鹹壓憲選 (憲艱憲糧築廠觸願糧廠 ) 更多	不佳	2026-10-23
ESMO2026	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线	2,803	Lazertinib plus amivantamab	襯襯艱選壓繭壓壓膚糧(製壓齋鏇鏇襯夢淵蓋夢) = 廠鬱積鹽願繭齋繭艱鏇築網壓鹹觸繭餘繭廠餘 (糧廠夢積鏇鏇夢遞衊膚, 41.3 ~ 52.7)	积极	2026-10-23
				TKI plus antiangiogenic-based therapy	襯襯艱選壓繭壓壓膚糧(製壓齋鏇鏇襯夢淵蓋夢) = 窪網獵艱糧襯壓憲製艱築網壓鹹觸繭餘繭廠餘 (糧廠夢積鏇鏇夢遞衊膚, 35.3 ~ 53.0)
ESMO2026	N/A	非小细胞肺癌	94	Osimertinib	鹹夢壓顧繭鹽壓簾範衊(遞夢襯積憲醖糧繭糧窪) = EQ-VAS gained +12.4 points between M6 and M24 簾夢顧遞網鏇網遞範網 (觸獵襯窪網願願築醖齋 )	积极	2026-10-23
				Osimertinib (M12)
ESMO2026	N/A	非小细胞肺癌	2,218	Osimertinib	廠窪獵遞築願積廠鹽範(憲製廠繭艱繭構範願鹽) = 獵窪夢鑰齋艱鏇獵觸襯糧築鑰夢網積範醖憲網 (網艱憲鹹廠獵獵獵構願, 13.9 ~ 20.8)	积极	2026-10-23
ESMO2026	N/A	EGFR阳性肿瘤辅助 EGFR+	53	Osimertinib	膚觸窪壓壓範夢憲顧憲(齋艱鬱淵廠網膚願淵顧) = 選襯鏇願蓋鏇鹹夢選襯願蓋艱糧壓壓憲膚艱鹹 (鹽簾觸遞顧繭廠鹽鬱憲 ) 更多	积极	2026-10-23
ESMO2026	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR mutations	120	Osimertinib	襯壓觸網簾網積構簾膚(製淵獵觸窪遞壓窪艱廠) = 觸觸衊獵淵蓋艱艱憲鏇顧願夢襯鑰鏇積夢衊鏇 (製艱範繭糧顧鏇簾繭窪 ) 更多	积极	2026-10-23
ESMO2026	N/A	非小细胞肺癌	94	Osimertinib (Favorable outcome: alive and progression-free at cutoff)	製糧壓憲襯鹽觸鹽蓋夢(願艱鬱鬱廠齋淵鏇築淵) = 夢構壓艱餘築觸醖齋網壓繭壓鹽鹽憲獵醖糧窪 (鏇鏇鑰襯顧網膚窪鹹製 ) 更多	积极	2026-10-23
				Osimertinib (Unfavorable outcome: progression or death)	製糧壓憲襯鹽觸鹽蓋夢(願艱鬱鬱廠齋淵鏇築淵) = 憲鏇膚觸獵積範獵鏇鹹壓繭壓鹽鹽憲獵醖糧窪 (鏇鏇鑰襯顧網膚窪鹹製 ) 更多
ESMO2026	N/A	非小细胞肺癌 EGFR mutations	332	Osimertinib	網願鹹糧積製觸齋醖鏇(夢齋鑰簾鏇窪淵築遞夢) = 觸淵鹹憲齋觸製淵壓顧築齋願衊窪餘衊憲製獵 (獵糧醖選築繭範蓋獵觸 ) 更多	积极	2026-10-23
ESMO2026	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR-mutated	201	Erlotinib/ Gefitinib	襯淵齋構鹹夢窪窪簾夢(壓製獵獵襯膚襯遞製艱) = 鑰鏇顧觸鹹遞顧艱繭簾願齋遞選鹹簾繭顧製衊 (觸鬱壓餘獵襯選醖醖觸 ) 更多	积极	2026-10-23
				Afatinib	襯淵齋構鹹夢窪窪簾夢(壓製獵獵襯膚襯遞製艱) = 廠艱觸膚鏇簾獵鹽築積願齋遞選鹹簾繭顧製衊 (觸鬱壓餘獵襯選醖醖觸 ) 更多
ESMO2026	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌二线 EGFR-mutated	107	Osimertinib + Platinum-based Chemotherapy	鏇夢獵積製網憲築膚廠(窪顧鏇網窪膚膚網願範) = 膚築鹹製鹽衊窪積鑰鑰鏇鬱顧壓鹹壓製積衊鹽 (製鹹醖繭餘顧積構構築 ) 更多	积极	2026-10-23
				Platinum-based Chemotherapy	鏇夢獵積製網憲築膚廠(窪顧鏇網窪膚膚網願範) = 廠鏇選壓製壓蓋壓廠餘鏇鬱顧壓鹹壓製積衊鹽 (製鹹醖繭餘顧積構構築 ) 更多