发现全新细胞死亡机制，为抗癌免疫疗法带来新方向！

T细胞在免疫系统中扮演着至关重要的角色，尤其在清除病原物和癌细胞方面。然而，效应T细胞在完成这些任务后如何快速死亡，以避免自身免疫反应一直是个谜。近日，华中科技大学同济医学院黄波团队在Nature Cell Biology期刊上发表了一项重磅研究，揭示了效应T细胞的一种全新死亡方式——氨死亡。

研究指出，效应T细胞在快速增殖过程中，线粒体分解谷氨酰胺以促进细胞增殖，同时释放氨。随着氨的积累，氨进入溶酶体，导致溶酶体pH值升高，功能遭到破坏。最终，未被处理的氨滞留在线粒体中，严重损害线粒体，导致效应T细胞死亡。更为重要的是，研究还发现，通过抑制谷氨酰胺的分解或阻断溶酶体碱化，可以防止氨诱导的T细胞死亡，并改善基于T细胞的抗肿瘤免疫疗法。

具体实验表明，在病原菌感染的初期，T细胞中的氨水平下降，而在感染第12天时氨水平达到峰值，与效应T细胞大量死亡相对应。同样，在体外实验中，T细胞在被抗原激活的第10天，内部出现大量氨，随即细胞迅速死亡。进一步研究发现，这些细胞死亡并不是由传统的凋亡、铁死亡或坏死引起，而是一种全新的死亡机制。

通过比较效应T细胞和记忆T细胞的代谢途径，发现记忆T细胞能利用氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）触发尿素循环，清除细胞内氨，而效应T细胞不表达CPS1。因此，效应T细胞在过表达CPS1后，能显著减少死亡。此外，使用清除氨的药物4-苯基丁酸（4PBA）处理受感染小鼠，也能观察到效应T细胞数量增加，氨水平下降。

黄波团队还进一步研究了氨浓度升高导致细胞死亡的途径，发现效应T细胞主要通过线粒体中的谷氨酰胺酶1（GLS1）催化谷氨酰胺产生氨。产氨后，线粒体通过钾离子通道将氨排出，随后氨通过氨转运体RHCG进入溶酶体。当溶酶体容量达到极限，多余的氨滞留在线粒体中，导致质子和氧化还原平衡紊乱，最终引发严重的线粒体损伤。

基于这些发现，研究团队将这种死亡方式命名为“氨死亡”。在抗肿瘤免疫领域，这一发现提供了新的思路。通过抑制效应T细胞的氨死亡，可以显著增强抗肿瘤免疫反应。研究显示，使用GLS1抑制剂JHU083或降低溶酶体pH的C381处理肿瘤小鼠模型，不仅能抑制肿瘤生长，还延长了小鼠的存活时间。此外，预处理效应T细胞后再输给小鼠，也大大提升了抗肿瘤效果。

综上所述，黄波团队的研究揭示了一种全新的细胞死亡方式，并提出了利用这一机制增强抗肿瘤免疫的新策略。这一发现不仅对理解T细胞的生物学功能有重要意义，还可能开创一个新的抗癌治疗领域。通过阻断氨死亡，提高T细胞持久性，有望为癌症治疗提供新的选择。