脂肪酸通过调节阴道菌群组成提升女性生殖健康

女性生殖道（FGT）菌群的失调与细菌性阴道病（BV）有着密切的联系，且BV伴随一系列系统性病变，如早产、不孕、宫颈癌及性传播感染。据统计，全球约58%的女性受到BV困扰。BV的主要症状包括分泌物增加、异味和黏膜炎症，其特征是有益乳酸菌的减少及多种厌氧菌的过度繁殖。而健康的FGT菌群通常由单一的乳酸菌主导，最常见的是L. crispatus。然而，另一种乳酸菌L. iners的主导地位却会引发BV。

尽管甲硝唑（MTZ）是常用的BV治疗药物，但超过一半的患者在治疗后一年内会复发。一个可能的原因是MTZ会使FGT菌群从L. crispatus转变为L. iners。目前尚没有通过选择性抑制L. iners或促进L. crispatus生长的方法。然而，L. iners的基因组较小，代谢能力较弱，这表明通过针对乳酸菌的代谢差异有可能实现抑制L. iners或促进L. crispatus生长。

哺乳动物黏膜表面富含长链脂肪酸（LCFAs），不仅是重要的营养物质，也是细菌细胞膜的组成成分。某些不饱和长链脂肪酸（uLCFAs）对革兰氏阳性菌具有抗菌活性，但其对FGT乳酸菌的影响还不明确。针对uLCFA代谢的研究可能成为改善FGT菌群稳态的潜在策略。

2024年8月19日，哈佛大学Douglas S. Kwon实验室、Seth M. Bloom实验室和麻省理工学院Paul C. Blainey实验室等在Cell杂志上发表了一篇文章，探讨了uLCFAs（如油酸）对FGT乳酸菌的影响。研究发现，油酸不仅能够选择性地抑制L. iners和一些BV致病菌的生长，还能促进其他有益乳酸菌在FGT中的富集。作者进一步确定了乳酸菌中被油酸诱导的核心基因，如ohyA和farE，并证明它们在油酸抗性和代谢中起重要作用。

研究首先检测了cis-9-uLCFAs对FGT乳酸菌的影响，发现cis-9-uLCFAs如油酸、亚油酸和棕榈油酸能够强效抑制L. iners的生长，而其他乳酸菌对油酸具有抗性。油酸对L. iners有杀菌效果，诱导胞内ATP的释放和细胞膜破坏。油酸显著促进了非L. iners乳酸菌的生长，这表明uLCFAs能改善FGT的乳酸菌生态。

接下来，研究探究了乳酸菌对uLCFA反应差异的分子机制。发现uLCFA处理会诱导包括ohyA和farE在内的基因表达上升，而L. iners中缺乏这些基因，解释了其对油酸敏感的原因。进一步解析了ohyA和farE基因在FGT乳酸菌中的进化历史，发现大多数乳酸菌拥有这些基因，唯独L. iners缺失，影响了其对油酸的适应性。

通过遗传学手段解析乳酸菌ohyA和farE基因的功能，研究发现ohyA基因与催化油酸产生10-羟基硬脂酸（10-HSA）相关，而farE基因同样对于乳酸菌的油酸抗性至关重要。这两个基因分别在乳酸菌的脂肪酸代谢中发挥不同的保护作用：farE基因通过外排过量脂肪酸防止脂毒性积累，而ohyA基因则将特定脂肪酸转化为其对应的羟基脂肪酸，帮助脂肪酸分解。

研究还发现，FGT的主要乳酸菌缺乏完整的脂肪酸合成途径，需要外源性LCFAs来构建细胞膜。只有携带farE基因的乳酸菌能够抵抗并利用高浓度的游离油酸，显示出较强的适应性。而非L. iners乳酸菌通过OhyA酶将10-HSA转化为油酸，用于磷脂合成，在脂质缺乏环境中获得生长优势。

综上，通过对不饱和长链脂肪酸（如油酸）影响的研究，作者发现它们能选择性抑制L. iners，促进其他有益乳酸菌的生长，这为BV的代谢性治疗提供了新的思路。