CPS1

这项研究不仅为肝脏疾病的治疗带来了新的希望，也为器官再生医学领域注入了新的活力。随着技术的不断进步，我们正朝着一个不再依赖器官捐献的未来迈进。 我们的肝脏能够高效清除血液中的废物，这得益于其独特的区域化结构——肝脏由三个关键“区域”的肝细胞协同工作，每个区域负责特定的代谢任务。然而，科学家们一直面临着一个巨大的挑战：如何在实验室中复制这种复杂的区域化结构，以开发出能够修复受损肝脏的类器官。 近日，发表在《Nature》杂志上的一项突破性研究中，来自辛辛那提儿童医院的研究团队利用人类多能干细胞成功构建了多区域肝脏类器官（multi-zonal liver organoids, mZ-HLOs）。这些类器官在移植到胆管被结扎的啮齿动物体内后，显著提高了宿主的存活率。这一成果不仅为研究人类肝脏生物学和疾病提供了全新的模型，还为开发治疗致命肝脏疾病的新疗法铺平了道路。 研究团队通过向人类诱导多能干细胞（hiPSCs）中引入维生素C（抗坏血酸）和胆红素，成功诱导了具有区域特异性的肝前体细胞。这些细胞在实验室中自我组装，形成了包含三个肝区特征的类器官。单细胞RNA测序分析显示，这些类器官包含了门静脉周围（zone 1）、中间区（zone 2）和中央静脉周围（zone 3）的肝细胞，以及胆管细胞、内皮细胞和巨噬细胞等多种细胞类型。 这项研究的通讯作者Takanori Takebe博士表示：“这一新系统不仅能够模拟人类肝脏的复杂功能，还为研究糖尿病、药物性肝损伤、酒精性肝病和病毒性肝炎等疾病提供了全新的视角。”更重要的是，这些类器官有望加速药物开发，并为等待肝移植的患者提供新的治疗选择。 细胞内氧化还原管理使HLOs中的CPS1+肝细胞特化成为可能 解决肝移植危机的关键一步 目前，美国有超过9000人在等待肝移植，每年约有2000人因等待器官而死亡。这一研究为解决这一危机提供了新的希望。通过构建患者自身的肝脏替代组织，科学家们有望减少对器官捐献的依赖。虽然人类肝脏类器官移植仍需数年时间，但这些类器官已在实验室中展现出巨大的潜力，可能帮助科学家找到预防肝病恶化的方法。 未来展望 尽管取得了这一里程碑式的进展，科学家们仍在努力优化类器官的区域化发育过程。未来的研究将集中在开发化学方法而非基因编辑，以触发类器官的区域特异性发育。这将使在个人层面上研究疾病发展和药物反应变得更加实用。 总的来说，这项研究不仅为肝脏疾病的治疗带来了新的希望，也为器官再生医学领域注入了新的活力。随着技术的不断进步，我们正朝着一个不再依赖器官捐献的未来迈进。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Hasan Al Reza et al, Multi-zonal liver organoids from human pluripotent stem cells, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08850-1.

点击蓝字 关注我们 【导读】 胃癌前体向肿瘤发展的速度变化很大。某些高风险前体，如具有晚期组织学特征的胃肠化生，与低风险的肠化生相比，其进展风险最高可增加30倍。对高风险病变和低风险病变之间的生物学差异还没有进行充分的探讨。 2025年2月25日，美国斯坦福大学医学院的研究团队在期刊《npj Precision Oncology》上发表了题为“A spatial transcriptomic signature of 26 genes resolved at single-cell resolution characterizes high-risk gastric cancer precursors”的研究论文。 https://www.nature.com/articles/s41698-025-00816-w 该研究通过多组学方法揭示了胃癌前病变（GIM）中高风险分子特征，特别是未成熟肠样干细胞在癌前病变进展中的关键作用。 研究结果为未来开发基于分子特征的癌症拦截策略提供了重要依据，并可能改进现有的GIM风险分层和监测方法。 01 研究背景 之前的大多数GIM转化研究都没有区分高风险和低风险状态。部分原因是OLGIM等评分系统最近才开发出来。另一个原因可能是使用OLGIM对标本进行临床分期需要大量的人工操作，既需要专门的活检方案，也需要病理学家具备解释组织学严重程度的技能和经验。OLGIM分期系统最近得到了许多国际指南的认可；因此，未来几年其在全球范围内的使用将会增加。目前亟需更好地了解该分期两端病变之间的分子和细胞差异。 02 高危表达、空间映射特征与胃癌的关联 研究人员对180例胃癌（全部为肠亚型）和18例匹配的肿瘤邻近胃组织，进行了差异基因表达分析。研究人员比较了TCGA分析与空间基因表达分析中36个基因的折叠变化。有26个基因与高风险GIM（相对于低风险GIM）中显著过表达、定位在移行病灶，以及在GC中持续上调的基因重叠。 研究人员使用综合特征评分，量化了这26个基因在胃癌变病灶中的表达。在5个空间样本中，与正常胃底或凹陷区域相比，映射到移行细胞病灶的Visium图斑的26个基因得分明显更高。总之， 这组 基因对癌变具有高度特异性，而且没有映射到任何其他正常胃区。 基因特征包括已确定的未成熟肠系的标志物（OLFM4、DMBT1）和成熟肠细胞的标志物（ANPEP、CDH17）。 高风险特征的空间分辨率。 03 总结 1. 胃癌前病变的分子特征： 研究通过整合基因表达、空间转录组学、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和smFISH技术，鉴定出26个基因的高风险特征，这些基因在胃腺内化生（GIM）中高度表达，反映了成熟和未成熟肠道谱系的存在。这些基因能够区分化生灶中的成熟肠上皮细胞和未成熟肠样干细胞。 2. 未成熟肠道细胞在癌前病变中的关键作用： 研究发现，晚期癌前病变中未成熟肠道标志物（如OLFM4和DMBT1）的表达显著增加，表明未成熟肠样干细胞在癌前病变进展中起重要作用。这些标志物在正常胃组织中不存在，提示它们可能是癌前病变的潜在驱动因素。 3. 高风险基因的功能： 研究鉴定的基因包括已知的未成熟肠道标志物（如OLFM4、DMBT1）和成熟肠上皮细胞标志物（如ANPEP、CDH17）。其中，CPS1和HKDC1是新的潜在标志物，可能与癌前细胞的代谢重编程和DNA合成有关，特别是在KRAS突变背景下。 4. GIM的分子异质性： 研究发现GIM组织中存在肠上皮细胞显性和干细胞显性区域，干细胞显性区室的扩大与早期恶性肿瘤相关。此外，GIM细胞表现出胃和肠标志物的共表达，提示这些细胞可能具有胃转录特性。 5. 公共卫生意义： 研究强调了GIM患者中高风险病变的分子特征，可能有助于改进现有的OLGIM评分系统，减少内镜监测的过度使用。研究还提供了对GIM不完全表型的分子见解，解释了其与胃癌风险增加的关系。 参考资料： 1.Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021). 2.Allemani, C. et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): Analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet 391, 1023–1075 (2018). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 点击对应文字 查看详情

*仅供医学专业人士阅读参考众所周知，T细胞是免疫系统里的悍将，战力非常强。不知道你有没有想过，效应T细胞在清除病原物或癌细胞等异己之后，是如何快速死亡的（避免自身免疫反应）。实际上，对于上述这个问题，科学家也知之甚少。近日，由华中科技大学同济医学院黄波领衔的研究团队，在著名期刊Nature Cell Biology上发表了一项重磅研究成果，给效应T细胞的快速死亡，找到了一个全新的重要解释。他们首次发现，在效应T细胞中，竟然存在一种全新的细胞死亡方式——氨死亡[1]。具体来说，在快速增殖的T细胞中，线粒体会分解谷氨酰胺促进T细胞增殖，同时会释放氨；随后，逐渐积累的氨会进入溶酶体，导致溶酶体pH值升高，破坏溶酶体的功能；这又造成细胞中的氨没了去处，滞留在线粒体中，最终线粒体也严重受损，造成效应T细胞死亡[1]。（不得不说，人体免疫的调节真是精妙，从激活的那一刻起，就埋下了抑制的伏笔。）更重要的是，他们还发现，抑制谷氨酰胺的分解或阻断溶酶体碱化，可防止氨诱导的T细胞死亡，并改善基于T细胞的抗肿瘤免疫疗法[1]。▲ 论文首页截图无论是感染人体的病原物，还是人体内恶变的癌细胞，都会释放特异性抗原。这些抗原会刺激CD8阳性初始T细胞，并促使这些T细胞分化为效应性细胞。在体内的抗原被清除之后，95%以上效应性T细胞会迅速死亡，这个过程被称为T细胞收缩[2]。T细胞收缩对人体免疫稳态的重要性是显而易见的。如果已经消灭异己的效应性T细胞不被清除，就会导致自身免疫反应，威胁人体健康。然而，一直以来，科学家对效应性T细胞的死亡方式和机制知之甚少。黄波团队将突破口放在氨基酸代谢的副产物氨上。虽然氨基酸代谢对细胞存活至关重要，但是副产物氨则具有毒性，会杀死细胞。他们于2022年底发表的一篇研究论文表明，CD8阳性T细胞利用尿素和瓜氨酸循环来清除有毒的氨，并实现记忆分化[3]。然而，在T细胞活化克隆扩增的过程中，会产生大量的氨，如果没有被完全清除，最终积累起来的氨，还是有可能杀死T细胞。因此，黄波团队提出了一个假设，T细胞在分化增殖的过程中产生的氨，可能就为效应性T细胞的死亡埋下了伏笔。黄波团队首先研究了在病原菌感染的条件下，小鼠体内T细胞中氨的水平变化情况。他们发现，在感染的初期阶段，T细胞中的氨水平下降，随后氨水平逐渐上升；在感染的第12天，T细胞中的氨水平达峰，恰好在此时，小鼠体内抗原特异性T细胞大量死亡。▲ T细胞内氨浓度的变化（左）T细胞水平的变化（右）体外刺激实验显示，在T细胞被抗原激活的第10天，效应T细胞中出现大量氨，随后细胞大量死亡。需要指出的是，此时培养基中未检测到氨的存在，直到培养到第16天，才在培养基的上清液中检测到氨。显然，氨确实是T细胞自己产生的。前面我们曾提及过，记忆T细胞可以消耗掉细胞内的氨，其中发挥关键作用的是氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1），它能触发尿素循环。然而，效应T细胞却不表达CPS1。不过，在效应T细胞中过表达CPS1，也会启动尿素循环，消耗细胞中的氨，还可以显著缓解体内和体外CD8阳性效应T细胞的死亡。此外，用可以清除氨的药物4-苯基丁酸（4PBA）处理受感染的小鼠，可以观察到在感染的第14天后，抗原特异性效应T细胞的数量还在增加，同时氨水平下降。以上结果表明，确实是氨的积累导致了CD8阳性效应T细胞的死亡。▲ 清除氨能让效应T细胞活下来随后，黄波团队分析了氨浓度升高导致细胞死亡的方式。结果发现，不是凋亡，也不是铁死亡和坏死。这说明，氨积累导致的死亡方式，可能是一种新的、未被发现的方式。在分析T细胞的来源之后，他们发现，毒杀效应T细胞的氨，主要是线粒体中的谷氨酰胺酶1（GLS1）催化谷氨酰胺产生的。线粒体在产生氨之后，会利用钾离子通道将氨排出，细胞中游离的氨随即通过氨转运体RHCG进入酸性细胞器溶酶体；随着氨含量的增加，溶酶体的pH值会逐渐升高，进而导致溶酶体损伤。不过，溶酶体对氨的容量也是有限的，一旦过饱和，溶酶体就不再吸收细胞质中的氨。如此一来，多余的氨就会滞留在线粒体中，从而扰乱质子和氧化还原平衡，导致严重的线粒体损伤。遗憾的是，效应T细胞中这些严重受损的线粒体不能通过线粒体自噬有效清除。▲ 线粒体受损基于效应T细胞与众不同的上述死亡特征，黄波团队将效应T细胞的这种死亡方式命名为氨死亡。值得一提的是，在揭示上述机制之后，黄波团队敏锐地抓住了一个新的机会——抑制效应T细胞的氨死亡，增强抗肿瘤免疫。他们先基于小鼠肿瘤模型，证实了肿瘤浸润T细胞中存在氨积累和溶酶体pH值升高等氨死亡现象。随后，他们用GLS1抑制剂JHU083（抑制氨产生）或能降低溶酶体pH的C381处理肿瘤小鼠模型，发现可以抑制肿瘤的生长，并延长小鼠的存活时间。此外，用JHU083或C381预处理效应T细胞，再输到小鼠体内，在控制肿瘤生长、提升小鼠存活率和T细胞持久性方面，也得到了类似的结果。总之，这些结果表明，阻断氨死亡可通过提高T细胞的持久性来增强抗肿瘤细胞免疫。▲ 抑制氨死亡，可以提升抗肿瘤免疫总的来说，黄波团队的这项研究成果发现了细胞的一种新死亡方式——氨死亡，及其背后的机制。更重要的是，这一发现有可能催生一个新的抗癌领域——抑制氨死亡。无论是将抑制氨死亡的抑制剂与免疫治疗药物联用，还是用氨死亡抑制剂预处理过继性T细胞，都有望给癌症患者带来新的治疗选择。奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题，大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~参考文献：[1].Zhang H, Liu J, Yuan W, et al. Ammonia-induced lysosomal and mitochondrial damage causes cell death of effector CD8+ T cells. Nat Cell Biol. Published online September 11, 2024. doi:10.1038/s41556-024-01503-x[2].http://jcyxy.tjmu.edu.cn/info/1569/8705.htm[3].Tang K, Zhang H, Deng J, et al. Ammonia detoxification promotes CD8+ T cell memory development by urea and citrulline cycles. Nat Immunol. 2023;24(1):162-173. doi:10.1038/s41590-022-01365-1本文作者丨BioTalker